Chuyên Luận: Thuốc Chống Loạn Thần, Xử Trí Các Tác Dụng Không Mong Muốn - Dược Thư Quốc Gia Việt Nam 2022
1 Đại cương
Hoạt động tâm thần là hoạt động của não bộ - hệ thần kinh trung ương cấp cao nhất, bao gồm: cảm giác, tri giác, cảm xúc, tư duy, ý thức, trí nhớ, trí tuệ, hành vi... Não bộ phản ánh thực tại khách quan vào trong chủ quan của mỗi người. Rối loạn tâm thần là một nhóm các triệu chứng hoặc rối loạn hành vi có thể nhận ra được về mặt lâm sàng trong đa số các trường hợp gây ra suy giảm các chức năng và hoạt động cá nhân. Rối loạn tâm thần xảy ra do nhiều yếu tố nguyên nhân khác nhau, từ bên ngoài hoặc bên trong, tác động trực tiếp hoặc gián tiếp tới cơ thể và hệ thần kinh trung ương. Rối loạn loạn thần nặng khi có sự mất mối tương quan với môi trường xung quanh ảnh hưởng đến học tập, công tác, các mối quan hệ trong gia đình, cơ quan, xã hội, gây nguy hiểm đến tính mạng người xung quanh và bản thân.
Việc sử dụng các thuốc hướng thần để điều trị các rối loạn tâm thần đã được biết đến từ xa xưa. Hiện nay, thuốc chống loạn thần cùng với thuốc chống trầm cảm, thuốc giải lo âu, thuốc điều chỉnh khí sắc là bốn loại thuốc chủ yếu thường được sử dụng trong lâm sàng. Ngoài chỉ định điều trị bệnh tâm thần phân liệt, thuốc chống loạn thần còn được dùng điều trị các rối loạn khác có triệu chứng loạn thần: rối loạn loạn thần cấp, rối loạn phân liệt cảm xúc, rối loạn hoang tưởng, trầm cảm nặng có loạn thần, sáng, loạn thần do dùng chất...
Ngoài hiệu lực giải quyết được các biểu hiện phức tạp của các rối loạn tâm thần, các thuốc chống loạn thần có một số tác dụng không mong muốn. Phạm vi nội dung của bài này đề cập đến việc xử trí các tác dụng không mong muốn của các thuốc chống loạn thần.
2 Phân loại thuốc chống loạn thần
Có hai loại thuốc chống loạn thần: Thuốc chống loạn thần điển hình (thuốc chống loạn thần thế hệ thứ nhất) và thuốc chống loạn thần không điển hình (thuốc chống loạn thần thế hệ thứ hai). Các thuốc chống loạn thần thế hệ thứ nhất có tác dụng chủ yếu là chẹn các thụ thể dopamin D2 và có tác dụng không chọn lọc đối với một số bất kỳ trong bốn thụ thể D1, D3, D4, D5 và do đó có thể gây các tác dụng không mong muốn, đặc biệt là các triệu chứng ngoại tháp (EPS) và làm tăng prolactin huyết.
2.1 Thuốc chống loạn thần thế hệ thứ nhất
Điển hình là Clorpromazin, dẫn xuất của phenothiazin còn được gọi là “các thuốc an thần kinh” (neuroleptics) hoặc “các thuốc bình thần chủ yếu” (major tranquillisers). Nói chung các thuốc này thường làm cho người bệnh trở nên bình tĩnh nhưng không làm suy giảm ý thức và không gây kích thích nghịch đảo. Trong lâm sàng các thuốc chống loạn thần được sử dụng để trấn tĩnh người bệnh kích động do bất kỳ bệnh lý tâm thần nào như tâm thần phân liệt, hưng cảm, tổn thương não, sảng nhiễm độc hoặc kích động trầm cảm.
Có thể chia ra ba nhóm chính:
Nhóm 1: Clorpromazin, levomepromazin và promazin có tác dụng an thần mạnh, còn các tác dụng thứ phát kháng muscarinic và ngoại tháp vừa phải.
