Dược lý nhóm thuốc chống động kinh: Đại cương và thuốc cụ thể

Trungtamthuoc.com - Động kinh là một tình trạng mãn tính, đặc trưng là sự lặp đi lặp lại các cơn co giật, do sự phóng điện quá mức của tế bào thần kinh não bộ. Thuốc chống động kinh vẫn là phương pháp điều trị chính cho bệnh động kinh. Ngoài ra, các thuốc này hiện có nhiều chỉ định khác, bao gồm điều trị chứng đau nửa đầu, rối loạn lưỡng cực và đau mãn tính. ^[1]

1 Định nghĩa thuốc chống động kinh

Thuốc chống động kinh là những thuốc có khả năng loại trừ hoặc làm giảm tần số, mức độ trầm trọng của cơn động kinh và các triệu chứng tâm thần kèm theo cơn động kinh.

Thuốc điều trị động kinh không cùng nghĩa với thuốc chống co giật.

Xem thêm: Động kinh ở trẻ em: nguyên nhân, dấu hiệu và điều trị 

2 Cơ chế tác dụng của các thuốc chống động kinh

Có 4 cơ chế tác dụng chính của các thuốc chống động kinh:

2.1 Ức chế kênh Na+

Khi kênh Na+ mở ra, sự khử cực màng bắt đầu, xuất hiện điện thế hoạt động. Sau đó, kênh Na+  tự động đóng lại và sau một thời gian sẽ được khôi phục trở lại trạng thái hoạt động. Trong thời gian này vẫn xuất hiện một dòng điện với điện thế thấp.

Khi nghiên cứu điện não của những bệnh nhân đang bị động kinh, người ta nhận thấy các tế bào thần kinh đang ở trạng thái khử cực và phóng điện với tần số rất cao.

Một số thuốc chống động kinh đã ngăn chặn được hiện tượng này bằng cách làm chậm sự phục hồi của kênh Na+ trở về trạng thái hoạt động.

Những thuốc tác động theo cơ chế này gồm: Phenytoin, Carbamazepin, Lamotrigin và Acid valproic.

2.2 Ức chế kênh Ca++

Cùng với Na+, Ca++ cũng có vai trò quan trọng trong khử cực màng tế bào. Phân tích điện não đồ trên những bệnh nhân động kinh cơn vắng cho thấy có sự xuất hiện các sóng nhọn với tần suất 3 lần/ giây.

Các sóng này có liên quan đến hoạt động của kênh Ca++ loại T. Các thuốc chống động kinh như acid valproic, ethosuximid, trimethadion ức chế kênh Ca++ loại T, do đó làm giảm sự xuất hiện các sóng nhọn có trong động kinh cơn vắng.

2.3 Tăng hoạt tính của GABA

GABA là chất dẫn truyền thần kinh loại ức chế. Khi GABA gắn được vào receptor của nó thì kênh Cl- mở ra, Cl- đi vào trong tế bào và gây hiện tượng ưu cực hóa. Các thuốc chống động kinh làm tăng hoạt tính GABA bằng cách:

Ức chế GABA- transaminase, là enzym làm bất hoạt GABA, do đó làm tăng nồng độ GABA trong não và tăng hoạt tính ức chế thần kinh trung ương.

Làm hoạt hóa của receptor GABAA hậu synap, làm cho kênh Cl- dễ dàng mở ra.

Có thể tác dụng vào receptor tiền synap làm tăng giải phóng GABA ( như gabapentin).

2.4 Giảm hoạt tính của Glutamat

Trái với GABA, glutamat là chất trung gian dẫn truyền kích thích. Khi glutamat gắn vào receptor của nó, một số tế bào thần kinh trên não sẽ được hoạt hóa, phóng ra các xung điện với tần suất cao và làm xuất hiện các cơn động kinh.

Người ta đã tìm ra một loại receptor của glutamat là N-methyl-d-aspartat (NMDA) có liên quan đến sự phát sinh động kinh. Các thuốc ức chế receptor NMDA có tác dụng chống lại các cơn co giật trên động vật thí nghiệm và trên invitro. Tuy nhiên chúng có quá nhiều độc tính nên không được sử dụng cho người.

3 Phân loại 

Tùy vào thời điểm ra đời, thuốc chống động kinh được phân loại là thuốc thế hệ thứ nhất và thế hệ thứ hai.

