Nhóm kháng sinh Cephalosporin: Những điều cần biết từ A-Z

1 ĐẶT VẤN ĐỀ

Cephalosporin nằm trong số những loại kháng sinh được chỉ định thường xuyên nhất do phổ hoạt động vi sinh rộng, dược động học thuận lợi, tỷ lệ phản ứng có hại thấp và hiệu quả lâm sàng đã được chứng minh đối với nhiều loại nhiễm trùng. Cephalosporin khác nhau về phổ Gram dương, Gram âm và kỵ khí, thời gian bán hủy trong huyết thanh, khả năng thâm nhập vào dịch não tủy và khả năng kháng beta-lactamase. Các cephalosporin thế hệ đầu tiên và một số thuốc thế hệ thứ hai duy trì hoạt động tuyệt vời chống lại Streptococci và staphylococci, trong khi các thuốc thế hệ thứ ba có phạm vi bao phủ Gram âm mở rộng. Hai cephalosporin thế hệ thứ ba, ceftazidime và cefoperazone, có hoạt tính chống lại Pseudomonas. Ceftizoxime đã trở thành cephalosporin thế hệ thứ ba chủ chốt. Cefepime, tác nhân thế hệ thứ tư, có hoạt động tuyệt vời chống lại các tác nhân gây bệnh Gram dương và Gram âm, bao gồm cả Enterobacteriaceae kháng kháng sinh. Một vấn đề nan giải lớn mà bác sĩ phải đối mặt là làm thế nào để chọn được cephalosporin "phù hợp" cho một bệnh nhân cụ thể, vì không có một loại thuốc nào có thể đáp ứng được mọi nhu cầu lâm sàng. Cephalosporin là một nhóm kháng sinh có phổ diệt khuẩn rộng, cấu trúc hóa học bao gồm vòng beta-lactam và có cơ chế hoạt động giống với các kháng sinh beta-lactam khác (ví dụ như penicillin, carbapenem và monobactam). Cephalosporin (và các kháng sinh nhóm β-lactam khác) có khả năng tiêu diệt vi khuẩn bằng cách ức chế bước thiết yếu trong quá trình tổng hợp thành tế bào vi khuẩn, cuối cùng dẫn đến rối loạn thăng bằng thẩm thấu và làm tế bào vi khuẩn chết. Cephalosporin là loại kháng sinh được sử dụng rộng rãi vì hiệu quả lâm sàng và đặc tính an toàn.

Kháng sinh nhóm Cephalosporin đa dạng về phổ kháng khuẩn, độ hòa tan trong nước, dung nạp, Sinh khả dụng đường uống, thời gian bán hủy sinh học và các đặc tính khác. Do đó, cephalosporin có thể được phân loại thành các thế hệ tùy thuộc vào hoạt động kháng khuẩn, thời điểm phát minh và cơ sở cấu trúc.

Bài tổng quan này mô tả đại cương về nhóm kháng sinh cephalosporin và cơ sở để có một cách tiếp cận thực tế trong lựa chọn một cephalosporin phù hợp cho các vấn đề về bệnh nhiễm trùng thông thường.

2 CEPHALOSPORIN - ĐẠI CƯƠNG

Cephalosporin được tổng hợp và thương mại hóa bắt đầu từ cephalothin và cephaloridine năm 1963. Ở Việt Nam, thuốc nhóm này được đưa vào thực hành lâm sàng, lúc đầu còn chưa chính thức, vào những năm giữa thập niên 90 của thế kỷ XX nhưng nó đã nhanh chóng trở thành kháng sinh beta-lactam được sử dụng rộng rãi vì tính ưu việt phổ rộng và an toàn.

