Chuyên luận: Dược động học và các thông số chính - Dược Thư Quốc Gia Việt Nam 2022
Dược động học (Pharmacokinetics) nghiên cứu các quá trình từ khi thuốc hấp thu vào cơ thể cho đến khi được thải trừ khỏi cơ thể. Các quá trình chính gồm hấp thu, phân bố, chuyển hóa và thải trừ.
1 Hấp thu thuốc
Hấp thu (Absorption) là quá trình vận chuyển thuốc từ nơi đưa thuốc vào vòng tuần hoàn chung. Ngoại trừ các thuốc sử dụng với mục đích tác dụng tại chỗ (như thuốc bôi ngoài da, nhỏ mũi...), hấp thu là điều kiện tiên quyết đối với tác dụng của thuốc. Thuốc được hấp thu khi dùng qua nhiều đường khác nhau: uống, đặt dưới lưỡi, đặt trực tràng, hít, tiêm bắp, tiêm dưới da... Thuốc dùng đường uống, sau khi hấp thu qua ống tiêu hóa được đổ vào tĩnh mạch cửa, qua gan rồi vào tuần hoàn chung. Khi qua gan, thuốc bị chuyển hóa một phần gọi là chuyển hóa lần đầu qua gan (hepatic first pass metabolism) làm lượng thuốc bị hao hụt trước khi vào được vòng tuần hoàn chung. Quá trình hấp thụ thuốc phụ thuộc nhiều yếu tố như tính chất lý hóa của dược chất, dạng bào chế, đường dùng, trạng thái bệnh lý và yếu tố cá thể của người bệnh...
Một số thông số đặc trưng cho quá trình hấp thu
Nồng độ đỉnh, kí hiệu Cmax: Là mức nồng độ thuốc cao nhất trong huyết tương sau khi đưa thuốc vào cơ thể. Cmax phản ánh mức độ hấp thu thuốc vào vòng tuần hoàn chung.
Thời gian đạt nồng độ đỉnh, kí hiệu Tmax : Là thời gian cần thiết để thuốc đạt được nồng độ cao nhất trong huyết tương sau khi đưa thuốc vào cơ thể. Tmax đặc trưng cho tốc độ hấp thu thuốc vào vòng tuần hoàn chung. Tmax càng nhỏ thì tốc độ hấp thu càng nhanh.
Diện tích dưới đường cong (AUC- Area Under the Curve): Là diện tích dưới đường cong của đồ thị biểu diễn nồng độ thuốc (mg/lít hoặc microgam/ml) trong huyết tương theo thời gian (giờ hoặc phút), AUC đặc trưng cho mức độ hấp thu.
Sinh khả dụng (Bioavailability, BA): Là đặc tính biểu thị tốc độ và mức độ hấp thu của dược chất hoặc chất có tác dụng từ một thuốc vào tuần hoàn chung của cơ thể để dược chất hoặc chất có tác dụng đó xuất hiện tại nơi có tác dụng trong cơ thể.
Theo định nghĩa trên, sinh khả dụng biểu thị mức độ hấp thu hoạt chất vào được tuần hoàn chung, do đó, nếu tiêm tĩnh mạch, thì toàn bộ thuốc đều vào vòng tuần hoàn chung nên BA = 1. Trường hợp thuốc được dùng theo đường khác (đường uống, tiêm dưới da...) thì luôn có một lượng thuốc bị hao hụt trong quá trình hấp thụ vào tuần hoàn chung, nên BA < 1.
Các yếu tố ảnh hưởng đến sinh khả dụng: chuyển hóa lần đầu qua gan, độ hòa tan của thuốc, độ ổn định của thuốc, dạng bào chế, kỹ thuật bào chế.
Sinh khả dụng tuyệt đối
Sinh khả dụng tuyệt đối (F): Là tỷ lệ AUC của thuốc được dùng không phải theo đường tiêm tĩnh mạch (như đường uống, tiêm dưới da...) so với AUC khi tiêm tĩnh mạch.