• Thuốc chống co giật thế hệ đầu tiên (cổ điển - ra đời từ những năm 1990): Valproate, Carbamazepine, Ethosuximide, Phenytoin, Fosphenytoin, Phenobarbital, Benzodiazepines
• Thuốc chống co giật thế hệ thứ hai (thuốc chống động kinh thế hệ mới - ra đời từ những năm 2000 trở lại): Lamotrigine, Tiagabine, Levetiracetam, Gabapentin, Vigabatrin, Topiramate

Thế hệ thứ 2 thường được dung nạp tốt hơn và có phạm vi điều trị rộng hơn các thuốc chống thế hệ 1. Việc lựa chọn thuốc được hướng dẫn bởi loại co giật. Điều trị khởi đầu cho động kinh khu trú bao gồm, ví dụ, Lamotrigine hoặc Levetiracetam, trong khi Valproate được sử dụng để co giật toàn thân.

4 Tác dụng phụ của thuốc chống động kinh

Thuốc chống co giật thần kinh thế hệ cũ như Phenobarbital, Carbamazepine, Phenytoin, và Acid valproic có một số khuyết điểm như tỷ lệ đáp ứng dưới mức tối ưu, tác dụng phụ đáng kể, một số tương tác thuốc và chỉ số điều trị hẹp. Các loại thuốc chống động kinh mới đã được phát triển trong thập kỷ qua để khắc phục một số vấn đề này.

Những thuốc chống động kinh thế hệ mới hơn này như Felbamate, Gabapentin, Lamotrigine, Levetiracetam, Oxcarbazepine, Tiagabine, Topiramate, và Zonisamide có khả năng dung nạp tốt hơn, tiềm năng tương tác thấp, và đặc tính gây hoặc ức chế enzym ít hơn đáng kể. Khi việc sử dụng thuốc chống động kinh đã được mở rộng để bao gồm điều trị đau thần kinh, các tác dụng phụ mới hơn đã được báo cáo.

Ngoài các tác dụng phụ thường gặp của thuốc chống động kinh, như chóng mặt, buồn ngủ và tinh thần chậm chạp; Các tác dụng phụ khác như tăng cân, nhiễm toan chuyển hóa, sỏi thận, tăng nhãn áp góc đóng, phát ban da, nhiễm độc gan, viêm đại tràng, rối loạn vận động và hành vi, và một số ít, đã được chúng tôi chú ý đến. ^[2]

5 Theo dõi nồng độ thuốc trong trị liệu (TDM) của các thuốc chống động kinh

Việc điều trị chống động kinh lý tưởng nhất là giúp người bệnh động kinh có một cuộc sống khỏe mạnh và có ý nghĩa: không bao giờ xuất hiện cơn động kinh đồng thời không chịu tác động có hại nào của thuốc. Tuy nhiên với nhiều người bệnh, kết cục tốt nhất có thể đạt được là tối ưu kiểm soát cơn động kinh với hạn chế tối thiểu các tác dụng phụ do của thuốc và do bệnh tật gây ra. Việc theo dõi nồng độ thuốc trong trị liệu (Therapeutic Drug Monitoring - TDM) của các thuốc chống động kinh có thể hỗ trợ đắc lực trong điều trị, khi việc xác định liều tối ưu cho từng người bệnh khá khó khăn nếu chỉ dựa vào lâm sàng. Tính đến năm 2018, số lượng thuốc chống động kinh được phê duyệt tại Hoa Kỳ lên đến con số 27, điều này khiến thuốc chống động kinh trở thành các nhóm thuốc được làm TDM phổ biến nhất.  

Một số lý do cho việc TDM các thuốc chống động kinh:

• Tương quan giữa nồng độ thuốc với hiệu quả lâm sàng tốt hơn nhiều so với giữa liều và hiệu quả lâm sàng
• Chỉ dựa trên lâm sàng để đánh giá đáp ứng điều trị là khá khó khăn khi thuốc được dùng để dự phòng và không thể dự đoán khi nào cơn động kinh xảy ra. Do đó TDM sẽ hỗ trợ xác định liều thuốc đủ để dự phòng động kinh lâu dài.
• Việc nhận định các triệu chứng độc tính không đơn thuần chỉ dựa vào lâm sàng.
• Dược động học của thuốc thay đổi theo cá thể người bệnh, do đó mỗi người bệnh có thể cần liều khác nhau.
• Chưa có chỉ dấu xét nghiệm để đánh giá hiệu quả hay độc tính của thuốc.

Vậy khi nào cần chỉ định TDM thuốc chống động kinh?

Có 9 chỉ định mà nhân viên y tế có thể cân nhắc bao gồm:

• Tối ưu hóa liều thuốc khi mới bắt đầu sử dụng
• Động kinh không kiểm soát
• Nghi ngờ độc tính
• Trẻ em
• Phụ nữ mang thai 
• Người già
• Nhiều bệnh đồng mắc
• Tương tác dược động với thuốc khác
• Chuyển sang dạng bào chế khác hoặc biệt dược khác của cùng một thuốc. ^[3]

6 Nguyên tắc dùng thuốc

Vì cơ chế bệnh sinh của động kinh chưa được hoàn toàn hiểu rõ nên các thuốc điều trị động kinh chỉ có tác dụng ức chế được các triệu chứng của bệnh chứ không có tác tác dụng dự phòng hay điều trị được bệnh. 