Cephalosporium acremonium, một loại nấm sản xuất cephalosporin được Giuseppe Brotzu phát hiện lần đầu tiên vào năm 1948 trong nước từ một cống thoát nước thải ở ngoài khơi bờ biển Sardinia (Địa Trung Hải). Có một câu hỏi thú vị là lý do để Giuseppe Brotzu nghiên cứu nước thải từ hệ thống này là: “Vì sao những người tắm ở khu vực biển ở khu vực xung quanh nơi có hệ thống cống đổ ra biển lại ít bị hoặc bị bệnh do Salmonella tiphy không nặng?”. Từ dịch lọc thô của nuôi cấy và tìm thấy nấm Cephalosporium acremonium, các nhà khoa học đã thu được hoạt tính kháng khuẩn mới. Người ta nhận thấy rằng dịch lọc thô có thể ức chế sự phát triển của Staphylococcus aureus, vi khuẩn đã được xem là đã bắt đầu kháng penicillin [1].

Cephalosporin C (CPC) là hợp chất kháng sinh cephalosporin đầu tiên được phân lập. Cấu trúc hóa học của nó đã được mô tả ngay sau khi được Giuseppe Brotzu từ Ý phát hiện [2,3]. CPC và các dẫn xuất của nó có hoạt tính kháng khuẩn rộng đối với cả vi khuẩn Gram dương và Gram âm. Trong những thập kỷ qua, nhiều loại cephalosporin bán tổng hợp có hiệu quả cao đã được phát triển và được sử dụng rộng rãi trên toàn thế giới.

Trong chuyên ngành bệnh phổi, cho tới nay, kháng sinh này đang là thuốc điều trị quan trọng trong nhiễm khuẩn hô hấp và dường như lịch sử sử dụng cephalosporin trong lâm sàng nhiễm khuẩn hô hấp luôn đồng hành với lịch sử phát triển và đưa vào sử dụng của các thế hệ kháng sinh cephalosporin. Các mốc thời gian chính của lịch sử phát hiện và phát triển cephalosporin có thể tóm tắt như sau:

- 1948: Cephalosporin lần đầu tiên được phát hiện từ nấm cephalosporium acremonium.
- 1963: Cephalosporin được tổng hợp và thương mại hóa bắt đầu từ cephalothin và cephaloridine
- 1971: Năm 1970, Eli Lilly đã giới thiệu Keflex, tên gốc là cephalexin (thế hệ thứ nhất).
- 1996 tới nay: Các cephalosporin mới, bao gồm cephalosporin thế hệ thứ tư, năm, được phát triển và giới thiệu để khắc phục tình trạng kháng thuốc của S.aureus và tăng hiệu quả trên vi khuẩn đường ruột Gram âm, kể cả vi khuẩn đa kháng.

Từ thực tế sử dụng thuốc cho thấy nguy cơ bệnh nhân có tiền sử dị ứng penicillin sẽ gặp phản ứng với cephalosporin thế hệ I không quá 0,5%, cephalosporin thế hệ II không quá 0,2% và cephalosporin thế hệ III thực tế là không có trong ít nhất 25 nghiên cứu và thuốc được xem là an toàn với những người dị ứng với penicillin [4].

Cephalosporin tác động trên vi khuẩn thông qua việc phá vỡ liên kết chéo của các chuỗi  peptidoglycan trong thành tế bào vi khuẩn. Bước cuối cùng để xây dựng lớp peptidoglycan được xúc tác bởi các protein liên kết penicillin (PBP), tạo liên kết chéo với các glycopeptide tuyến tính để tạo thành cấu trúc 3 chiều. Với đặc điểm tác động đặc trưng của kháng sinh beta-lactam, cephalosporin liên kết với PBP bằng cách mô phỏng cấu trúc của glycopeptide, tạo ra tình trạng ức chế không thể đảo ngược quá trình tạo ra thành tế bào vi khuẩn [5].

Cho đến nay, năm thế hệ kháng sinh cephalosporin chính đã được phát triển, được phân loại theo mốc thời gian phát hiện cũng như phổ hoạt động kháng sinh của chúng. Tên chung, tên thương mại và đặc tính dược lý của một số cephalosporin tiêu biểu ở mỗi thế hệ được liệt kê trong bảng 1.