F= (AUC thuốc dùng ngoài đường tiêm tĩnh mạch/AUC thuốc dùng theo đường tiêm tĩnh mạch) x (D thuốc dùng theo đường tiêm tĩnh mạch/D thuốc dùng ngoài đường tiêm tĩnh mạch)
(D: liều dùng)
F luôn luôn < 1 và phản ánh tỷ lệ thuốc bị hao hụt trong quá trình hấp thụ.
Sinh khả dụng tương đối
Sinh khả dụng tương đối (F’) là tỷ lệ giữa 2 giá trị AUC của cùng một thuốc, cùng đường dùng với cùng một liều, nhưng khác nhau về dạng bào chế hoặc nhà sản xuất.
Ví dụ, viên nén của nhà sản xuất A cho AUCA và nhà sản xuất B cho AUCB thì sinh khả dụng tương đối F’ của thuốc do 2 nhà sản xuất là:
F' = AUCA / AUCB
Trong trường hợp này nếu AUCA > AUCB thì F’> 1 hoặc > 100%; nếu AUCA < AUCB thì F’< 1 hoặc < 100%.
Tương đương sinh học
Hai thuốc gọi là tương đương sinh học nếu chúng là các thuốc tương đương bào chế hoặc là các thế phẩm bào chế có sinh khả dụng (mức độ và tốc độ hấp thu hoạt chất của chúng) khi dùng cùng mức liều trong cùng điều kiện thử nghiệm là tương tự nhau, do vậy hiệu quả điều trị của chúng về cơ bản được coi là tương đương nhau.
Trong đó, hai thuốc là tương đương bào chế khi thỏa mãn các tiêu chí: chứa cùng một loại hoạt chất; có cùng hàm lượng hoặc nồng độ; cùng dạng thuốc (viên nén, Dung dịch...); cùng đường dùng (uống, tiêm dưới da...) và đạt cùng một mức tiêu chuẩn chất lượng. Thế phẩm bào chế: Các thuốc được coi là thế phẩm bào chế nếu chứa cùng 1 loại dược chất nhưng khác nhau về dạng hóa học (base, muối hay ester...) hay khác nhau về hàm lượng hoặc dạng bào chế. Tương đương sinh học thường được xác định bằng cách so sánh sinh khả dụng tương đối của thuốc nghiên cứu với một thuốc đối chứng, là một thuốc thương mại đã được chứng minh về an toàn và hiệu quả (thuốc phát minh hoặc thuốc được cơ quan quản lý có thẩm quyền công nhận). Trong trường hợp này, sinh khả dụng tương đối phải được so sánh đầy đủ trên các thông số dược động học cơ bản đặc trưng cho mức độ và tốc độ hấp thu của thuốc như AUC, Cmax và Tmax.
2 Phân bố thuốc
Quá trình phân bố là quả trình đưa thuốc từ máu tới các mô. Khả năng phân bố thuốc từ máu tới các mô phụ thuộc vào: Tỉ lệ liên kết thuốc với protein huyết tương: Sau khi hấp thu vào tuần hoàn, một phần thuốc liên kết với protein huyết tương. Tỷ lệ thuốc liên kết với protein huyết tương tùy thuộc ái lực của từng thuốc. Liên kết giữa thuốc với protein huyết tương thường có tính thuận nghịch. Ở dạng liên kết thuốc không có tác dụng, chỉ ở dạng tự do mới có tác dụng.
Lưu lượng tưới máu tới các mô: Những mô được tưới máu nhiều thì thuốc đến nhiều như gan, thận, phổi; những mô được tưới máu ít thì thuốc đến ít như gân, xương, da.
Khả năng qua hàng rào sinh học tại các tổ chức: Khả năng thâm nhập thuốc vào các tổ chức phụ thuộc vào cấu trúc mao mạch tại các tổ chức. Có những tổ chức hàng rào này rất lỏng lẻo như gan, thận, tụy, lách tuy nhiên một số tổ chức lại rất khó thấm thuốc như hàng rào máu - não, hàng rào máu - dịch não tủy.