Thuốc chống động kinh cần sử dụng lâu dài nên tiềm ẩn nhiều tác dụng không mong muốn, do đó, cần được giám sát nghiêm ngặt trong quá trình dùng thuốc. 

Nguyên tắc dùng thuốc bao gồm:

• Chỉ sử dụng thuốc khi đã có chẩn đoán lâm sàng chắc chắn.
• Ban đầu, chỉ dùng một thuốc (đơn trị liệu).
• Bắt đầu điều trị với liều thấp rồi tăng dần, phù hợp, thích ứng với các cơn.
• Không ngừng thuốc đột ngột, phải giảm từ từ.
• Phải đảm bảo sự tuân thủ điều trị của bệnh nhân, cho bệnh nhân uống đều hàng ngày và không quên.
• Tuyệt đối không sử dụng/ uống rượu trong quá trình sử dụng thuốc.
• Để đánh giá hiệu quả của liệu pháp điều trị, cần chờ đợi một khoảng thời gian nhất định: vài ngày với Ethosuximid, Benzodiazepin; hai ba tuần với Phenobarbital, Phenytoin hay vài tuần với Valproic acid.
• Biết rõ tác dụng phụ, tác dụng không mong muốn của từng loại thuốc để theo dõi và phản ứng kịp thời.

7 Một số thuốc chống động kinh phổ biến

7.1 Phenytoin  (Dilantin, Phentinil,...)

Phenytoin thuộc nhóm Diphenylhydantoin và là một trong những loại thuốc hiệu quả trong điều trị hầu hết các loại động kinh, trừ động kinh thể không có cơn co giật ^[4].

7.1.1 Dược động học

• Phenytoin là một acid yếu, ít tan trong nước. Tiêm bắp, thuốc có thể gây kích ứng tại chỗ tiêm, hấp thu chậm và không hoàn toàn nên thuốc chủ yếu dùng đường uống.
• Nồng độ thuốc tối đa trong huyết tương đạt được sau khi uống 3-12 giờ. Thuốc phân phối đến khắp các mô. Liên kết với protein, chủ yếu là Albumin.
• Nồng độ thuốc ở thần kinh trung ương tương đương trong huyết tương. Phần lớn được chuyển hóa qua gan, thải qua mật và thận dưới dạng không hoạt tính.

7.1.2 Tác dụng và cơ chế

• Thuốc có tác dụng tốt với động kinh cục bộ và động kinh co cứng – giật rung (động kinh cơn lớn), không có tác dụng đối với động kinh cơn vắng.
• Trên thần kinh trung ương: không có tác dụng ức chế toàn bộ hệ thần kinh trung ương. Liều độc gây kích thích thần kinh.
• Với động kinh co cứng- giật rung, ở giai đoạn co cứng, phenytoin làm giảm hoàn toàn nhưng ở giai đoạn giật rung thì trái lại, có thể tăng lên và kéo dài. Đây cũng là đặc điểm thường thấy ở những thuốc điều trị động kinh toàn bộ thể co cứng- giật rung.
• Ngoài ra thuốc còn có tác dụng chống loạn nhịp tim.
• Cơ chế tác dụng: ở liều điều trị, phenytoin làm ổn định màng tế bào do làm chậm sự phục hồi của kênh Na+ từ trạng thái nghỉ trở về trạng thái hoạt động. Liều cao, phenytoin còn tác dụng theo nhiều cơ chế khác nhau như làm giảm tính tự động, tăng hoạt tính của GABA.

7.1.3 Chỉ định

• Phenytoin là một trong những loại thuốc chống động kinh lâu đời nhất và vẫn được sử dụng rộng rãi cho các cơn động kinh cục bộ và toàn thể. 
• Ngoài ra, phenytoin được sử dụng như lựa chọn thứ hai cho những bệnh nhân có các loại động kinh hỗn hợp (ví dụ, co cứng-co giật và giật cơ).

7.1.4 Tác dụng không mong muốn

Khi sử dụng thuốc, có thể gặp một số tác dụng không mong muốn sau đây:

• Rối loạn thần kinh: gây rung giật nhãn cầu, mất điều vận, song thị, chóng mặt, lú lẫn và ảo giác
• Tăng sản lợi: thường gặp ở lứa tuổi đang phát triển.
• Rối loạn nội tiết: giảm giải phóng ADH, tăng Glucose máu, xuất hiện đường niệu, giảm calci máu, giảm mật độ xương và gây chứng nhuyễn xương.
• Rối loạn về máu: giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu và bất sản dòng hồng cầu. Khắc phục bằng cách dùng kèm Acid Folic.