Nhóm 2: Pericyazin và pipotiazin có tác dụng an thần vừa phải, tác dụng kháng muscarinic rõ, còn tác dụng ngoại tháp ít hơn nhóm 1 và 3.
Nhóm 3: Fluphenazin, perphenazin, proclorperazin và trifluoperazin có đặc tính chung là ít tác dụng an thần và kháng muscarinic hơn nhưng tác dụng phụ ngoại tháp mạnh hơn nhóm 1 và nhóm 2.
Bên cạnh ba nhóm trên còn có các thuốc thuộc nhóm hóa học khác thường giống các phenothiazin nhóm 3 về tính chất tác động lâm sàng bao gồm: Các butyrophenon (benperidol và Haloperidol), diphenylbutylpiperidin (pimozid), thioxanthen (flupentixol và zuclopenthixol) và benzamid (sulpirid).
2.2 Thuốc chống loạn thần thế hệ thứ hai
Các thuốc chống loạn thần thế hệ thứ hai tác động đến nhiều thụ thể hơn so với thế hệ thứ nhất và có một số thay đổi về tác động trên lâm sàng, đặc biệt là các tác dụng không mong muốn. Amisulpirid có tác dụng đối kháng chọn lọc đối với thụ thể D2 và D3
Aripiprazol là một chủ vận một phần D2 một phần yếu tố 5-HT1a và đối kháng thụ thể 5-HT2a. Thuốc này có thể gây nôn và làm giảm prolactin huyết.
Clozapin là một thuốc đối kháng thụ thể D1, D2 , 5-HT2a, alpha1 và muscarinic.
Olanzapin là đối kháng thụ thể D1, D2 , D4, 5-HT2a histamin H1 và muscarinic.
Paliperidon là một chất chuyển hóa của risperidon.
Quctiapin là một thuốc đối kháng thụ thể D1, D2, 5-HT2a, alpha1 và histamin H1.
Risperidon đối kháng thụ thể D2, 5-HT2a, alpha1 và histamin H1.
Chú ý: Một số thuốc chống loạn thần mới được coi là thuốc chống loạn thần thế hệ thứ ba với cơ chế chung là đồng vận bản phần trên receptor D2 với nhiều tác động lâm sàng ưu việt và hạn chế được các tác dụng không mong muốn như aripiprazol, caripazin, brexiparazol...
3 Các tác dụng không mong muốn
Các tác dụng không mong muốn là những phản ứng xảy ra ở người bệnh trong quá trình được điều trị. Đây là những vấn đề thường gặp trong lâm sàng đặc biệt ở những người bệnh được sử dụng đồng thời nhiều loại thuốc. Có nhiều yếu tố nguyên nhân khác nhau cũng như có thể liên quan đến nhiều cơ chế bệnh sinh cần được xem xét: cấu trúc hóa học của đồng chất, tác dụng và liều lượng thuốc đến tương tác của các thuốc, cơ địa, phản ứng đặc ứng và vai trò của di truyền dị ứng ở từng người bệnh.
Các tác dụng không mong muốn của thuốc chống loạn thần thường gặp trong lâm sàng:
Thần kinh:
Hội chứng ngoại tháp: cứng cơ, vận động chậm chạp.
Loạn trương lực cơ cấp tính.
Đứng ngồi không yên (vận cơ liên tục).
Hội chứng kháng cholinergic: khô miệng, táo bón, nhìn mờ, bí đái.
Hội chứng an thần kinh ác tính.
Loạn động muộn.
Tim mạch: Hạ huyết áp, rối loạn nhịp tim.
Nội tiết: Tăng prolactin huyết, tiết sữa, vô kinh, vú to nam giới, rối loạn tinh dục. Rối loạn chức năng tuyến giáp. Viêm võng mạc.
Huyết học: Mất bạch cầu đa nhân trung tính. Sưng hạch.
Chuyển hóa. Ăn nhiều, tăng cân, rối loạn lipid máu, đái tháo đường.
