Captopril (Captoprilum)

Captopril là acid (2S)-1-[(2S)-2-methyl-3-sulphanyl- propanoyl]pyrrolidin-2-carboxylic, phải chứa từ 98,0 % đến 101,5 % C₉H₁₅NO₃S, tính theo chế phẩm đã làm khô.

1 Tính chất

Bột kết tinh trắng hoặc gần như trắng, tan trong nước, dễ tan trong methanol và methylen clorid, tan trong các dung dịch hydroxyd kiềm loãng.

2 Định tính

A. Phổ hấp thụ hồng ngoại (Phụ lục 4.2) của chế phẩm phải phù hợp với phổ hấp thụ hồng ngoại của captopril chuẩn.

B. Chế phẩm phải đáp ứng phép thử Góc quay cực riêng.

3 Độ trong và màu sắc của dung dịch

Dung dịch S: Hòa tan 0,5 g chế phẩm trong nước không có carbon dioxyd (TT) và pha loãng thành 25,0 ml với củng dung môi.

Dung dịch S phải trong (Phụ lục 9.2) và không màu (Phụ lục 9.3, phương pháp 2).

4 pH

Từ 2,0 đến 2,6 (Phụ lục 6.2).

 Dùng dung dịch S để đo.

5 Góc quay cực riêng

Từ -132° đến -127°, tính theo chế phẩm đã làm khô (Phụ lục 6.4).

Hòa tan 0.250 g chế phẩm trong Ethanol (TT) và pha loãng thành 25,0 ml với cùng dung môi.

6 Tạp chất F

Phương pháp sắc ký khí (Phụ lục 5.2).

Dung dịch thuốc thử: Thêm từng giọt 2,8 ml acetyl clorid (TT) vào 17,2 ml methanol khan (TT) ở 0 °C và trộn đều. Đế ở nhiệt độ phòng 20 min trước khi sử dụng.

Dung dịch thử: Thêm 1,0 ml dung dịch thuốc thử vào một lọ chứa 20,0 mg chế phẩm. Trộn đều và đun nóng ở 60 °C trong 30 min. Bay hơi đến khô dưới luồng khí nitơ. Hòa tan cắn trong 0,5 ml ethyl acetat (TT), thêm 0,5 ml anhydrid pentafloropropionic (TT). Trộn đều và đun nóng ở 60 °C trong 30 min. Bốc hơi đến khô dưới luồng khí nitrogen và hòa tan cắn trong 1,0 ml butyl acetat (TT).

Dung dịch đối chiếu (1): Hòa tan captopril chuẩn dùng để kiểm tra tính phù hợp của hệ thống (chứa tạp chất F) có trong một lọ chuẩn trong 1,0 ml dung dịch thuốc thử. Tiến hành như mô tả ở phần Dung dịch thử.

Dung dịch đối chiếu (2): Trộn 0,25 ml dung dịch đối chiếu (1) và 0,75 ml butyl acetat (TT).

6.1 Điều kiện sắc ký

Cột silica nung chảy (25 m × 0,32 mm) được phủ pha tĩnh poly(dimethyl)(diphenyl)siloxan (độ dày phim 1 µm).

Khí mang: Heli dùng cho sắc ký.

Tỷ lệ chia dòng: 1:20.

Tốc độ dòng: 1,2 ml/min.

6.2 Nhiệt độ

Detector: Ion hóa ngọn lửa.

Thể tích tiêm: 1 µl.

6.3 Cách tiến hành

Thời gian lưu tương đối so với captopril (thời gian lưu khoảng 6 min): tạp chất F khoảng 0,96.

Kiểm tra tính phù hợp của hệ thống: Trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (1), độ phân giải giữa pic của tạp chất F với pic của captopril ít nhất là 1,5. Trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (2), tỷ số tín hiệu trên nhiễu của pic tạp chất F ít nhất là 10.

Tinh hàm lượng phần trăm tạp chất F theo công thức sau:

Trong đó:

A là diện tích pic của tạp chất F;

B là diện tích pic của captopril trong sắc ký đồ của dung dịch thử.

6.4 Giới hạn

Tạp chất F: Không được quả 0,2 %.