7.1.5 Chống chỉ định

Trong các trường hợp sau bị chống chỉ định dùng thuốc:

• Mẫn cảm với thuốc.
• Suy tim, suy gan, suy thận nặng.
• Rối loạn chuyển hóa porphyrin.

7.1.6 Tương tác thuốc

• Chloramphenicol, dicumarol, Isoniazid, cimetidin…làm giảm chuyển hóa của phenytoin nên tăng nồng độ thuốc trong máu.
• Phenytoin còn làm tăng chuyển hóa của corticoid, làm giảm hiệu lực của viên tránh thai đường uống.
• Khi phối hợp với phenytoin và carbamazepin, phenytoin với theophylin sẽ làm giảm tác dụng của nhau.

7.1.7 Chế phẩm và liều dùng  

Dilantin là biệt dược gốc của Phenytoin do hãng dược phẩm Pfizer sản xuất. Sản phẩm này tương đối khó tìm trên thị trường, thay vào đó có một số sản phẩm có cùng hoạt chất và hàm lượng với Dilantin mà bạn có thể tham khảo như:

• Viên nén Phentinil 
• Viên nén Phenytoin 100mg Danapha
• Viên nén Di-Hydan 100m

Liều dùng:

Người lớn: uống từ 150 - 300mg/24h, sau đó tăng dần đến liều 600mg/ngày hoặc có thể tiêm tĩnh mạch: 200 - 400mg

Trẻ em: uống từ 5-10mg/kg/24h

Lưu ý: Khi muốn dừng sử dụng thuốc cần giảm liều từ từ và không ngừng thuốc đột ngột vì có thể tái phát cơn động kinh ở mức độ nặng. 

7.2 Carbamazepin (Tegretol, Tegretol CR,...)

Carbamazepin là một dẫn xuất của iminostilben và được coi là một trong những loại thuốc quan trọng trong việc điều trị động kinh cục bộ và động kinh co cứng - giật rung.

7.2.1 Dược động học

• Carbamazepin hấp thu chậm qua đường tiêu hóa. Nồng độ tối đa trong huyết tương đạt được sau khi uống từ 4-8 giờ và suy trì tác dụng 24 giờ.
• Thuốc phân phối nhanh vào mô, liên kết với protein huyết tương khoảng 75%. Nồng độ thuốc trong dịch não tủy tương đương trong huyết tương.
• Thuốc bị chuyển hóa ở gan bằng phản ứng hydroxyl hóa và liên hợp. Thải trừ chủ yếu qua nước tiểu dưới dạng không có hoạt tính, dưới 3% hoạt tính. Thời gian bán thải từ 10-20 giờ.

7.2.2 Tác dụng và cơ chế tác dụng

• Tác dụng chống động kinh của carbamazepin cũng tương tự như phenytoin, nhưng carbamazepin đặc biệt có hiệu quả trong điều trị động kinh phức hợp.
• Carbamazepin cũng có tác dụng đối với bệnh hưng trầm cảm, kể cả trong trường hợp lithium không còn tác dụng.
• Carbamazepin cũng có tác dụng điều trị đau dây thần kinh sinh ba.
• Cơ chế: ức chế sự phục hồi của kênh Na+ giống như phenytoin.

7.2.3 Chỉ định

• Động kinh toàn bộ thể co cứng- giật rung.
• Động kinh cục bộ đơn giản và phức hợp, đặc biệt là thể tâm thần vận động.
• Đau do nguyên nhân thần kinh như: đau dây thần kinh sinh ba, đau trong zona, giang mai thần kinh…

7.2.4 Tác dụng không mong muốn

• Tác dụng phụ thường gặp: rối loạn tiêu hóa, hạ natri máu, phát ban, ngứa, buồn ngủ, chóng mặt, mờ mắt và nhức đầu. 
• Các tác dụng phụ hiếm gặp nhưng nguy hiểm bao gồm hội chứng Stevens-Johnson, hoại tử biểu bì nhiễm độc, giảm bạch cầu và thiếu máu bất sản (pancytopenia). 

7.2.5 Chống chỉ định

• Mẫn cảm với thuốc.
• Rối loạn chuyển hóa porphyrin.
• Người có tiền sử loạn tạo máu và suy tủy.
• Block nhĩ-thất.
• Phụ nữ có thai đặc biệt trong 3 tháng đầu.

7.2.6 Tương tác thuốc

• Carbamazepin là thuốc gây cảm ứng mạnh enzym ở gan, do đó làm tăng chuyển hóa của nhiều thuốc khi dùng cùng với nó. Ví dụ: phenytoin, viên uống tránh thai, warfarin…
• Phenobarbital, phenytoin có thể làm tăng chuyển hóa, nên làm giảm tác dụng của carbamazepin.
• Propoxyphen và Erythromycin ức chế chuyển hóa carbamazepin, do đó làm tăng tác dụng và tăng độc tính của carbamazepin.