Tiêu hóa: Vàng da, táo bón, tổn thương tế bào gan.
3.1 Dự phòng các tác dụng không mong muốn
Cũng như đối với nhiều loại thuốc khác được sử dụng trong lâm sàng, thường khó đoán trước sự xuất hiện các tác dụng không mong muốn ở một người bệnh được dùng thuốc chống loạn thần. Do đó, để góp phần vào việc dự phòng có một số điểm cần được chú ý như sau:
Các thuốc chống loạn thần thế hệ 1 và 2 tuy khác nhau về hiệu quả và tác dụng không mong muốn, nhưng đều có ái lực cao với lipid và gắn chặt với protein, nửa đời thải trừ từ 10 - 30 giờ, nên đủ dài để cho dùng thuốc 1 lần trong ngày, thưởng dùng ban đêm khi điều trị duy trì.
Trong quá trình hỏi bệnh và thăm khám, cần khai thác kỹ tiền sử bệnh tật, chú trọng tới các yếu tố gây dị ứng, các thuốc đã và đang dùng, thể trạng và cơ địa của người bệnh. Xét nghiệm cận lâm sàng bao giờ cũng chú trọng tới các chức năng máu, gan, thận cũng như không bỏ qua các thăm dò chuyên khoa như ghi điện não, ghi điện tim và các kết quả hình ảnh học thần kinh.
Sau khi đã có chẩn đoán lâm sàng và được chỉ định điều trị, thầy thuốc chuyên khoa cần lựa chọn thuốc chống loạn thần phù hợp với bệnh cảnh lâm sàng, cho liều lượng thuốc cần thiết với bệnh trạng cũng như cân nhắc đường đưa thuốc vào cơ thể người bệnh. Luôn thận trọng khi phải kết hợp nhiều loại thuốc chống loạn thần khác nhau và khi cho sử dụng lieu cao.
Ngoài việc theo dõi người bệnh hàng ngày trên lâm sàng, cần có kế hoạch định kỳ xét nghiệm kiểm tra các chức năng máu, gan, thận của người bệnh.
Đặc biệt cũng cần quan tâm tới các nhân viên y tế, y tá, điều dưỡng thường hay bị phơi nhiễm với các thuốc chống loạn thần vì thực tế cho thấy đôi khi có thể xảy ra dị ứng ngoài da.
3.2 Xử trí tác dụng không mong muốn
Khi nghi ngờ xảy ra tác dụng không mong muốn, người bệnh cần được thăm khám kiểm tra toàn trạng và xem xét hồ sơ bệnh án phản ánh quá trình điều trị. Cần nhanh chóng tiến hành các xét nghiệm cận lâm sàng và thăm dò chức năng, chú ý tới các chức năng tim - mạch, tiêu hóa, thận - tiết niệu, máu... Cần cân nhắc việc giảm liều hoặc ngừng thuốc ngay, đồng thời hội chẩn với các chuyên khoa liên quan.
Người bệnh cần được tăng cường nghỉ ngơi, tránh ra nắng, bù đủ nước và thức ăn dinh dưỡng, được theo dõi thân nhiệt, mạch, huyết áp đều hàng ngày. Luôn đề phòng người bệnh bị vấp ngã do rối loạn vận động, rối loạn thị giác, hạ huyết áp tư thế. Ngoài ra khi có chỉ định điều trị bằng một loại thuốc mới, cần thận trọng thăm dò liều lượng và theo dõi người bệnh trong suốt quá trình dùng thuốc.
3.2.1 Xử trí các biểu hiện ngoại tháp
Các biểu hiện ngoại tháp là những triệu chứng khá phổ biến đốii với các thuốc nhóm phenothiazin - piperazin (như fluphenazin, perphenazin, proclorperazin, trifluoperazin) và butyrophenon (như benperidol, haloperidol). Các triệu chứng lâm sàng thường phụ thuộc vào liều lượng thuốc, loại thuốc và độ nhạy cảm của từng người bệnh, có thể xuất hiện sớm trong quá trình thay đổi thuốc hoặc liều lượng, ví dụ: bồn chồn bất an có thể xuất hiện sớm trong quá trình điều chỉnh liều (khi 40 - 60% thụ thể D2 bị gắn kết với thuốc). Tác dụng giống Parkinson xuất hiện khi tỷ lệ này là 80-90%.