7 Tạp chất liên quan

Phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5.3).

Pha động A: Acid phosphoric - nước (0,08 : 100).

Pha động B: Acid phosphoric - acetonitril (TT₁) - nước (0,08:50:50).

Hỗn hợp dung môi: Acid phosphoric - acetonitril (TT₁) - nước (0,08 : 10 : 90).

Dung dịch thử: Hòa tan 0,125 g chế phẩm trong hỗn hợp dung môi và pha loãng thành 25,0 ml với cùng dung môi. Dung dịch đối chiếu (1): Hòa tan 4,0 mg tạp chất J chuẩn của captopril; 5,0 mg tạp chất B chuẩn của captopril; 5,0 mg tạp chất C chuẩn của captopril và 5,0 mg tạp chất D chuẩn của captopril trong hỗn hợp dung môi và pha loãng thành 50,0 ml với cùng dung môi. Pha loãng 1,0 ml dung dịch thu được thành 20,0 ml bằng hỗn hợp dung môi. Chuẩn bị dung dịch ngay trước khi dùng.

Dung dịch đối chiếu (2): Hòa tan 5 mg chế phẩm và 5 mg tạp chất E chuẩn của captopril trong actonitril (TT) và pha loãng thành 25,0 ml với cùng dung môi. Pha loãng 4,0 ml dung dịch thu được thành 50,0 ml bằng hỗn hợp dung môi.

Dung dịch đối chiếu (3): Lấy 1,0 ml dung dịch thử vào bình định mức và thêm 230 gl dung dịch iod 0,05 M (TT), Nếu dung dịch vẫn có màu, nhỏ từng giọt dung dịch natri thiosulfat 0,1 M (TT) đến khi dung dịch thành không màu và pha loãng thành 50,0 mi bằng hỗn hợp dung môi. Pha loãng 5,0 ml dung dịch thu được thành 20,0 ml bằng hỗn hợp dung môi (dung dịch thu được có chứa tạp chất A).

Dung dịch đối chiếu (4): Pha loãng 1,0 ml dung dịch thử thành 100,0 ml bằng hỗn hợp dung môi. Pha loãng 1,0 ml dung dịch thu được thành 10,0 ml bằng hỗn hợp dung môi.

7.1 Điều kiện sắc ký

Cột kích thước (30 cm × 3,9 mm) được nhồi end-capped octadecylsilyl silica gel dùng cho sắc ký (10 µm).

Nhiệt độ cột: 50 °C.

Detector quang phổ tử ngoại đặt ở bước sóng 210 nm.

Tốc độ dòng: 1,5 ml/min.

Thể tích tiêm: 25 µl.

7.2 Cách tiến hành

Tiến hành sắc ký theo chương trình dung môi như sau:

Định tính các tạp chất: Sử dụng sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (1) để xác định pic các tạp chất B, C, D và J, sử dụng sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (2) để xác định pic tạp chất E, sử dụng sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (3) để xác định pic tạp chất A.

Thời gian lưu tương đối so với captopril (thời gian lưu khoảng 15 min): Tạp chất C khoảng 0,6; tạp chất D khoảng 0,8; tạp chất E khoảng 0,9; tạp chất B khoảng 1,17; tạp chất J khoảng 1,22; tạp chất A khoảng 1,7

Kiểm tra tính phù hợp của hệ thống: Trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu ( 1 ), độ phân giải giữa pic của tạp chất B với pic của tạp chất J ít nhất là 1,5; trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (2), độ phân giải giữa pic của tạp chất E với pic của captopril ít nhất là 2,0.

7.3 Giới hạn

Tạp chất A: Diện tích pic tạp chất A không được lớn hơn 10 lần diện tích pic chính thu được trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (4) (1,0%).

Tạp chất J: Diện tích pic tạp chất 3 không được lớn hơn 2,5 lần diện tích pịc tương ứng thu được trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (1) (0,2 %).

Tạp chất B, C, D: Với mỗi tạp chất, diện tích pic không được lớn hơn 1,5 lần diện tích pic tương ứng thu được trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (1) (0,15 %).