7.2.7 Chế phẩm và liều dùng

Carbamazepin có biệt dược gốc là Tegretol do công ty Novartis sản xuất. Trên thị trường sản phẩm này có hai dạng bào chế gồm: Viên nén bao phim giải phóng có kiểm soát Tegretol CR 200 và viên nén Tegretol 200.

Ngoài ra, với cùng thành phần hoạt chất Carbamazepin hàm lượng 200mg còn có các chế phẩm khác như viên nén Carbatol-200 hay viên nén Carbamazepin 200mg Danapha,...

Liều dùng:

Người lớn: liều bắt đầu: 200mg x2 lần mỗi ngày. Sau đó, tăng dần đến liều 600 - 1200mg/ngày

Trẻ em: 20-30mg/kg, chia làm 3-4 lần/ngày

7.3 Acid valproic (Depakine, Valparin-200 Alkalets, Depakine Chrono,...)

Acid valproic (hay còn gọi là valproate hoặc VPA) là một loại thuốc có phổ rộng, được sử dụng để điều trị cả động kinh cục bộ và động kinh toàn thể.
 

7.3.1 Dược động học

• Hấp thu nhanh và hoàn toàn qua đường tiêu hóa. Nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt được sau khi uống 1-4 giờ nhưng có thể bị chậm lại nếu dùng cùng thức ăn.
• Liên kết với protein huyết tương khoảng 90%. Nồng độ thuốc trong dịch não tủy tương đương trong huyết tương.
• Thuốc chuyển hóa ở gan tạo hai chất chuyển hóa là acid- 2- propyl- 2- pentenoic và acid- 2- propyl- 4- pentenoic vẫn còn hoạt tính như chất mẹ. Thời gian bán thải khoảng 15 giờ.

7.3.2 Tác dụng và cơ chế

• Acid valproic có tác dụng đối với mọi loại động kinh: động kinh cục bộ, động kinh toàn bộ thể co cứng- giật rung và tác dụng tốt đối với động kinh cơn vắng.
• Thuốc dung nạp tốt, ít tác dụng không mong muốn và ít gây buồn ngủ nên dùng tốt cho trẻ nhỏ.
• Cơ chế tác dụng: acid valproic chống động kinh theo nhiều cơ chế:
• Kéo dài thời gian phục hồi của kênh Na+ , do đó làm ổn định màng tế bào.
• Làm tăng hoạt tính của các enzym tổng hợp GABA và ức chế các enzym làm mất hoạt tính GABA.
• Ức chế nhẹ kênh Ca++ loại T.

7.3.3 Chỉ định

• Điều trị các loại động kinh: động kinh cục bộ, động kinh cơn lớn, động kinh múa giật và đặc biệt là động kinh cơn vắng.

7.3.4 Tác dụng không mong muốn

• Có thể gặp rối loạn tiêu hóa hoặc rối loạn thần kinh trung ương như buồn ngủ, run cơ, mất điều vận… Phản ứng dị ứng ngoài da như ban đỏ.
• Nghiêm trọng nhất là độc tính đối với gan, làm tăng enzym gan và một số ít trường hợp có thể gây viêm gan kịch phát và gây tử vong.
• Thuốc cũng có thể gây quái thai và dị tật gai đôi.

7.3.5 Chống chỉ định

• Mẫn cảm với thuốc.
• Viêm gan cấp hoặc mạn tính.
• Phụ nữ có thai hoặc cho con bú.
• Rối loạn chức năng tụy.

7.3.6 Tương tác thuốc

• Acid valproic ức chế enzym chuyển hóa của phenobarbital, carbamazepin và phenytoin, làm tăng nồng độ các thuốc này trong huyết tương.
• Acid valproic dùng kết hợp với clonazepam làm tăng hiệu quả điều trị động kinh cơn vắng nhưng cũng làm tăng độc tính của thuốc. ^[5]

7.3.7 Chế phẩm và liều dùng

Acid valproic được bào chế dưới nhiều dạng khác nhau với mục đích khác nhau hay để phù hợp với từng đối tượng (người lớn hay trẻ em):

• Viên bao tan trong ruột: Depakine 200mg, Valparin-200 Alkalets, Encorate 300mg, Valmagol 200mg 
• Viên nén bao phim giải phóng chậm: Depakine Chrono 500mg
• Dung dịch uống (Siro): Depakine 200mg/ml, Depakin 57.64mg/ml

Liều dùng:

Trẻ em: 30mg/kg/ngày. Chia liều dùng thành 2 - 3 lần/ngày

Người lớn: 20-30mg/kg. Chia liều uống 1-2 lần

7.4 Lamotrigine (Lamictal, Lamotor,...) 

Lamotrigine là một loại thuốc chống động kinh thuộc nhóm phenyltriazine. Nó được sử dụng không chỉ trong điều trị các loại bệnh động kinh, mà còn được sử dụng như một chất ổn định tâm trạng trong rối loạn lưỡng cực.