Bảng 1. Tổng quan năm thế hệ kháng sinh cephalosporin (Nguồn trích dẫn: Xuemei Lin et al.
Cephalosporins as key lead generation beta‐lactam antibiotics. Applied Microbiology and Biotechnology (2022) 106:8007-8020).

Phân loại Cephalosporin

Các cephalosporin thế hệ đầu tiên có hoạt tính cao chống lại cầu khuẩn Gram dương, chẳng hạn như Streptococcus, bao gồm S. pneumoniae, vi khuẩn gây ra hầu hết các trường hợp viêm phổi mắc phải cộng đồng và Staphylococcus aureus nhạy cảm với methicillin (MSSA) [6]. Các cephalosporin uống thế hệ đầu tiên được hấp thu tốt và phân bố ở hầu hết các mô ngoại trừ dịch não tủy và dịch tai giữa. Tuy nhiên, các cephalosporin thế hệ đầu tiên có hoạt tính tương đối yếu đối với các vi khuẩn Gram âm như Pseudomonas aeruginosa hoặc Enterobacter. Chúng được coi là các tác nhân gây bệnh kháng nhiều loại thuốc.

Hạn chế của các cephalosporin thế hệ đầu tiên đã được khắc phục bằng cách đưa các cephalosporin thế hệ thứ hai vào thực hành lâm sàng. Các cephalosporin thế hệ thứ hai cho thấy thấy độ ổn định cao hơn đối với beta-lactamase do một số vi khuẩn Gram âm tạo ra, chẳng hạn như Haemophilus influenza (liên quan đến nhiễm trùng đường hô hấp) hoặc một số loài từ Enterobacteriaceae [6]. Những lợi thế đáng kể của cephalosporin thế hệ thứ hai là liều lượng sử dụng giảm và thời gian bán hủy kéo dài, mang lại lợi ích cho bệnh nhân khi sử dụng [7].

Các cephalosporin thế hệ thứ ba làm tăng phổ hoạt tính kháng sinh chống lại vi khuẩn Gram âm, bao gồm Enterobacter, H. Influenzae tạo beta-lactamase và meningococci (thường gây viêm màng não) [8]. Do đó, các cephalosporin thế hệ thứ ba có hiệu quả cao thường được sử dụng để điều trị nhiễm trùng huyết không rõ nguồn gốc. Ngoài ra, cephalosporin thế hệ thứ hai và thế hệ thứ ba có thể được dùng cho những bệnh nhân bị dị ứng với penicillin vì phản ứng chéo giữa cephalosporin thế hệ thứ nhất và kháng sinh penicillin có được từ các cấu trúc hóa học tương tự ở các chuỗi bên nhưng không phải vòng beta-lactam [9]. Nhiều cephalosporin thế hệ thứ ba và về sau có thể thâm nhập đầy đủ vào dịch não tủy và do đó được ưa chuộng để điều trị các bệnh nhiễm trùng hệ thần kinh trung ương như viêm màng não [10].

Mặc dù có hoạt tính kháng khuẩn rộng, hiệu quả của cephalosporin thế hệ thứ ba đã bị hạn chế do tình trạng vi khuẩn trở nên kháng thuốc ngày càng tăng, thường là trong họ Enterobacteriaceae. Ví dụ, P. aeruginosa, một loại vi khuẩn hiếu khí Gram âm, là một tác nhân gây bệnh phổ biến liên quan đến các bệnh nhiễm trùng nặng mắc phải trong bệnh viện như viêm phổi thở máy và nhiễm trùng máu. Là một tác nhân gây bệnh cơ hội, hay gặp trên những người bị suy giảm miễn dịch, P. aeruginosa đã kháng lại nhiều loại kháng sinh, khiến cho việc điều trị trở nên cực kỳ khó khăn. Hầu hết các cephalosporin thế hệ thứ ba đều không hiệu quả trong điều trị nhiễm trùng do P. aeruginosa, ngoại trừ ceftazidime và cefoperazone. Ngược lại, tất cả các
cephalosporin thế hệ thứ tư đều có hoạt tính tuyệt vời chống lại loại vi khuẩn này.

