Chuyên luận: Độ ổn định và bảo quản thuốc - Dược Thư Quốc Gia Việt Nam 2022

Chuyên luận: Độ ổn định và bảo quản thuốc - Dược Thư Quốc Gia Việt Nam 2022

1 Độ ổn định thuốc

1.1 Khái niệm về độ ổn định thuốc 

Định nghĩa về độ ổn định thuốc: Độ ổn định của một sản phẩm thuốc là mức độ sản phẩm đó trong suốt thời gian bảo quản và sử dụng (nghĩa là trong hạn sử dụng của thuốc) duy trì được các tính chất và đặc điểm của thuốc trong phạm vi giới hạn đã được xác định như tại thời điểm thuốc được sản xuất. 

Yêu cầu về các loại độ ổn định được trình bày trong Bảng 1: 

1.2 Các yếu tố ảnh hưởng đến độ ổn định của sản phẩm thuốc

Sản phẩm thuốc thường bị giảm chất lượng theo thời gian bảo quản và phân phối. Nguyên nhân có thể do thành phần công thức, các yếu tố môi trường, ảnh hưởng của bao bì đóng gói dược phẩm... Các yếu tố môi trường có thể làm giảm độ ổn định thuốc bao gồm: nhiệt độ, ánh sáng, độ ẩm, oxygen và carbon dioxyd. Mỗi một nguyên liệu trong thành phần công thức đều có thể ảnh hưởng đến độ ổn định của thuốc. Các yếu tố kích thước tiểu phân hoặc hạt phân tán (đặc biệt trong nhũ tương và hỗn dịch), pH, thành phần hệ dung môi, sự tương hợp của các anion và cation, nồng độ của ion trong dung dịch, bao bì trực tiếp, chất phụ gia hóa học, sự khuếch tán của dược chất và tá dược... đều có thể ảnh hưởng đến độ ổn định của thuốc. 

Trong dạng thuốc, các phản ứng dưới đây thường làm giảm hàm lượng dược chất, và thường không nhận biết được rõ ràng bằng thị giác hoặc khứu giác: 

Phản ứng thủy phân (hydrolysis): Các hợp chất ester, lactam, beta- lactam, amid, azometin... có các liên kết hóa học rất dễ bị thủy phân khi có mặt của nước. Ví dụ, liên kết ester acetyl trong Aspirin bị thủy phân thành acid acetic và Acid salicylic khi có mặt của hơi ẩm ở điều kiện thường, nhưng khi bảo quản ở điều kiện khô, mức độ thủy phân aspirin là không đáng kể. 

Các yếu tố làm tăng tốc độ phản ứng thủy phân gồm: pH không phù hợp và một số chất xúc tác (ví dụ: dextrose và đồng là xúc tác cho phản ứng thủy phân ampicilin). 

Tạo đồng phân lập thể (epimerization): Trong dạng bào chế, một số dược chất có thể chuyển thành dạng đồng phân lập thể. Ví dụ: Các dẫn chất của nhóm tetracyclin rất dễ bị epime hóa khi Dung dịch dược chất tiếp xúc với pH > 3, sắp xếp lại cấu trúc không gian của nhóm dimethylamino. Các epime của tetracyclin (epitetracyclin), có ít hoặc không có hoạt tính kháng khuẩn. 

Loại nhóm carboxyl (decarboxylation): Một số acid carboxylic hòa tan, như acid p-aminosalicylic, mất carbon dioxyd từ nhóm carboxyl khi đun nóng, làm giảm tác dụng dược lý của sản phẩm. beta-ceto decarboxyl hóa (beta-keto decarboxylation): có thể xảy ra ở một số loại kháng sinh ở thể chất rắn có nhóm carbonyl trên beta-carbon của acid cacboxylic hoặc anion carboxylat. Loại nhóm carboxyl theo cách này xảy ra ở một số loại kháng sinh sau: natri carbenicilin/carbenicilin, natri ticarcilin/ticarcilin. 