Hội chứng giống Parkinson do thuốc an thần kinh
Người bệnh có các triệu chứng giống như trong bệnh Parkinson là run khi nghỉ, tăng trương lực cơ, vận động chậm chạp, tăng tiết nhiều dãi, v.v... Các dấu hiệu và triệu chứng thường xuất hiện một thời gian sau khi người bệnh được dùng các thuốc an thần kinh là các chất chẹn thụ thể dopamin cũng như các chất làm giảm dopamin. Tỷ lệ mắc có thể từ 15 - 61% các trường hợp với đặc điểm ở người cao tuổi và phụ nữ thường mắc cao hơn nam giới. Nói chung biểu hiện bệnh hay xảy ra với liều điều trị, ngoại trừ clozapin. Khi giảm hoặc ngừng thuốc, hội chứng này có thể tiến triển tốt nhưng cũng có khi kéo dài tới 18 tháng. Có thể sử dụng các chất kháng cholinergic và amantadin trong xử trị hội chứng Parkinson; còn Levodopa chỉ có tác dụng khi lượng dopamin bị suy giảm nặng.
Loạn trương lực cơ cấp
Loạn trương lực cơ cấp (neuroleptic-induced acute dystonia) là một trong dạng của tác dụng phụ ngoại tháp, tuy nhiên cơ chế sinh lý bệnh chưa rõ. Giả thiết là sự thay đổi về nồng độ thuốc an thần kinh, gây ra các biến đổi nội mô ở các nhân xám đáy não - là nguyên nhân chính gây ra loạn trương lực cơ cấp. Loạn trương lực cơ cấp thường xuất hiện đột ngột, sớm trong quá trình điều trị bằng thần kinh (90% các trường hợp xuất hiện trong 4 - 5 ngày đầu). Có khi đột ngột sau 3 - 6 giờ. Có thể gặp ở 2% bệnh nhân dùng an - thần kinh, tỷ lệ cao ở bệnh nhân nam, tuổi trẻ (dưới 30 tuổi). Hay gặp khi dùng các an thần kinh có nguy cơ cao gây EPS; dùng lần đầu và bắt đầu bằng liều cao, đường tiêm. Biểu hiện lâm sàng là trạng thái các cơ luôn bị co gây ra các động tác co vặn tái diễn và các tư thế bất thường, chủ yếu trên các nhóm cơ vùng đầu, mặt, cổ và thân trên nhưng ít khi ở các chi.
Khi xử trí cơn loạn trương lực cơ có thể sử dụng các chất kháng cholin và kháng histamin như diphenhydramin, benztropin mesylat hoặc biperiden. Có thể dùng Diazepam và các thuốc an thần giãn cơ khác. Đồng thời phải giảm liều thuốc an thần kinh hoặc dừng thuốc chống loạn thần đang dùng.
Bồn chồn, đứng ngồi không yên (akathisia)
Đứng ngồi không yên là tình trạng người bệnh luôn vận động quá mức kết hợp với nhu cầu cấp thiết phải di động cơ thể.
Hội chứng bồn chồn bất an thường bị chẩn đoán nhầm là do lo âu hoặc kích động vật và (anxiety hoặc agitation) thường gặp nhiều hơn ở phụ nữ, tuổi trung niên. Có thể xuất hiện một vài ngày sau dùng an thần kinh hoặc giảm thuốc chống ngoại tháp hoặc tăng liều an thần kinh và 90% các trường hợp xảy ra trong 72 ngày đầu của quá trình điều trị. Bản thân người bệnh cảm thấy bị căng thẳng, khó chịu không rõ rệt, bứt rứt nên thường xuyên có các biểu hiện vận động không kiềm chế được. Tuy nhiên các loại thuốc mới thế hệ thứ hai dường như ít gây ra triệu chứng này.