7.4.1 Dược động học

• Lamotrigine được hấp thu nhanh chóng và hoàn toàn với tác dụng chuyển hóa lần đầu qua gan ở mức tối thiểu, với sinh khả dụng ước tính khoảng 98%. Cmax đạt được trong khoảng 1,4 đến 4,8 giờ sau khi dùng thuốc.
• Sự gắn kết với protein huyết tương của lamotrigine ước tính khoảng 55%
• Lamotrigine chủ yếu bị glucuronid hóa, tạo thành liên hợp 2-N-glucuronide, một chất chuyển hóa không có hoạt tính.
• Lamotrigine được bài tiết qua nước tiểu và phân.
• Thời gian bán hủy trung bình của lamotrigine khoảng 14-59 giờ.

7.4.2 Tác dụng - cơ chế

Cơ chế tác dụng chính xác của Lamotrigine chưa được làm rõ hoàn toàn. Mặc dù không liên quan về mặt hóa học, hoạt động của lamotrigine giống với Phenytoin và Carbamazepin, ức chế các kênh natri nhạy cảm với điện áp, ổn định màng tế bào thần kinh, do đó điều chỉnh sự giải phóng các chất dẫn truyền thần kinh kích thích trước synap. Nó ức chế sự hoạt động liên tục, lặp đi lặp lại của các tế bào thần kinh và ức chế giải phóng glutamate (chất dẫn truyền thần kinh đóng vai trò chính trong việc tạo ra các cơn động kinh). Các tác dụng này có thể đóng góp vào khả năng chống co giật của Lamotrigine ^[6].

7.4.3 Chỉ định

Người lớn và trẻ từ 13 tuổi trở lên:

• Lamotrigine được sử dụng để điều trị bổ trợ hoặc đơn trị liệu cho các cơn động kinh cục bộ và động kinh toàn thể, bao gồm cả các cơn động kinh co cứng-co giật.
• Nó cũng được sử dụng trong điều trị động kinh liên quan đến hội chứng Lennox-Gastaut.

Trẻ em từ 2 đến 12 tuổi:

• Lamotrigine được sử dụng để điều trị bổ trợ cho các cơn động kinh cục bộ và động kinh toàn thể, bao gồm cả các cơn động kinh co cứng-co giật và cơn động kinh liên quan đến hội chứng Lennox-Gastaut.
• Nó cũng được sử dụng trong đơn trị liệu cho các cơn vắng ý thức điển hình.

7.4.4 Tác dụng phụ

Phát ban, viêm da tróc vảy, hội chứng Stevens-Johnson, Tăng bạch cầu lympho bào, nhiễm độc gan thận (hiếm), suy giảm thị giác.

7.4.5 Tương tác thuốc

Thuốc có thể tương tác với các thuốc tránh thai đường uống, do đó sự kết hợp nên được tránh. Ngoài ra, nếu bắt buộc kết hợp, nên tăng liều lamotrigine và theo dõi chặt chẽ. 

7.4.6 Chế phẩm và liều dùng

Lamictal là biệt dược gốc của Lamotrigine được sản xuất bởi công ty GSK tại Ba Lan. Chế phẩm được bào chế dưới dạng viên nén với các hàm lượng hoạt chất khác nhau như: Lamictal 25mg, Lamictal 50mg, Lamictal 100mg

Ngoài ra, trên thị trường còn có một số sản phẩm khác được sản xuất tại Việt Nam mà bạn có thể tham khảo: viên nén Lamotrigin SPM 50, Kauskas 200, Kauskas-50 hay viên nén Lamotor-50 của Ấn Độ.

Liều dùng: 

Trẻ em: uống 2-15 mg/kg, chia làm 2 lần

Người lớn: 100-200 mg/ngày chia làm 2 lần uống.

7.5 Gabapentin (Neurontin, Neucotic,...)

Gabapentin là một chất có cấu trúc tương tự chất dẫn truyền thần kinh GABA (axit gamma-aminobutyric). Nó đã được chấp thuận sử dụng lần đầu tại Hoa Kỳ vào năm 1993. 
 