Tạp chất E: Diện tích pic tạp chất E không được lớn hơn 1,5 lần diện tích pic chính thu được trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (4) (0,15 %).

Tạp chất khác: Với mỗi tạp chất, diện tích pic không được lớn hơn diện tích pic chính trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (4) (0,10%)

Tổng tất cả các tạp chất không được quá 1,2 %.

Bỏ qua những pic có diện tích nhỏ hơn 0,5 lần diện tích pic chính trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (4) (0,05 %).

7.4 Ghi chú

Tạp chất A: Acid 1,1'-[disulfandiylbis[(2S)-2-methyl-1-oxopropan- 3,1-diyl]]bis[(2S)-pyrolidin-2-carboxylic] (captopril disulfid).

Tạp chất B: Acid (2S)-1-[(2S)-3-bromo-2-methylpropanoyl] pyrolidin-2-carboxylic.

Tạp chất C: Acid (2RS)-2-methyl-3-sulfanylpropanoic.

Tạp chất D: Acid (2RS)-3-bromo-2-methylpropanoic.

Tạp chất E: Acid (2S)-1-(2-methylpropanoyl)pyrolidin-2-carboxylic.

Tạp chất F: (2S)-1-[(2R)-2-methyl-3-sulfanylpropanoyl]pyrolidin- 2-carboxylic (epi-captopril).

Tạp chất G: Acid (2RS)-3-(acetylsulfanyl)-2-methylpropanoic.

Tạp chất II: Acid (2S)-1-[(2S)-3-[[(2R)-3-(acetylsulfanyl)-2- methylpropanoyl]sulfanyl]-2-methylpropanoyl]pyrolidin-2- carboxylic.

Tạp chất I: Acid (2S)-1-[(2S)-3-[[[(2S)-1-((2S)-2-methyl-3-sulfanylpropanoyl]pyrolidin-2-yl]carbonyl]sulfanyl]-2-

methylpropanoyl]pyrolidin-2-carboxylic.

Tạp chất J: Acid (2S)-1-[(2S)-3-(acetylsulfanyl)-2-methyl- propanoyl]pyrolidin-2-carboxylic (acetylcaptopril).

Tạp chất L: Acid 1,1'-(methylenbis[sulfandiyl[(25)-2-methyl-1- oxopropan-3,1-diyl]]]bis[(2.5)- pyrolidin-2-carboxylic].

Tạp chất M: Acid (2S)-1-[(2S)-3-[[(2S)-2-carboxypropyl]disulfanyl)-2-methylpropanoyl]pyrolidin-2-carboxylic.

Tạp chất N: Acid 3,3'-disulfandiylbis[(2S)-2-methylpropanoic].

Tạp chất O: Acid 1,1'-[propan-2,2-diylbis[sulfandiyl[(2S)-2-methyl-1-oxopropan-3,1-diyl]]]bis[ (2S)-pyrolidin-2-carboxylic].

8 Kim loại nặng

Không được quá 20 phần triệu (Phụ lục 9.4.8).

Dung môi: Nước.

Lấy 0,5 g chế phẩm và tiến hành thử theo phương pháp 8. Dùng 1 ml dung dịch chì mẫu 10 phần triệu Pb (TT) để chuẩn bị mẫu đối chiếu.

9 Mất khối lượng do làm khô

Không được quá 1,0 % (Phụ lục 9.6, phương pháp 2).

(1,000 g; trong chân không; 60 °C; 3 h).

10 Tro sulfat

Không được quá 0,2 % (Phụ lục 9.9).

Dùng 1,0 g chế phẩm.

11 Định lượng

Hòa tan 0,150 g chế phẩm trong 30 ml nước. Chuẩn độ bằng dung dịch Iod 0,1N (CĐ), xác định điểm kết thúc bằng phương pháp chuẩn độ đo điện thế (Phụ lục 10.2). Dùng điện cực kết hợp platin.

1 ml dung dịch iod 0,1 N (CĐ) tương đương với 21,73 mg C₉H₁₅NO₃S.

12 Bảo quản

Trong bao bì kín.

13 Loại thuốc

Chất ức chế men chuyển angiotensin.

14 Chế phẩm

Viên nén.