Carbamazepin (Carbamazepinum)

Carbamazepin là 5H-dibenzo[b,f]azepin-5-carboxamid, phải chứa từ 98,0 % đến 102,0 % C₁₅H₁₂N₂O, tính theo chế phẩm đã làm khô.

1 Tính chất

Bột kết tinh trắng hoặc gần như trắng, đa hình, dạng tinh thể được chấp nhận tương tự như carbamazepin chuẩn. Rất khó tan trong nước, dễ tan trong methylen clorid, hơi tan trong aceton và Ethanol 96 %.

2 Định tính

A. Phổ hấp thụ hồng ngoại (Phụ lục 4.2) của chế phẩm phải phù hợp với phổ hấp thụ hồng ngoại của carbamazepin chuẩn. Đo dưới dạng đĩa, không phải xử lý mẫu trước khi đo.

B. Điểm chảy: Từ 189 °C đến 193 °C (Phụ lục 6.7).

3 Giới hạn acid - kiềm

Lấy 1,0 g chế phẩm, thêm 20 ml nước không có carbon dioxyd (TT), lắc 15 min rồi lọc. Lấy 10 ml dịch lọc, thêm 0,05 ml Dung dịch phenolphtalein (TT₁) và 0,5 ml dung dịch natri hydroxyd 0,01 N (CĐ). Dung dịch có màu đỏ. Thêm 1,0 ml dung dịch acid hydrocloric 0,01 N (CĐ), dung dịch mất màu. Thêm 0,15 ml dung dịch đỏ methyl (TT), dung dịch có màu đỏ.

4 Tạp chất liên quan

Phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5.3).

Pha động: Tetrahydrofuran - methanol (TT₂) - nước (3 : 12 : 85). Thêm 0,2 ml acid formic khan (TT) và 0,5 ml triethylamin (TT) vào 1000 ml hỗn hợp trên.

Dung dịch thử (1): Hòa tan 60,0 mg chế phẩm trong methanol (TT₂) và pha loãng thành 20,0 ml với cùng dung môi. Siêu âm. Pha loãng 10,0 ml dung dịch thu được thành 20,0 ml bằng nước.

Dung dịch thử (2): Pha loãng 10,0 ml dung dịch thử (1) thành 50,0 ml bằng hỗn hợp methanol (TT₂) - nước (50 : 50). Dung dịch đối chiếu (1): Hòa tan 7,5 mg carbamazepin chuẩn: 7,5 mg tạp chất A chuẩn của carbamazepin và 7,5 mg iminodibenzyl (TT) (tạp chất E) trong methanol (TT₂) và pha loãng thành 100,0 ml với cùng dung môi. Pha loãng 1,0 ml dung dịch thu được thành 50,0 ml bằng hỗn hợp methanol (TT₂) - nước (50 : 50).

Dung dịch đối chiếu (2): Hòa tan 60,0 mg carbamazepin chuẩn trong methanol (TT₂) và pha loãng thành 20,0 ml với cùng dung môi. Siêu âm. Pha loãng 5,0 ml dung dịch thu được thành 50,0 ml bằng hỗn hợp methanol (TT₂) - nước (50 : 50).

4.1 Điều kiện sắc ký

Cột kích thước (25 cm × 4,6 mm) được nhồi pha tĩnh nitril silica gel dùng cho sắc ký (TT) (10 µm).

Detector quang phổ tử ngoại đặt ở bước sóng 230 nm.

Tốc độ dòng: 2,0 ml/min

Thể tích tiêm: 20 µl.

4.2 Cách tiến hành

Tiến hành sắc ký với dung dịch thử (1) và dung dịch đối chiếu (1).

Tiến hành sắc ký với thời gian gấp 8 lần thời gian lưu của carbamazepin.

Thời gian lưu tương đối so với carbamazepin (thời gian lưu khoảng 10 min): Tạp chất A khoảng 0,9; tạp chất E khoảng 3,5.

Kiểm tra tính phù hợp của hệ thống: Trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (1), độ phân giải giữa pic của tạp chất A với pic của carbamazepin ít nhất là 1,7.

4.3 Giới hạn

Tạp chất A, E: Với mỗi tạp chất, diện tích pic không được lớn hơn 1,5 lần diện tích pic tương ứng thu được trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (1) (0,15 %).

Các tạp chất khác: Diện tích pic của mỗi tạp chất không được lớn hơn diện tích pic carbamazepin thu được trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (1) (0,10 %).

Tổng diện tích pic của tất cả các tạp chất không được lớn hơn 5 lần diện tích pic carbamazepin thu được trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (1) (0,5 %).

Bỏ qua những pic có diện tích nhỏ hơn 0,5 lần diện tích pic chính thu được trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (1) (0.05%).

4.4 Ghi chú

Tạp chất A: 10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-carboxamid (10,11-dihydrocarbamazepin).

Tap chắt B: 9-methylacridin.

Tạp chất C: (5H-dibenzo[b,f]azepin-5-ylcarbonyl)ure (N-carbamoylcarbamazepin).

Tạp chất D: 5H-dibenzo[b,f]azepin (iminostilben).

Tạp chất E: 10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin (imi-nodibenzyl). 

Tạp chất F: 5H-dibenzo[b,f]azepin-5-carbonyl clorid (5-cloro- carbonyliminostilben).

Tạp chất G: 10-bromo-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-carboxamid (10-bromocarbamazepin).

5 Clorid

Không được quá 140 phần triệu (Phụ lục 9.4.5). Lắc kỹ 0,715 g chế phẩm với 20 ml nước, đun sôi trong 10 min. Để nguội và pha loãng thành 20 ml bằng nước. Lọc qua màng (cỡ lỗ lọc 0,8 µm). Pha loãng 10 ml dịch lọc thu được thành 15 ml bằng nước. Dùng dung dịch thu được làm dung dịch thử.

6 Kim loại nặng

Không được quá 20 phần triệu (Phụ lục 9.4.8).

Lấy 1,0 g chế phẩm và tiến hành thử theo phương pháp 3, Lấy 2 ml dung dịch chì mẫu 10 phần triệu Pb (TT) để chuẩn bị mẫu đối chiếu.

7 Mất khối lượng do làm khô

Không được quá 0,5 % (Phụ lục 9.6).

(1,000 g; 105 °C; 2 h).

8 Tro sulfat

Không được quá 0,1 % (Phụ lục 9.9, phương pháp 2).

Dùng 1,0 g chế phẩm.

9 Định lượng

Phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5,3).

Điều kiện sắc ký như mô tả trong phần Tạp chất liên quan.

Tiến hành sắc ký với dung dịch thử (2) và dung dịch đối chiếu (2).

Kiểm tra tính phù hợp của hệ thống: Tính độ lệch chuẩn tương đối của diện tích pic carbamazepin trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (2).

Tinh hàm lượng phần trăm của carbamazepin trong chế phẩm dựa vào diện tích pic thu được trên sắc ký đồ của dung dịch thử (2), dung dịch đối chiếu (2) và hàm lượng của C₁₅H₁₂N₂O trong carbamazepin chuẩn.

10 Bảo quản

Trong bao bì kín.

11 Loại thuốc

Chống động kinh.

12 Chế phẩm

Viên nén.