Nhìn chung, các cephalosporin thế hệ thứ tư đã được phát triển để nhắm mục tiêu mạnh vào nhiều loại vi khuẩn Gram âm hơn. Hoạt tính kháng sinh được cải thiện như vậy là kết quả của việc thay đổi hướng vào chuỗi bên. Điều này cho phép các cephalosporin thâm nhập nhanh qua màng ngoài của vi khuẩn và làm giảm ái lực liên kết với beta-lactamase, từ đó thoát khỏi tình trạng kháng thuốc có hiện diện ở nhiều loại vi khuẩn Gram âm [11]. Hơn nữa, cephalosporin thế hệ thứ tư cũng cho thấy hoạt tính tuyệt vời chống lại vi khuẩn Gram dương như phế cầu khuẩn kháng penicillin, một số Streptococci và S. aureus nhậy cảm methicillin (MSSA) [11]. Do đó, những bệnh nhân nhập viện bị nhiễm trùng nặng gần đây đã được điều trị bằng cephalosporin thế hệ thứ tư, tuy nhiên, một lần nữa, điều này đặt ra vấn đề tạo ra áp lực chọn lọc dẫn đến tình trạng kháng thuốc.

Cần có kháng sinh mạnh hơn là yêu cầu cấp thiết dưới áp lực của các tác nhân gây bệnh kháng thuốc, đa kháng thuốc đang tăng theo cấp số nhân. Cephalosporin thế hệ thứ năm đã được phát triển để điều trị các chủng vi khuẩn đa kháng thuốc. Năm 2019, MRSA là tác nhân gây bệnh đứng thứ hai gây tử vong liên quan đến tình trạng kháng thuốc, chỉ sau tác nhân gây bệnh liên quan đến tử vong phổ biến nhất là E. coli [12]. Khả năng kháng thuốc rộng rãi của MRSA được phát triển từ sự trao đổi thường xuyên các yếu tố di truyền kháng thuốc mã hóa cho các PBP đột biến. Các đột biến đó liên kết với các vòng beta-lactam của tất cả các loại kháng sinh beta-lactam khác, phá vỡ các hoạt động liên kết mục tiêu của chúng [13]. Các thuốc thế hệ này có phổ kháng sinh mở rộng đáng kể, đặc biệt bao gồm cả Staphylococcus aureus kháng methicillin (MRSA) [14,15].

3 ĐẶC TÍNH KHÁNG SINH

Cephalosporin có đặc tính dược lý rất đơn giản so với các thuốc khác. Hầu hết các cephalosporin ở dạng tiêm, có thời gian bán hủy ngắn (1-2 giờ). Thuốc được bài tiết qua nước tiểu. Một số thuốc có thời gian bán hủy dài như ceftriaxone và bài tiết qua mật. Hoạt tính kháng sinh trên vi khuẩn phức tạp và liên quan đến các yếu tố mà trong đó sự ổn định của kháng sinh đối với betalactamase là yếu tố chính. Sự phát triển của các thuốc cephalosporin bắt nguồn từ tính ổn định của cephalosporin C (cephalosporin đầu tiên phân lập được từ Acremonium năm 1961) đối với beta-lactamase của S. aureus và đặc tính này có trong tất cả các cephalosporin. Tính ổn định đối với beta-lactamase của vi khuẩn đường ruột Gram âm thay đổi, ngay cả với beta-lactamase có thể chuyển giao. Một số thuốc được tạo ra về sau còn cho thấy có tính ổn định cao hơn đối với các beta-lactammase nhóm C (theo phân loại của Ambler, còn gọi là AmpC hay cephalosporinase). Cuối cùng là tính ổn định của một số ít cephalosporin đối với cephalosporinase của vi khuẩn kỵ khí Gram âm.