Loại nước (dehydration): Là quá trình mất một hoặc nhiều phân tử nước trong phân tử dược chất. Ví dụ: Quá trình loại nước được xúc tác bởi acid của tetracyclin sẽ tạo thành epianhydrotetracyclin, là hợp chất vừa không có tác dụng kháng khuẩn vừa có độc tính. Oxy hóa (oxidation): Các cấu trúc phân tử rất dễ bị oxy hóa là các cấu trúc có nhóm hydroxyl liên kết trực tiếp với vòng thơm, ví dụ các dẫn xuất phenol như catecholamin và Morphin), các liên kết đội liên hợp (Vitamin A và acid béo không bão hòa), các vòng thơm dị vòng, dẫn xuất nitroso và anion nitrit, và các aldehyd (các hương liệu)... Sản phẩm của quá trình oxy hóa thường mất hoạt tính điều trị. Nhận dạng cảm quan của quá trình oxy hóa có thể phát hiện được hoặc không, ví dụ: sự thay đổi từ epinephrin không màu sang các sản phẩm có màu hổ phách, cũng có thể không quan sát được bằng mắt thường khi pha loãng dung dịch. 

Quá trình oxy hóa xảy ra nhanh hơn bởi các điều kiện pH cao hơn giá trị pH tối ưu của thuốc, sự có mặt của ion kim loại nặng đa hóa trị (ví dụ: đồng và Sắt), tiếp xúc với oxygen và tia tử ngoại. Quá trình phân hủy quang hóa (photochemical decomposition): Các thuốc khi tiếp xúc với tia UV có thể xảy ra quá trình oxy hóa (oxy hóa bởi ánh sáng) và phân mảnh (quang phân) các liên kết cộng hóa trị. Nifedipin, nitroprussid, Riboflavin và phenothiazin rất không bền với quá trình oxy hóa bởi ánh sáng. Trong các hợp chất nhạy sáng, năng lượng quang hóa tạo ra các gốc tự do trung gian, có thể duy trì và tạo các phản ứng dây chuyền. 

Nồng độ ion (ionic strength): Ảnh hưởng của tổng nồng độ các chất điện ly hòa tan đến tốc độ phản ứng thủy phân là do ảnh hưởng của nồng độ này đến ái lực các ion. Nhìn chung, hằng số tốc độ thủy phân tỷ lệ nghịch với nồng độ ion tích điện trái dấu (ví dụ: cation của dược chất và anion tá dược) và tỷ lệ thuận với nồng độ ion tích điện cùng dấu. Nồng độ ion cao của muối vô cơ cũng có thể làm giảm độ tan của một số loại dược chất khác gây tủa.

Ảnh hưởng của pH (pH effect): Sự phân hủy của nhiều dược chất trong dung dịch phụ thuộc theo giá trị pH. Độ pH không phù hợp cùng với nhiệt độ cao có khả năng gây ra phản ứng thủy phân và oxy hóa, làm giảm đáng kể hiệu lực của thuốc. Ví dụ: một dung dịch thuốc hoặc hỗn dịch thuốc có thể ổn định vài ngày, vài tuần thậm chí vài năm, trong công thức ban đầu của nó, nhưng khi kết hợp với một chất lỏng khác làm thay đổi pH, dược chất có thể bị phân hủy chỉ trong vài phút hoặc vài ngày. Chỉ thay đổi 1 đơn vị pH (ví dụ: từ 4 xuống 3 hoặc 8 lên 9) có thể làm giảm độ ổn định của thuốc 10 lần hoặc hơn. 

Để làm giảm ảnh hưởng của pH đến độ ổn định của thuốc, có thể dùng hệ đệm (pH buffer system). Các hệ đệm thường được tạo thành từ acid yếu hoặc base yếu và muối của chúng thường được sử dụng trong các chế phẩm lỏng để duy trì giá trị pH thích hợp, giảm thiểu tốc độ phân hủy dược chất. Ngoài ra, có thể sử dụng hệ đệm hoặc acid hay base để điều chỉnh pH nhằm làm tăng độ tan trong nước của dược chất. 

Ảnh hưởng của pH đến sự ổn định vật lý của hệ hai pha cũng rất quan trọng, đặc biệt là đối với nhũ tương. Ví dụ, nhũ tương chất béo tiêm tĩnh mạch bị mất ổn định bởi pH acid. 

Sự tương hợp giữa ion (interionic (ion^N+– ion^N-) compatibility): Khả năng tương hợp hoặc độ tan của các ion tích điện trái dấu phụ thuộc chủ yếu vào số lượng điện tích trên mỗi ion và kích thước hạt ion. Nhìn chung, các ion đa hóa trị có điện tích trái dấu với dược chất có nhiều khả năng không tương hợp. Do đó, sự không tương hợp có thể xảy ra khi thêm một ion kích thước lớn có điện tích trái dấu với dược chất. 