Để xử trí tình trạng này, kết hợp việc giảm bớt liều thuốc chống loạn thần và sử dụng các chất kháng cholin, các thuốc an thần giãn cơ nhóm benzodiazepin và các thuốc kháng beta-adrenergic để điều trị. Một số nghiên cứu đề cập tới vai trò của miếng dán nicotin, cyproheptadin, mianserin và trazodon. Nếu vẫn ít đáp ứng có thể dùng và thay loại thuốc chống loạn thần
Loạn động muộn (tardive dyskinesia)
Cơ chế của loạn động muộn là do sự phong tỏa các receptor D2 ở thể vân kéo dài dẫn đến mất điều hòa chức năng sau synap, làm xuất hiện các thụ thể mới. Đặc điểm của loạn động muộn do thuốc an thần kinh là tình trạng các cơ bắp luôn bị co hoặc vặn gây cho toàn cơ thể có một tư thế bất thường không ổn định. Loạn động muộn thường xảy ra khi người bệnh loạn thần được dùng thuốc điều trị với liều cao và trong thời gian dài.
Các triệu chứng phổ biến là những động tác bất thường, không hữu ý, xuất hiện một cách tự động và thành nhịp ở mặt, hàm, lưỡi, đầu, cổ, gáy. Bệnh cảnh này đặc biệt hay xuất hiện ở người cao tuổi nhưng cũng có khi xảy ra với liều thuốc an thần kinh thấp và khi ngừng thuốc.
Xử trí loạn động muộn có thể dùng chất kháng cholin như Trihexyphenidyl, ethopropazin hoặc các chất ức chế dopamin như benzodiazepin, Baclofen, valproat.
3.2.2 Xử trị hội chứng an thần kinh ác tính
Hội chứng an thần kinh ác tính là một biến chứng đe dọa cuộc sống của bệnh nhân do dùng thuốc chống loạn thần, có thể xuất hiện bất kỳ lúc nào trong quá trình điều trị, với các yếu tố thuận lợi như: dùng các an thần kinh có nguy cơ gây ngoại tháp cao, tăng quá nhanh, nhất là bằng đường tiêm, do dùng quá nhiều loại, sai nguyên tắc phối hợp các an thần kinh, môi trường nóng nực, bệnh trong điều kiện rối loạn nước và điện giải (sắt, huyết thanh giảm). Có ba triệu chứng chủ yếu là:
Sốt quá cao, thường kèm theo các rối loạn thực vật như nhịp tim nhanh, toát nhiều mồ hôi và huyết áp không ổn định;
Dấu hiệu ngoại tháp, thường thấy tăng trương lực cơ hoặc loạn trương lực đi kèm với tăng các men cơ;
Thay đổi ý thức như lú lẫn, hôn mê.
Hội chứng bệnh lý này có thể xuất hiện sớm sau khi người bệnh được dùng liều thuốc đầu tiên hoặc bất kỳ thời điểm nào trong quá trình điều trị nhưng phần lớn xảy ra khi người bệnh dùng thuốc kéo dài. Mọi triệu chứng đều biểu hiện rõ trong vòng 24 giờ, tối đa trong vòng 72 giờ.
Khi được xử trí đúng, người bệnh có thể phục hồi sức khỏe dần trong vài tuần; tuy nhiên đây là tình trạng rất hiếm và tỷ lệ tử vong có thể lên tới 20% các trường hợp. Hiện nay vẫn chưa rõ cơ chế sinh bệnh lý của hội chứng an thần kinh ác tính nhưng đã có trường hợp xảy ra bệnh cảnh tương tự khi ngừng đột ngột thuốc levodopa cho thấy có thể do cơ chế thiếu hụt cấp tính dopamin.