3.1 Dược lực

Kháng sinh cephalosporin can thiệp vào quá trình tổng hợp thành tế bào của vi khuẩn, dẫn đến sự phân hủy của vi sinh vật gây bệnh. Để đạt được hiệu quả này, kháng sinh phải đi qua thành tế bào vi khuẩn và liên kết được với các protein liên kết penicillin (PBP). Các protein này thực chất là các enzyme (transpeptidases) tham gia vào quá trình liên kết chéo của các polymer peptidoglycan. Việc cephalosporin không có hoạt động chống lại enterococcus là do các loại thuốc này liên kết kém với các PBP của vi khuẩn. Hơn nữa, sự khác biệt về khả năng liên kết với các PBP có thể giải thích sự khác biệt của cephalosporin trong hoạt động chống lại P. aeruginosa và các Enterobacteriaceae khác nhau. Mối quan hệ giữa cấu trúc và hoạt tính của cephalosporin giải thích cho các phổ hoạt động khác nhau và các đặc tính dược động học của chúng (Hình 2).

Sự khác biệt của các thay thế vị trí chuỗi bên ở vị trí C7 làm thay đổi phổ hoạt động và tính ổn định với beta-lactamase [16]. Những thay đổi ở chuỗi bên R2 ảnh hưởng đến độc tính. Ví dụ, nhóm N-methylthiotetrazole có trong một số cephalosporin (ví dụ, Cefamandole, cefoperazone và cefotetan) có liên quan tới tình trạng giảm prothrombin máu và các phản ứng giống Disulfiram [16]. Các thay đổi về cấu trúc khác như việc bổ sung nhóm methoxy tại vị trí C7 (cephamycin) hoặc thay thế một oxy cho Lưu Huỳnh trong vòng dihydrothiazine (moxalactam) làm tăng độ ổn định của thuốc đối với quá trình thủy phân bởi beta-lactamase, bao gồm một số loại do các loài Bacteroides tạo ra [17].

Tác dụng hậu kháng sinh (postantibiotic effect, PEA) (sự phát triển của vi khuẩn bị ức chế sau khi tiếp xúc ngắn với các tác nhân kháng khuẩn mà cơ chế còn chưa rõ ràng) cũng có cả ở cephalosporin trên vi khuẩn Gram dương mặc dù không thực sự có ý nghĩa so với các nhóm kháng sinh khác (ví dụ aminoglycoside, fluoroquinolones, Tetracycline, Chloramphenicol và rifampin) trên vi khuẩn Gram âm [18]. Theo dữ liệu nghiên cứu thực nghiệm trên động vật (đặc biệt là động vật bị giảm bạch cầu đa nhân trung tính), kết quả tốt nhất trong điều trị nhiễm trùng Gram âm xảy ra khi nồng độ beta-lactam trong huyết thanh (và mô) được duy trì ở ngang mức hoặc cao hơn nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) trong khoảng thời gian dùng thuốc càng lâu càng tốt. Không thấy có hiện tượng diệt khuẩn phụ thuộc vào nồng độ. Đạt được tỷ lệ nồng độ trong huyết thanh (mô) cao hơn trên MIC còn có thể giúp ngăn ngừa sự xuất hiện của tình trạng kháng thuốc [19].

3.2 Dược động

Hầu hết các cephalosporin chỉ có thể dùng theo đường tiêm. Trong số các thuốc được hấp thu từ đường tiêu hóa, những thuốc có sinh khả dụng từ 85-90% bao gồm cefroxadine, cefadroxil, cefsumide, cephalexin, cephradine, cephacetrile và cefazaflur. Hầu hết các cephalosporin đều được đào thải nhanh chóng, với thời gian bán thải trong huyết thanh từ 1 đến 2 giờ. Ngoại lệ là cefonicid với thời gian bán thải là 4,4 giờ, cefpiramide với thời gian bán thải là 5,0 giờ và cefotetan với thời gian bán thải là 3,5 giờ. Thời gian bán thải dài nhất là ceftriaxone với thời gian bán thải là 8,5 giờ. Cephalosporin được đào thải chủ yếu qua thận, một số có sự đóng góp đáng kể từ quá trình bài tiết chủ động ở ống thận, bị probenecid chặn lại. Mức độ chuyển hóa khác nhau. Chỉ một số ít cephalosporin có tỷ lệ đào thải qua mật cao. Ví dụ, với cefoperazone tiêm tĩnh mạch, khoảng 70% xuất hiện trong mật. Tỷ lệ đào thải qua mật cao cũng được quan sát thấy với cefmenoxime, ceftriaxone, cefbuperazone và latamoxef (moxalactam). Vì những thuốc này không được hấp thu đáng kể từ đường tiêu hóa, hậu quả là nồng độ thuốc trong ruột cao và sự suy giảm đáng kể sau đó của hệ vi khuẩn bình thường với sự xuất hiện đồng thời của vi khuẩn kháng thuốc. Tác động sinh thái bất lợi thậm chí có thể dẫn đến viêm ruột kết liên quan đến Clostridium difficile [20].