Độ ổn định ở trạng thái rắn (solid state stability): Các phản ứng ở trạng thái rắn diễn ra tương đối chậm. Do đó, các dược chất ở trạng thái rắn thường ổn định hơn. Tốc độ phân hủy của chất rắn thường được đặc trưng bởi động học bậc nhất hoặc đường cong sigmoid (tăng theo hàm số mũ). Do đó, không nên kết hợp các loại dược chất rắn có nhiệt độ nóng chảy thấp hơn với các hóa chất khác có khả năng tạo thành hỗn hợp eutectic. 

Khi có hơi ẩm, sự phân hủy dược chất rắn có thể diễn ra theo động học bậc không do tốc độ được kiểm soát bởi một phần tương đối nhỏ của dược chất tồn tại trong dung dịch bão hòa, tồn tại ở bề mặt tiểu phân rắn hoặc trên bề mặt của đơn vị phân liều thuốc rắn.

Nhiệt độ (temperature): Nhìn chung, tốc độ của một phản ứng hóa học tăng theo hàm số mũ cho mỗi lần tăng 10 độ. Tốc độ phản ứng của từng phản ứng cụ thể phụ thuộc vào năng lượng hoạt hóa. Năng lượng hoạt hóa lại phụ thuộc vào điều kiện của từng phản ứng cụ thể, ví dụ: dung môi, pH, chất phụ gia.

Ví dụ, khi một dược chất dễ bị thủy phân được bảo quản ở nhiệt độ tăng lên 20 độ (ví dụ từ nhiệt độ lạnh tăng lên nhiệt độ phòng) thời hạn sử dụng của thuốc ở nhiệt độ phòng sẽ giảm xuống chỉ bằng 20-25% thời hạn sử dụng của thuốc khi bảo quản trong tủ lạnh. Trong một số trường hợp, nhiệt độ lạnh không làm tăng mà làm giảm độ ổn định của thuốc. Ví dụ: giảm nhiệt độ làm tăng độ nhớt của một số loại thuốc dạng lỏng, tạo ra nồng độ quá bão hòa và kết tủa dược chất. Ngoài ra, việc giảm nhiệt độ có thể tạo đông đá, làm tăng kích thước giọt của nhũ tương, gây biến tính protein hoặc tạo dạng thù hình ít tan của dược chất, gây tủa hoặc tách lớp.

1.3 Các biểu hiện cảm quan về sự biến đổi độ ổn định của thuốc

Thông thường, khó phát hiện được sự phân hủy hóa học của thuốc nhưng đôi khi sự phân hủy hóa học ở mức độ cao sẽ đi kèm với những thay đổi vật lý có thể quan sát được. Ngoài ra, một số thay đổi vật lý (ví dụ: thay đổi màu sắc và mùi vị, hình thành kết tủa hoặc tách lớp, tạo độ đục trong dung dịch...) mặc dù không nhất thiết liên quan đến thay đổi hàm lượng dược chất nhưng có thể cảnh báo khả năng xảy ra sự cố về độ ổn định. Khi một thuốc có sự biến đổi vật lý không giải thích được hoặc có thể nghi ngờ do biến đổi hóa học, thì không được phân phối và sử dụng sản phẩm. Sự phát triển quá mức của vi sinh vật, tạp nhiễm vi sinh vật hoặc cả hai, cũng có thể gây biến đổi về vật lý. Sự thay đổi lớn về đặc tính vật lý như màu sắc hoặc mùi là dấu hiệu của sự không ổn định trong bất kỳ sản phẩm nào.

Các dấu hiệu vật lý phổ biến khác về sự suy giảm độ ổn định của các dạng bào chế bao gồm:

Dạng bào chế rắn (solid dosage forms): Nhiều dạng bào chế rắn được thiết kế để bảo quản trong điều kiện độ ẩm thấp cần yêu cầu bảo vệ tránh ẩm từ môi trường. Vì vậy nên đóng gói sản phẩm trong các bao bì kín. Khi xuất hiện điểm mờ dạng sương hoặc giọt chất lỏng, hoặc sản phẩm bị vón cục trong bao bì có nghĩa là điều kiện bảo quản không phù hợp. Việc nhà sản xuất đóng gói thuốc kèm theo túi chống ẩm (silica gel) cho thấy cần thận trọng trong quá trình phân phối thuốc. Một số sản phẩm phân hủy (ví dụ: acid salicylic phân hủy từ aspirin) có thể thăng hoa và tồn tại dưới dạng tinh thể ở bề mặt dạng bào chế hoặc trên bề mặt trong của bao bì cấp 1.