Yếu tố thuộc về thuốc: Bản chất hóa học của thuốc (các thuốc thân lipid dễ qua hàng rào mao mạch, ngược lại các thuốc thân nước khó đi qua), khối lượng phân tử, độ pH, độ ion hóa và ái lực của thuốc với thụ thể.
3 Thể tích phân bố
Thể tích phân bố (Volume of distribution, viết tắt là V) biểu thị một thể tích biểu kiến (không có thực) chứa toàn bộ lượng thuốc đã được đưa vào cơ thể để đạt được nồng độ bằng nồng độ thuốc trong huyết tương.
Thể tích phân bố Vd (lít) được tính theo công thức cơ bản nhất, áp dụng cho thuốc tiêm tĩnh mạch:
Vd = D/CP-0
Trong đó: D là lượng thuốc đưa vào cơ thể (mg).
CP-0 là nồng độ thuốc trong huyết tương (mg/lít) ở thời điểm ban đầu đạt được.
Nếu người đó nặng W (kg), thì thể tích phân bố cho 1 kg cân nặng vd là
vd = Vd/W
Thể tích phân bố Vd giúp dự đoán mức độ phân bố của thuốc trong cơ thể. Vd được tính theo lít/kg.
4 Chuyển hóa thuốc
Thuốc là chất lạ, vì vậy cơ thể luôn muốn loại bỏ thuốc ra khỏi cơ thể. Nhưng thuốc thường là những phân tử tan được trong lipid, không hoặc ít ion hóa, dễ gắn vào protein huyết tương, dễ thấm qua màng tế bào và được giữ lại trong cơ thể. Muốn thải trừ, ngoài bài xuất ra khỏi cơ thể dạng không đổi, cơ thể phải chuyển hóa thuốc thành các phức hợp có cực, dễ ion hóa, ít tan trong lipid, khó thấm vào tế bào, tan nhiều hơn trong nước để thải trừ qua thận. Rất nhiều cơ quan tham gia vào quá trình chuyển hóa thuốc, nhưng gan là cơ quan chính chứa hầu hết các enzym tham gia các phản ứng chuyển hóa thuốc thông qua 2 pha:
Pha I: Thuốc được chuyển hóa nhờ các phản ứng oxy hóa khử, phản ứng thủy phân. Trong đó, phản ứng oxy hóa thuốc, chủ yếu nhờ hệ enzym cytochrom P450 (quan trọng nhất), rồi đến phản ứng khử nhờ các enzym reductase, dehydrogenase và phản ứng thủy phân nhờ enzym esterase, amidase. Một thuốc có thể bị chuyển hóa qua nhiều phản ứng xảy ra cùng một lúc hoặc nối tiếp nhau thành các chất trung gian có các nhóm chức đặc trưng cần thiết cho phản ứng ở pha II.
Pha II: Chủ yếu là phản ứng liên hợp giữa các chất trung gian đã bị chuyển hóa hoặc chưa bị chuyển hóa có các nhóm chức đặc trưng với phân tử có sẵn trong cơ thể như acid glucuronic, glutathion, glycin, các gốc sulfat, acetyl để thành các phức hợp tan trong nước, nên dễ dàng bị thải ra ngoài theo nước tiểu hoặc qua mật rồi ra ngoài theo phân.
Đa số các chất sau chuyển hóa không còn hoạt tính hoặc hoạt tính kém so với thuốc mẹ, nhưng cũng có chất chuyển hóa vẫn còn tác dụng và có thể gây độc; thậm chí có thuốc bản thân không có tác dụng dược lý (gọi là tiền chất) mà chỉ sau khi chuyển hóa thành một dạng khác mới có tác dụng.