Cephalosporins uống

Nhìn chung, các cephalosporin đường uống được hấp thu nhanh và tốt. Cephalexin, cefadroxil, cephradine và cefaclor được hấp thu gần như hoàn toàn, trong khi cefuroxime axetil và cefixime được hấp thu ở mức độ ít hơn [21]. Các tác nhân này đạt được nồng độ điều trị trong hầu hết các mô, bao gồm dịch màng phổi và hoạt dịch, và xương. Mức độ thâm nhập vào hệ thần kinh trung ương của chúng không đủ để điều trị nhiễm trùng màng não. Trong Đường tiêu hóa và trong huyết thanh, cefuroxime axetil được thủy phân nhanh thành cefuroxime - hợp chất gốc có hoạt tính. Ngoại trừ cefixime, các tác nhân đường uống chủ yếu được đào thải dưới dạng không đổi qua nước tiểu. Cefixime được bài tiết chủ yếu theo các cơ chế không phải qua thận [21] do đó không cần điều chỉnh liều trong trường hợp suy thận. Vì cephalexin, cephradine và cefaclor có thời gian bán thải ngắn hơn cefadroxil và cefuroxime axetil, nên chúng phải được dùng sau mỗi 8 giờ thay vì sau mỗi 12 giờ. Ưu điểm chính của cefixime là thời gian bán hủy dài, cho phép dùng thuốc một lần mỗi ngày [16].

Có mối quan hệ giữa thời gian bán thải với mức độ xâm nhập mô. Ngoại trừ cefadroxil, các tác nhân cũ hơn (cephalexin, cephradine và cefaclor) có thời gian bán thải trong huyết thanh ≤ 1 giờ và do đó phải dùng ba đến bốn lần mỗi ngày. Tỷ lệ thải trừ qua nước tiểu của các tác nhân này cao (>80% liều uống) ngoại trừ cefaclor (54%). Cefaclor cũng không ổn định về mặt hóa học [22].

Các thuốc mới hơn có thể được chia thành các thuốc dạng là tiền chất (cefpodoxime proxetil và cefuroxime axetil) và các tất cả các thuốc (cefixime, cefprozil và ceftibuten) đều được hấp thụ như nhau và đều có thời gian bán thải >1,25 giờ nên có thể sử dụng một hoặc hai lần mỗi ngày. Sự thâm nhập của các thuốc này vào dịch tiết viêm đã được nghiên cứu và thấy rằng cefixime là 132%, Ceftibuten là 113%, cefpodoxime là 104%, cefuroxime là 92% và cefprozil là 79% nồng độ trong huyết thanh. Sự thâm nhập của cefpodoxime và cefixime vào đường hô hấp cũng đã được nghiên cứu và tỷ lệ phần trăm trung bình thâm nhập niêm mạc phế quản là 52% đối với cefpodoxime và 38% đối với cefixime. Tỷ lệ thải trừ qua nước tiểu của các tác nhân mới hơn này (ngoại trừ ceftibuten) có xu hướng ít hơn so với các thuốc trước đó [22] (từ ở trên). Dựa trên các thông số PK/PD (bảng 3) cho thấy trong số các beta-lactam đường uống, các cephalosporin không hiệu quả bằng amoxicillin và amoxicillin-clavulanate trên S. pneumonia nhậy cảm hay kháng penicillin [23].