Viên nang mềm và nang cứng (hard and soft gelatin capsules): Do thành phần thuốc được phân liều và chứa trong vỏ gelatin, các thay đổi về đặc tính vật lý, hình thức hoặc tính đồng nhất, bao gồm hiện tượng vỏ nang mềm trở nên cứng hoặc vỏ nang cứng mềm ra ... là những bằng chứng ban đầu cho thấy sự biến đổi hoặc giảm độ ổn định thuốc. Hiện tượng có khí giải phóng ra khỏi viên cũng là dấu hiệu của sự không ổn định.

Viên nén không bao (uncoated tablets): Sự biến đổi về ổn định vật lý của viên nén có thể quan sát được qua hiện tượng xuất hiện nhiều bột hoặc mảnh viên dưới đáy của lọ thuốc (do viên nén bị bào mòn, nghiền nát hoặc vỡ); trên bề mặt viên có vết nứt hoặc bột mịn, viên trương phồng, xuất hiện đốm màu, đổi màu, các viên thuốc chảy dính hoặc xuất hiện các tinh thể quan sát được bằng mắt thường trên bề mặt viên hoặc trên bề mặt bao bì trực tiếp.

Viên bao (coated tablets): Khi viên có sự biến đổi về độ ổn định vật lý có thể quan sát thấy các vết nứt, lốm đốm màu, hoặc dính màng và dính các viên thành khối với nhau.

Thuốc bột và thuốc cốm (dry powders and granules): Các loại thuốc bột và thuốc cốm khô không dành cho mục đích pha thành dạng thuốc lỏng có thể đóng bánh tạo thành khối cứng hoặc biến màu.

Thuốc bột và thuốc cốm để pha hỗn dịch hoặc dung dịch (powders and granules intended for constitution as suspensions, solutions): Cần đặc biệt chú ý các loại thuốc bột, thuốc cốm để pha dung dịch hoặc hỗn dịch. Thông thường các dạng thuốc này thường chứa các kháng sinh hoặc vitamin đặc biệt nhạy cảm với độ ẩm, được bào chế dưới dạng bột hoặc cốm nhằm tránh tiếp xúc với ẩm khi bảo quản. Tuy nhiên, nếu bột và cốm thuốc đóng bánh bất thường đòi hỏi phải đánh giá cẩn thận độ ổn định của chế phẩm. Việc xuất hiện sương hoặc giọt chất lỏng bên trong bao bì cấp 1 cho thấy chế phẩm không còn phù hợp để sử dụng. Hiện tượng xuất hiện mùi khó chịu cũng có thể là bằng chứng của sự mất ổn định của sản phẩm. 

Viên nén, cốm, bột sủi (effervescent tablets, granules, and powders): Sản phẩm sủi bọt đặc biệt nhạy cảm với ẩm, sự trương nở khối bột/cốm/viên hoặc sinh khi là dấu hiệu của sự không ổn định, cho thấy một phần phản ứng sủi bọt đã xảy ra sớm hơn. Thuốc phân liều dạng lỏng (liquid dosage forms): Mối quan tâm hàng đầu đối với các dạng bào chế lỏng là sự đồng nhất, không nhiễm vi sinh vật và không có vi sinh vật phát triển quá mức quy định. Khi có các hiện tượng: vẩn đục hoặc kết tủa trong dung dịch, cấu trúc nhũ tương bị phá vỡ, sự đóng rắn không tái phân tán được của hỗn dịch thuốc hoặc các thay đổi cảm quan, sự phát triển của vi sinh vật kèm theo sự biến màu, tạo đục hoặc sinh khí..., thuốc đã bị biến đổi về chất lượng hay không còn ổn định nữa. 

Thuốc dung dịch, thuốc nước ngọt và sirô (solutions, elixirs, and syrups): Sự xuất hiện kết tủa và hình thành bọt khí do vi sinh vật hoặc do phản ứng hóa học là hai dấu hiệu chính thuốc đã mất ổn định. Thuốc nhũ tương (emulsions): Sự phá vỡ cấu trúc nhũ tương (ví dụ: tách pha và không thể phân tán trở lại) là một dấu hiệu đặc trưng sự biến đổi và suy giảm độ ổn định thuốc. 