5 Thải trừ thuốc
Thải trừ biểu thị sự hao hụt không phục hồi của thuốc trong cơ thể. Sự thải trừ xảy ra là do thuốc bị bài xuất khỏi cơ thể dưới dạng không thay đổi (chất mẹ) và dưới dạng chuyển hóa.
Sự bài xuất dạng thuốc mẹ có thể theo nhiều đường khác nhau như thận, mật (rồi đổ ra ngoài theo phân), phổi, sữa, mồ hôi, tuyến nước bọt, tuyến lệ, nhưng quan trọng nhất là qua thận và qua mật. Bài xuất qua thận là con đường thải trừ quan trọng nhất. Thuốc được bài xuất qua thận theo 3 cơ chế lọc ở cầu thận, bài tiết ở ống thận và tái hấp thu ở ống thận.
6 Độ thanh thải
Độ thanh thải (Clearance, viết tắt là CI) là một thể tích giả thuyết (không có thực) của máu, huyết tương hoặc huyết thanh được cơ thể loại bỏ hoàn toàn thuốc trong một đơn vị thời gian. Cơ quan thải trừ thường là gan và thận, tương ứng với gan ta có độ thanh thải gan (ClG), với thận ta có độ thanh thải thận (ClT).
Độ thanh thải toàn phần (ClTP) bằng tổng độ thanh thải của thận (ClT), của gan (ClG) và các cơ quan khác (Clkhác). Ta có:
ClTP=ClG+ClT +Cl khác
Tuy nhiên, độ thanh thải của các cơ quan khác rất nhỏ, nên trong thực tế, có thể coi như:
ClTP=ClG + ClT
Xác định độ thanh thải theo liều dùng và AUC
Khi tiêm tĩnh mạch thuốc với liều D, rồi xác định AUC thì ClTP được tính theo công thức:
ClTP = D/AUC
D tính bằng mg. AUC tính bằng mg. lít-1.giờ thì ClTP tính bằng lít.giờ-1. Nếu liều D tính cho 1 kg cân nặng thì ClTP tính theo lít.giờ-1.kg-1hoặc ml.phút-1.kg-1 (xem trên).
Trường hợp không tiêm tĩnh mạch mà dùng theo đường khác, ví dụ uống, thì phải xét đến cả sinh khả dụng tuyệt đối F, khi đó độ thanh thải toàn phần được tính theo công thức:
ClTP = (FxD)/ AUC
7 Nửa đời thải trừ
Nửa đời thải trừ (elimination haft-life), ký hiệu t1/2 là khoảng thời gian (giờ, phút) cần thiết để nồng độ thuốc trong huyết tương giảm đi còn một nửa, còn gọi là nửa đời trong huyết tương (plasma half-life). Nghiên cứu động học đã chứng minh rằng, với giả định động học bậc 1, nếu ban đầu, nồng độ của thuốc là C0 sau một thời gian t thuốc bị thải trừ còn lại là Ct thì Ct = C0 x e-kt
Trong đó k là hằng số tốc độ thải trừ.
Theo định nghĩa ở trên, sau một thời gian bằng nửa đời thải trừ (t1/2) thì nồng độ C=1/2C0 nên:
1/2C = C0 e-kt 1/2
1/2 = 0,5 = e-kt 1/2
Lấy logarit tự nhiên cả 2 vế, ta có:
ln0,5 = -kt 1/2 lne = -kt 1/2
Vì In0,5 = -0,693, nên: -0,693 = --kt 1/2 và hằng số tốc độ thải trừ k = Cl/Vd nên:
t1/2 = (0,693/k) = (0,693xVd)/Cl
Trong thực tế điều trị, thời gian để nồng độ thuốc ở trạng thái cân bằng (Css) là sau 5× t 2;Css là nồng độ thuốc cần thiết để duy trì hiệu quả điều trị. Thuốc được coi là thải trừ hoàn toàn ra khỏi cơ thể sau 7 × t1/2 Lúc này nồng độ thuốc trong máu chỉ còn chưa đầy 1% so với nồng độ ban đầu.
Cập nhật lần cuối: 2019