Cephalosporin đường uống từ lâu đã được sử dụng như một loại kháng sinh thông thường được kê đơn cho nhiều loại nhiễm trùng, nhất là trong nhi khoa. Phổ hoạt động rộng hơn như cephalosporin thế hệ thứ hai (ví dụ: cefuroxime) và thế hệ thứ ba (ví dụ: cefdinir, cefixime, cefpodoxime) cùng với việc dễ sử dụng thuốc đã khiến chúng trở thành lựa chọn hấp dẫn đối với nhiều bác sĩ khi kê đơn. Thật không may, chiến lược tiếp thị được dựa trên các thử nghiệm lâm sàng thông thường là thiết kế dạng “không kém hơn” đã dẫn đến việc sử dụng ngày càng tăng mà không xem xét đến các hạn chế về dược động học (PK) và dược lực học (PD) của các thuốc này [24]. Do đó, cephalosporin phổ rộng đường uống, chẳng hạn như cefdinir, là một trong những nhóm kháng sinh được kê đơn không phù hợp nhất trong nhi khoa [25,26].

Hầu hết các cephalosporin phổ rộng đường uống đều được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm chấp thuận thông qua các thử nghiệm không kém hơn, được thiết kế chỉ để chứng minh rằng chúng không "kém hơn tiêu chuẩn một cách không thể chấp nhận được". Trong nhiều năm qua, những quan niệm sai lầm về tính tương đương hoặc tính ưu việt đã khiến các bác sĩ tin rằng tất cả các cephalosporin (dù là dạng uống hay dạng tiêm tĩnh mạch) đều có thể thay thế cho nhau trong các thế hệ tương ứng. Tuy nhiên, cephalosporin thế hệ thứ hai và thứ ba dạng uống không được hấp thu tốt, liên kết với protein cao và đào thải nhanh, điều này có thể khiến việc đạt được nồng độ hiệu quả tại vị trí nhiễm trùng trở nên khó khăn [24] trong khi amoxicillin vẫn được coi là vượt trội hơn cephalosporin dạng uống đối với các bệnh nhiễm trùng S. pneumoniae nhậy cảm [24]. Bảng 2 cho thấy các thông số PK giải thích lý do tại sao không thể đạt được nồng độ hiệu quả trong các mô hô hấp bằng cefdinir, khiến cefdinir kém hơn amoxicillin liều cao dạng uống. Tuy nhiên, các thế hệ thứ ba dạng tiêm (thí dụ như ceftriaxone) không bị giới hạn bởi khả năng hấp thụ do đường dùng của chúng và do vậy các cephalosporin thế hệ thứ ba dạng tiêm có phạm vi bao phủ S. pneumoniae rộng hơn so với amoxicillin hoặc cephalosporin dạng uống. Tính ưu việt của amoxicillin đối với các bệnh nhiễm trùng S. pneumoniae nhạy cảm đã được nhấn mạnh thêm trong một nghiên cứu gần đây trên 249 mẫu S. pneumoniae, trong đó 93,6% nhạy cảm với amoxicillin trong khi chỉ có 73,9% nhạy cảm với cefdinir [27]. Ngược lại, cefpodoxime được coi là một lựa chọn thay thế cho cefdinir trong các hướng dẫn quốc gia về điều trị viêm phổi ở những bệnh nhân dị ứng với penicillin, do khả năng hấp thụ tốt hơn, liên kết với protein thấp hơn và thời gian bán hủy dài hơn.