Hỗn dịch (suspensions): Việc xuất hiện sự đóng bánh chất rắn ở đáy chai lọ hoặc váng trên bề mặt không thể tái phân tán được là dấu hiệu mất ổn định của thuốc. Sự xuất hiện kết tụ, tạo các tiểu phân lớn cho thấy quá trình tạo tinh thể vượt mức cho phép. 

Cồn thuốc và cao lỏng (tinctures and fluidextracts): Các dịch lỏng chiết từ nguyên liệu tự nhiên và các chế phẩm tương tự thường có màu sẫm vì đã được cô đặc. Do vậy cần xem xét kỹ để tìm bằng chứng về sự kết tủa hay lắng cặn. 

Chế phẩm lỏng vô khuẩn (sterile liquids): Duy trì độ vô khuẩn là yêu cầu mấu chốt cho chế phẩm. Hiện tượng nhiễm vi sinh vật trong chế phẩm thường không thể phát hiện bằng trực quan, nhưng nếu có bất kỳ hiện tượng nào như bị mờ, biến màu, đám mờ đục, tạo màng bề mặt, xuất hiện tiểu phân hoặc chất keo tụ, hoặc sinh khí là có đủ lý do để nghi ngờ sự tạp nhiễm. Yêu cầu về độ trong của dung dịch thuốc vô khuẩn với thuốc nhỏ mắt và thuốc tiêm là vô cùng quan trọng. Khi độ kín của đơn vị phân liều không còn toàn vẹn, phải xem xét và đặt vấn đề nghi ngờ. 

Dạng thuốc mềm (semisolids: creams, ointments, suppositories): Bao gồm thuốc kem, thuốc mỡ và thuốc đạn. Đối với kem, thuốc mỡ và thuốc đạn, dấu hiệu chính của không ổn định thường là sự biến màu hoặc thay đổi độ đồng nhất hoặc có mùi lạ. 

Dạng kem (creams): Không giống như thuốc mỡ, kem thường là nhũ tương chứa pha nước và pha dầu. Dấu hiệu không ổn định của dạng kem là cấu trúc nhũ tương bị phá vỡ, tạo tủa tinh thể, giảm thể tích do bay hơi nước và nhiễm vi sinh vật. 

Thuốc mỡ (ointments): các dấu hiệu phổ biến của thuốc mỡ không ổn định là thay đổi tính đồng nhất, chảy nhão quá mức và hình thành các hạt hoặc lổn nhổn không mịn màng. 

Thuốc đạn (suppositories): Các dấu hiệu chính thường về sự không ổn định của thuốc đạn là chảy mềm quá mức, một số thuốc đạn có thể bị khô, cứng hoặc giảm thể tích. Khi có vết dầu trên bao bì đóng gói, nên kiểm tra từng thuốc viên đạn riêng lẻ kỹ càng hơn. Theo nguyên tắc chung (có một số trường hợp ngoại lệ), thuốc đạn nên được lưu trữ trong tủ lạnh ở ngăn lạnh. 

2 Bảo quản thuốc

2.1 Các vùng khí hậu trên thế giới và nghiên cứu độ ổn định thuốc theo vùng khí hậu lưu hành 

Theo hướng dẫn của Hội nghị hòa hợp quốc tế về quy chế dược 

(ICH: International Conference on Harmonisation), khí hậu trên thế giới chia thành các vùng như sau (Bảng 1): 

Theo nguồn: https://www.pharmaguideline.com/2010/12/different-climatic-zones-for-stability.html 

Quy định về tần suất lấy mẫu: 

Trong nghiên cứu dài hạn: Năm thứ nhất lấy mẫu 03 tháng 1 lần, năm thứ 2 lấy mẫu 6 tháng 1 lần; từ năm thứ 3 trở đi lấy mẫu 12 tháng 1 lần (0, 3, 6, 9, 12, 18, 24, 36, 48, 60). 

Trong nghiên cứu lão hóa cấp tốc: lấy mẫu tại các thời điểm 0, 3, 6 tháng. 

Kiểm tra chất lượng thuốc theo tần suất lấy mẫu để xác định độ ổn định của thuốc và trên cơ sở kết quả độ ổn định, ấn định hạn dùng (tuổi thọ) của thuốc. 