Hội chứng an thần kinh ác tính yêu cầu phải được xử trí cấp cứu, trước hết là ngừng ngay mọi thuốc chống loạn thần đồng thời triển khai các kỹ thuật và biện pháp điều trị tích cực.
Người bệnh cần được bảo đảm thông khí, chống kiệt nước, ổn định chức năng tim - mạch, hô hấp, tiết niệu, tiêu hóa, đề phòng loét do tỳ đè, đảm bảo dinh dưỡng, bình ổn tâm lý,...
Cần cân nhắc việc sử dụng các thuốc điều trị triệu chứng như dantrolen, Bromocriptin, levodopa hoặc carbamazepin. Sau điều trị có khi còn thấy trạng thái căng trương lực tâm thần (catatonia) kéo dài từ vài tuần đến vài tháng.
3.2.3 Rối loạn chuyển hóa
Là tác dụng không mong muốn gặp ở hầu hết các thuốc chống loạn thần, nhưng chủ yếu là ở các thuốc chống loạn thần thế hệ 2.
Cơ chế là do các nhóm thuốc này khóa các receptor H1. và khóa các receptor của hệ serotonin (5HT2c) kích thích phóng thích dopamin gây tăng cảm giác ngon miệng, ăn nhiều, giảm tiêu hao năng lượng.
Biểu hiện đặc trưng của rối loạn chuyển hóa là tình trạng tăng cân, béo bụng, rối loạn lipid huyết (tăng triglycerid > 150 mg/dl, HDL-C ở nữ < 40 mg/dl, nam < 50 mg/dl), tăng huyết áp, tăng Glucose huyết và có thể có hiện tượng kháng Insulin.
Loại thuốc gây tăng cân nhiều nhất là clozapin, olanzapin, gây tăng cân trung bình là risperidon, ít ở nhóm các thuốc chống loạn thần thế hệ thứ nhất. Rối loạn chuyển hóa thấy ở mọi liều của thuốc.
Xử trí:
Kết hợp việc giảm liều thuốc cũ hoặc thay thế thuốc chống loạn thần ít gây tác dụng rối loạn chuyển hóa.
Thay đổi lối sống, tăng cường vận động thể chất, dinh dưỡng đầy đủ chất xơ, hạn chế các chất béo. Một số nghiên cứu đề cập tới vai trò của việc kết hợp với các nhóm thuốc hỗ trợ hoặc điều trị triệu chứng như các thuốc kháng receptor H2, nhóm thuốc chống động kinh topiramat, hoặc dùng thuốc hạ đường huyết nhóm biguanid (Metformin).
3.2.4 Các tác dụng không mong muốn khác
Yên dịu: thường gặp nhất do clozapin, olanzapin, quetiapin. Xử trí: giảm liều thuốc, hoặc chỉ dùng 1 liều ban đêm, hoặc chuyển sang loại thuốc ít có tác dụng yên dịu.
Hạ huyết áp tư thế: giảm liều thuốc an thần kinh hoặc chia liều thuốc trong ngày, hoặc chuyển sang loại thuốc ít tác dụng kháng adrenergic hơn.
Hội chứng kháng cholinergic: cần giảm liều thuốc hoặc chia liều thuốc trong ngày.
4 Kết luận
Sự ra đời của các thuốc điều trị bệnh tâm thần đã làm thay đổi bộ mặt của Tâm thần học nói chung, giúp giải quyết tốt các trường hợp rối loạn tâm thần trong các cơ sở chuyên khoa. Với nhiều phương thức khác nhau, đặc biệt là sử dụng các thuốc chống loạn thần trong điều trị đã mang lại kết quả khả quan trong thực hành lâm sàng. Tuy nhiên việc chỉ định hợp lý và sử dụng an toàn các thuốc chống loạn thần, luôn cảnh giác đề phòng và kịp thời phát hiện xử trí các tác dụng không mong muốn là điều kiện tiên quyết để bảo đảm mục đích tối ưu của điều trị, bảo đảm chất lượng cuộc sống cho mọi người bệnh.
Cập nhật lần cuối: 2020