7.5.1 Dược động học

• Sinh khả dụng đường uống của gabapentin tỷ lệ nghịch với liều dùng - sinh khả dụng đường uống của chế độ điều trị 900mg/ngày là khoảng 60%, trong khi chế độ điều trị 4800mg/ngày chỉ mang lại sinh khả dụng 27%.
• Dưới 3% liều gabapentin dùng đường uống gắn kết với protein huyết tương.
• Gabapentin được thải trừ duy nhất qua nước tiểu dưới dạng thuốc không đổi.
• Thời gian thải trừ 1/2 gabapentin ở bệnh nhân có chức năng thận bình thường là 5 - 7 giờ. 

7.5.2 Tác dụng - cơ 

Điều trị động kinh khu trú, bệnh thần kinh ngoại biên,... qua cơ chế ức chế kênh Ca 2+ loại P/Q trước synap thông qua tác dộng lên tiểu đơn vị α2δ → ↓ Dòng nội bào Ca 2+ → ↓ glutamate phóng thích. Gabapentin không ràng buộc với GABA các thụ thể mặc dù là mộtGABA tương tự.

7.5.3 Chỉ định

Gabapentin được chỉ định để điều trị hỗ trợ trong điều trị các cơn động kinh khởi phát cục bộ, có hoặc không có cơn toàn thể hóa thứ phát ở bệnh nhân từ 6 tuổi trở lên, và như một liệu pháp đơn trị từ 12 tuổi trở lên.

7.5.4 Tác dụng phụ

Buồn ngủ, buồn nôn, mất cảm giác, mắt mờ,...

7.5.5 Tương tác

Morphine có thể làm tăng nồng độ của Gabapentin, do đó nên tránh phối hợp cùng.

Thuốc Cimetidine có thể gây giảm hấp thu gabapentin, dẫn đến trình trạng giảm bài tiết gabapentin dẫn đến thời gian bán thải kéo dài. 

7.5.6 Chế phẩm và liều dùng

Neurontin là biệt dược gốc của Gabapentin do công ty Pfizer sản xuất tại Đức. Sản phẩm chứa hoạt chất Gabapentin hàm lượng 300mg bào chế dưới dạng viên nang cứng.

Cùng hoạt chất, hàm lượng và dạng bào chế với Neurontin còn có một số sản phẩm khác được sản xuất tại Việt Nam như: Neuronstad 300mg, Neucotic 300mg, Galeptic 300, GabaHasan 300, Neuropentin 300mg,...

 Gabapentin còn được bào chế dưới các dạng khác như: viên sủi Myleran Plus, viên nén bao phim SaVi Gabapentin 300,... 

Liều dùng: uống 900- 1800mg/ngày chia làm 3 lần.

8 Phác đồ điều trị động kinh

8.1 Phác đồ điều trị động kinh của Bộ Y tế năm 2020

Chọn một, hai hoặc ba thuốc trong số các thuốc sau ^[7]:

Ngoài ra, có thể được kết hợp với các thuốc khác tùy thuộc vào từng trường hợp như:

• Được sử dụng trong điều trị các rối loạn tâm thần và các bệnh cơ thể đồng điển.
• Sử dụng như một loại thuốc hỗ trợ chức năng gan và thuốc tăng cường nhận thức.
• Khi cần thiết, có thể bổ sung dinh dưỡng, vitamin và các yếu tố vi lượng, áp dụng chế độ ăn, hoặc cung cấp dinh dưỡng qua đường tĩnh mạch.

8.2 Phác đồ điều trị động kinh của Bệnh viện Bạch Mai năm 2022

 Khuyến cáo điều trị với thuốc chống động kinh:

• Có thể tiên lượng chắc chắn sự xuất hiện cơn động kinh.
• Có dấu hiệu thần kinh khu trú và/hoặc bất thường thần kinh tâm lý.
• Điện não đồ có bất thường động kinh.
• Có bất thường cấu trúc trên hình ảnh học tương ứng với triệu chứng cơn động kinh.

Khi KHÔNG CÓ CÁC TIÊU CHUẨN TRÊN, khuyến cáo điều trị sau cơn đầu tiên nếu:

• Người bệnh hoặc người thân bệnh nhân không chấp nhận khả năng tái phát cơn.
• Nhận thấy đây không phải cơn đầu tiên
• Khi nào không điều trị với thuốc trước những cơn đầu tiên:

Liệu có thể điều trị nguyên nhân bệnh nền hơn là điều trị triệu chứng cơn động kinh?

• Cơn duy nhất
• Không có tiền sử bệnh
• Không có dấu hiệu bất thường thần kinh
• Người bệnh trẻ tuổi
• Liên quan đến tác dụng phụ
• Một số hội chứng động kinh “lành tính”

Việc lựa chọn thuốc chống động kinh phải tùy thuộc vào dạng cơn và/hoặc hội chứng động kinh, tuổi/giới, thể trạng người bệnh, nguyên nhân, các bệnh lý nền, giá thành thuốc và các thuốc kèm theo. 