2.2 Bảo quản thuốc 

2.2.1 Nguyên tắc bảo quản thuốc 

Thuốc, nguyên liệu làm thuốc phải được bảo quản trong điều kiện đảm bảo duy trì chất lượng và theo đúng quy định của pháp luật. Các lô thuốc, nguyên liệu làm thuốc phải được phân phối, cấp phát theo nguyên tắc “Hết hạn trước xuất trước” (FEFO - first expires first out) hoặc nguyên tắc “Nhập trước xuất trước” (FIFO - first in first out). Trong một số trường hợp cần thiết có thể không đảm bảo nguyên tắc trên nhưng phải đảm bảo không được đưa ra phân phối các sản phẩm đã hết hạn sử dụng. 

Thuốc, nguyên liệu làm thuốc phải sắp xếp trên giá, kệ, tấm kê panel và không được đặt trực tiếp trên sàn nhà. Các bao, thùng thuốc, nguyên liệu làm thuốc có thể xếp chồng lên nhau nhưng phải đảm bảo không có nguy cơ đổ vỡ, hoặc gây hại tới bao, thùng thuốc, nguyên liệu làm thuốc bên dưới. 

Bao bì thuốc phải được giữ nguyên vẹn trong suốt quá trình bảo quản. Không được dùng lẫn lộn bao bì đóng gói của loại này cho loại khác. 

Việc bảo quản thuốc, nguyên liệu có hoạt lực mạnh (hormon sinh dục, hóa chất độc tế bào...); thuốc, nguyên liệu làm thuốc có tính nhạy cảm cao (kháng sinh nhóm beta-lactam...), các sản phẩm có nguy cơ gây cháy nổ (như các chất lỏng và chất rắn dễ bắt lửa, dễ cháy và các loại khí nén) ở các khu vực riêng biệt, các biện pháp bảo đảm an toàn và an ninh theo đúng quy định của các văn bản quy định của các văn phạm pháp luật liên quan. 

Các nguyên liệu làm thuốc có mùi cần được bảo quản trong bao bì kín, tại khu vực riêng, tránh để mùi hấp thụ vào các thuốc, nguyên liệu làm thuốc khác. 

Các thuốc, nguyên liệu làm thuốc nhạy cảm với ánh sáng phải được bảo quản trong bao bì kín, tránh ánh sáng, trong buồng kín hoặc trong phòng tối. 

Các thuốc, nguyên liệu làm thuốc dễ bay hơi và các thuốc, nguyên liệu làm thuốc nhạy cảm với độ ẩm phải được bảo quản tại kho lạnh, bao bì đóng kín. Các chất hút ẩm mạnh phải được bảo quản trong điều kiện khô, bao bì bằng thủy tinh hoặc Nhựa đóng kín. Nếu có thể thì nút phải được phủ parafin. 

Một số loại vắc xin dễ hỏng do đông băng như VGB (vắc xin viêm gan B), DPT (vắc xin bạch hầu - ho gà - uốn ván), DT (bạch hầu - uốn ván), Td (bạch hầu - uốn ván), uốn ván, DPT-VGB-Hib (bạch hầu - ho gà - uốn ván - viêm gan B - viêm phổi/viêm màng não mủ do vi khuẩn Hib.), thương hàn, tả..., phải đặc biệt chú ý trong quá trình sắp xếp, bảo quản. Các vắc xin này không được sắp xếp sát vách tủ lạnh, đáy tủ lạnh hoặc gần giàn lạnh nơi phát ra luồng không khí lạnh trong kho lạnh/buồng lạnh; phải để ở phía trên của tủ (đối với tủ lạnh cửa mở phía trên) hoặc ở giá giữa (đối với tủ lạnh cửa mở trước). Phải thực hiện việc kiểm soát mức độ an toàn của khu vực bảo quản bằng chỉ thị đông băng điện tử (Freeze Tag) hoặc máy ghi nhiệt độ tự động kèm thiết bị báo động. 

2.2.2 Điều kiện bảo quản 

Các điều kiện bảo quản thuốc, nguyên liệu làm thuốc phải tuân thủ theo đúng thông tin trên nhãn đã được phê duyệt hoặc công bố theo quy định. 

Trừ khi có yêu cầu đặc biệt khác (ví dụ: duy trì liên tục việc bảo quản lạnh), chỉ chấp nhận việc bảo quản nằm ngoài quy định trên trong các quãng thời gian ngắn, ví dụ khi vận chuyển cục bộ trong kho. Hướng dẫn đối với điều kiện bảo quản 

Bảo quản thuốc ở điều kiện thường 

Bảo quản trong môi trường: Ở nhiệt độ từ 15 - 30 °C, độ ẩm 75%, trong điều kiện thời tiết khắc nghiệt, tại một số thời điểm trong ngày, nhiệt độ có thể trên 30 °C nhưng không vượt quá 32 °C và độ ẩm không vượt quá 80%. Phải thoáng khí, tránh ảnh hưởng từ các mùi, các yếu tố gây tạp nhiễm và ánh sáng mạnh. 

Nếu trên nhãn không ghi rõ điều kiện bảo quản thì bảo quản ở điều kiện thường. 

Bảo quản thuốc theo điều kiện đặc biệt 

Bao gồm các trường hợp có yêu cầu bảo quản khác với bảo quản ở điều kiện thường. 

Hướng dẫn về điều kiện bảo quản cụ thể: 

Các điều kiện bảo quản được kiểm tra vào những thời điểm phù hợp đã định trước (tối thiểu 2 lần/ngày). Kết quả kiểm tra phải được ghi chép và lưu hồ sơ. Hồ sơ ghi chép số liệu theo dõi về điều kiện bảo quản phải có sẵn để tra cứu. 

Thiết bị theo dõi điều kiện bảo quản khi bảo quản và trong quá trình vận chuyển phải được đặt ở những khu vực/vị trí có khả năng dao động nhiều nhất được xác định trên cơ sở kết quả đánh giá độ đồng đều nhiệt độ trong kho. Mỗi kho hoặc khu vực kho phải được bố trí ít nhất 01 thiết bị theo dõi nhiệt độ có khả năng tự động ghi lại dữ liệu nhiệt độ đã theo dõi với tần suất ghi phù hợp (tối thiểu 30 phút/lần). Đối với các thuốc, nguyên liệu làm thuốc có yêu cầu điều kiện bảo quản đặc biệt (ví dụ: vắc xin, sinh phẩm), phải sử dụng các thiết bị theo dõi điều kiện (ví dụ: nhiệt độ) liên tục trong quá trình bảo quản, vận chuyển. Việc sử dụng thiết bị theo dõi và số liệu ghi được phải được lưu lại. 

Việc đánh giá độ đồng đều nhiệt độ kho phải được tiến hành theo nguyên tắc được ghi lại tại Hướng dẫn của Tổ chức Y tế thế giới về đánh giá độ đồng đều nhiệt độ của kho bảo quản (Temperature mapping of storage areas). Kết quả đánh giá độ đồng đều nhiệt độ phải cho thấy sự đồng nhất về nhiệt độ trong toàn kho bảo quản.

2.3 Bao bì đóng gói cho các dạng thuốc 

2.3.1 Định nghĩa

Bao bì đóng gói dược phẩm là phương tiện dùng để bảo quản và bảo vệ thuốc từ khi sản xuất tới khi được dùng, để giới thiệu và hướng dẫn cách dùng thuốc, tạo điều kiện cho lưu thông phân phối và sử dụng thuốc được dễ dàng. 

Bao bì đóng gói liên quan trực tiếp đến độ ổn định và chất lượng thuốc, bảo vệ thuốc khỏi các yếu tố gây hỏng thuốc và tránh làm giả thuốc. 

Bao bì và vật liệu bao bì phải có tiêu chuẩn qui định và được kiểm nghiệm, kiểm soát trước khi đưa vào sản xuất như đối với nguyên liệu tá dược. 

2.3.2 Chức năng của bao bì 

Tất cả các bao bì đóng gói dược phẩm đều có chức năng chính là chứa đựng và bảo vệ thuốc. Đặc biệt là bao bì cấp 1 (bao bì tiếp xúc trực tiếp với thuốc): 

- Tránh cho sản phẩm tiếp xúc trực tiếp với môi trường ngoài, phân tách với môi trường xung quanh, tránh thuốc đi ra môi trường và môi trường đi vào thuốc. 