Theo khuyến cáo của NICE (National Institute for Health and Care Excellence) cập nhật năm 2022, các dạng thuốc chống động kinh được lựa chọn cho từng dạng cơn và hội chứng động kinh thường gặp như sau ^[8]:

(*): chú ý không chỉ định Acid Valproic cho phụ nữ trong độ tuổi sinh đẻ vì các nguy cơ cho thai và trẻ sinh ra.

Lựa chọn các thuốc kháng động kinh theo cơ thể bệnh

Chú thích: LGT: Lamotrigine, CBZ: Carbamazepin, OXC: Oxacarbamazepin, ZNS: Zonisamide, PER: Perapanel, TPM: Topiramate, VAP: Acid Valproic, GBP: Gabapentin, PGB: Pregabalin, PHT: Phenytoin, LEV: Levetiracetam. 

9 Cá thể hóa liệu pháp dùng thuốc chống động kinh trên bệnh nhân ICU (Hồi sức tích cực)

Động kinh là một biến chứng nghiêm trọng đối với bất kỳ bệnh nhân nào và đặc biệt liên quan đến những bệnh nhân nặng được đưa vào phòng Hồi sức tích cực (ICU). Trong ICU, tỷ lệ bệnh nhân động kinh dao động từ 3,3% đến 34%, tuy nhiên có rất ít dữ liệu trong y văn hướng dẫn việc lựa chọn và sử dụng thuốc chống động kinh trên đối tượng này. 

Nhiều thuốc chống động kinh được sử dụng phổ biến có phạm vi hẹp về độ an toàn và hiệu quả ở mức cơ bản; do đó, cá thể hóa việc sử dụng chống thuốc động kinh là điều cần thiết ở những bệnh nhân ICU để tối ưu hóa liệu pháp điều trị. 

Người bệnh ICU có rất nhiều yếu tố ảnh hưởng đến dược động và dược lực của thuốc nói chung và thuốc chống động kinh nói riêng, ví dụ như giảm sinh khả dụng thuốc uống do phải sử dụng vận mạch liều cao, thuốc phải nghiền uống qua sonde hoặc thay đổi thải trừ của thuốc do ảnh hưởng của điều trị thay thế thận, thay huyết tương hoặc tuần hoàn ngoài cơ thể. Ngoài ra, những tương tác thuốc-thuốc và bệnh-thuốc cũng góp phần làm phức tạp thêm việc kiểm soát động kinh trên đối tượng này ^[9].

Theo dõi nồng độ thuốc trong trị liệu (TDM) là một giải pháp truyền thống giúp đảm bảo tối ưu hiệu quả và hạn chế độc tính của các thuốc chống động kinh. Đây cũng là là phương pháp phổ biến nhất để quản lý những thay đổi dược động học gặp phải ở những bệnh nhân hồi sức. TDM giúp đánh giá các biến đổi nồng độ thuốc có liên quan đến lâm sàng ở từng cá nhân, đặc biệt khi thực hiện thay đổi liều lượng, đánh giá sự tuân thủ điều trị và xác định thất bại điều trị.

Tuy nhiên, để thực sự hướng tới cá thể hóa liệu pháp dùng thuốc chống động kinh trên người bệnh hồi sức, xu hướng hiện tại đang phát triển theo hướng ứng dụng dược lý di truyền vào lâm sàng. Khác biệt về di truyền có thể dẫn đến khác biệt về dược động học (enzyme chuyển hóa thuốc và các kênh vận chuyển thuốc) và dược lực học (đích tác động và receptor của thuốc). Ngoài ra, xác định kiểu gene giúp xác định đúng nguyên nhân của các thể động kinh, từ đó thay đổi hướng điều trị từ cắt cơn thành điều trị nguyên nhân gốc rễ. Hiện tại chưa có khuyến nghị tầm soát thường quy kiểu gene trên người bệnh trạng thái động kinh, nhưng đây có thể là một thực hành nên cân nhắc trong trường hợp động kinh kháng trị.

Tác động của các biện pháp can thiệp đến hiệu quả và độ an toàn của thuốc chống động kinh trên bệnh nhân ICU:

10 Phòng bệnh động kinh

• Hiện chưa có biện pháp phòng bệnh động kinh đặc hiệu.
• Phụ nữ trong thời kỳ mang thai nên đi khám thai định kỳ, phòng ngừa chấn thương hay tổn thương não của trẻ khi sinh và khi trẻ lớn.
• Có thể tiêm phòng để tránh các bệnh gây tổn thương não như viêm não Nhật Bản B,...
• Sau khi được chẩn đoán và điều trị, người bệnh cần tuân thủ quy trình điều trị và không ngừng dùng thuốc đột ngột để tránh nguy cơ tái phát.

Tài liệu tham khảo