- Đủ chắc chắn để chứa đựng sản phẩm khi có những xử lý, tác động thông thường. Bảo quản được đặc tính vật lý của dạng thuốc phân liều và bảo vệ chúng chống lại sự vỡ, hỏng. 

- Không được làm biến đổi các thành phần trong công thức của dạng thuốc. 

- Chống lại tất cả các ảnh hưởng bất lợi bên ngoài có thể ảnh hưởng đến chất lượng hoặc hiệu lực của thuốc như: ánh sáng, hơi ẩm, khí oxygen, vi sinh vật và các tác nhân gây biến đổi về tính chất vật lý.

- Không hấp thụ, hấp phụ, hút bám các chất thành phần trong sản phẩm thuốc. 

- Không làm ảnh hưởng đến quá trình sản xuất (ví dụ: sự tiệt trùng). - Bảo vệ sản phẩm tránh được sự giả mạo. 

Ngoài ra bao bì đóng gói dược phẩm còn có chức năng về hình thức và thông tin: là một nguồn thông tin chủ yếu về sản phẩm thuốc, thông tin này được đưa ra trên nhãn và toa hướng dẫn kèm trong bao bì thuốc cho bệnh nhân. Bao bì và nhãn có thể giúp củng cố thêm chỉ dẫn của bác sỹ hoặc dược sỹ, để phát huy tính tuân thủ thực hiện theo liệu pháp điều trị. 

Bao bì đóng gói còn có chức năng về nhận biết sự nguyên vẹn của sản phẩm: sự không nguyên vẹn của bao bì là bằng chứng về sự giả mạo hoặc mất cắp để bảo vệ người dùng khỏi ngộ độc bất ngờ hoặc ngẫu nhiên. 

Thuốc và nguyên liệu làm thuốc phải được bảo quản trong bao bì thích hợp không gây ảnh hưởng bất lợi tới chất lượng của thuốc, nguyên liệu làm thuốc; đồng thời có khả năng bảo vệ thuốc, nguyên liệu khỏi các ảnh hưởng của môi trường, bao gồm cả việc chống nhiễm khuẩn. Tất cả bao bì của thuốc, nguyên liệu làm thuốc phải có nhãn rõ ràng có đủ các nội dung theo qui định tại Thông tư số 01/2018/ TT-BYT ngày 18/1/2018 của Bộ Y tế quy định về việc ghi nhãn thuốc nguyên liệu làm thuốc và tờ hướng dẫn sử dụng thuốc. Đối với bao bì không yêu cầu phải ghi nhãn theo quy định tại Thông tư này, phải thể hiện tối thiểu các thông tin sau trên bao bì: tên hàng, số lô, hạn dùng hoặc hạn kiểm tra lại, điều kiện bảo quản cụ thể.

- Nhãn bao bì ngoài của thuốc phải thể hiện các nội dung sau đây: tên thuốc; dạng bào chế; thành phần, hàm lượng, khối lượng hoặc nồng độ của dược chất, dược liệu trong công thức thuốc; quy cách đóng gói; chỉ định, cách dùng, chống chỉ định của thuốc; số giấy đăng ký lưu hành hoặc số giấy phép nhập khẩu (nếu có); số lô sản xuất, ngày sản xuất, hạn dùng của thuốc, tiêu chuẩn chất lượng, điều kiện bảo quản thuốc; các dấu hiệu lưu ý và khuyến cáo khi dùng thuốc; tên cơ sở sản xuất thuốc, địa chỉ sản xuất thuốc; tên, địa chỉ của cơ sở nhập khẩu (đối với thuốc nhập khẩu); xuất xứ của thuốc. 

- Nhãn bao bì trung gian của thuốc phải ghi tối thiểu các nội dung: tên thuốc; số lô sản xuất; hạn dùng. 

- Nhãn bao bì tiếp xúc trực tiếp với thuốc, nguyên liệu làm thuốc phải ghi đầy đủ các nội dung bắt buộc sau: tên thuốc; thành phần định lượng, hàm lượng, nồng độ hoặc khối lượng dược chất, dược liệu trong công thức thuốc; số lô sản xuất; hạn dùng; tên cơ sở sản xuất thuốc. 

2.3.3 Nguyên liệu làm bao bì đóng gói 

Có thể sử dụng các nguyên liệu như: thủy tinh, chất dẻo, kim loại và Cao Su để làm bao bì đóng gói cấp 1 cho thuốc. 

Cập nhật lần cuối: 2019