Bảng 2. Các thông số dược động học cho một số loại beta-lactam đường uống ở bệnh nhân nhi (Nguồn trích dẫn: Alaina Burns et al. Wise Use of Antibiotics Oral Cephalosporins for Respiratory Infections: Not Always Better. October 2022. http//:www/children'smercy.org (on line)

Cephalosporin thế hệ thứ hai và thứ ba đường uống hiếm khi được coi là phương pháp điều trị đầu tay cho các bệnh nhiễm trùng đường hô hấp ở trẻ em. Chúng có thể phù hợp để thay thế cho những bệnh nhân bị dị ứng penicillin nhẹ hoặc trung bình. Ngoài khả năng thất bại trong điều trị, còn có những rủi ro ở cấp độ cộng đồng và bệnh nhân khi sử dụng quá nhiều cephalosporin đường uống phổ rộng. Bệnh nhân dùng kháng sinh không phù hợp có nhiều khả năng gặp các tác dụng phụ của thuốc, bao gồm các phản ứng dị ứng nghiêm trọng, cũng như tăng chi phí chăm sóc sức khỏe trong 30 ngày [28]. Ngoài ra, dữ liệu quan sát cho thấy tỷ lệ Staphylococcus aureus kháng methicillin và Streptococcus pneumoniae kháng penicillin thấp hơn bất cứ khi nào việc sử dụng cephalosporin phổ rộng đường uống bị hạn chế [24]. Theo G H Smith (năm 1990), trong một tổng quan cephalosporin uống, cho rằng amoxicillin/clavulanate potassium có hiệu quả tương đương và cũng ít tốn kém hơn cefaclor, cefuroxime axetil và cefixime [21]

Tóm lại, cephalosporin đường uống phổ rộng thường bị hiểu sai là thuốc uống tương đương với cephalosporin thế hệ thứ ba đường tiêm. Do các đặc tính PK bất lợi của chúng, cephalosporin phổ rộng đường uống không nên được sử dụng thường xuyên để tăng cường liệu pháp cho những bệnh nhân không đáp ứng với liệu pháp điều trị tuyến đầu hoặc những người lo ngại về nhiễm trùng phế cầu khuẩn kháng thuốc.

Cephalosporin tiêm

Cephalosporin tiêm có thể được tiêm tĩnh mạch hoặc tiêm bắp. Những loại thuốc này được phân bố rộng rãi vào các mô và dịch, bao gồm dịch não tủy, dịch màng phổi, dịch hoạt dịch và xương. Mặc dù tổng lượng bài tiết của hầu hết các loại thuốc trong mật là thấp, nhưng nồng độ điều trị của cephalosporin thường đạt được nếu không có tắc nghẽn đường mật. Chỉ có cefoperazone và ceftriaxone được đào thải chủ yếu qua mật. Nhìn chung, chỉ có một lượng nhỏ cephalosporin thế hệ thứ nhất hoặc thứ hai khuếch tán vào dịch não tủy, ngay cả khi có màng não bị viêm, tuy nhiên, cefotaxime, ceftazidime, ceftizoxime, ceftriaxone và cefuroxime đạt được nồng độ điều trị trong dịch não tủy, đặc biệt là khi màng não bị viêm. Cephalosporin đi qua nhau thai và vào sữa mẹ nồng độ thấp [20].

Bảng 3. So sánh thời gian (T) nồng độ huyết thanh beta-lactam >MIC90 đối với S. pneumoniae nhậy cảm và giảm nhậy cảm penicillin (Nguồn trích dẫn: Raymond Auckenthaler. Pharmacokinetic and pharmacodynamic of oral beta-lactam antibiotics astwo- dimentional approachto their efficacy. Journal of antimicrobial chemotherapy (2002) 50, topic T1, 13-17).

4 SỬ DỤNG VÀ NGUY CƠ KHÁNG THUỐC

4.1 Sử dụng cephalosporins

Ngoài các chỉ định điều trị tại bệnh viện, một lượng lớn cephalosporin cũng được kê đơn để chữa nhiễm trùng ở cộng đồng. Theo một nghiên cứu được tiến hành tại 28 quốc gia thuộc Liên minh Châu Âu/Khu vực Kinh tế Châu Âu (EU/EEA) vào năm 2017, cephalosporin chiếm 11,6% lượng kháng sinh tiêu thụ trong cộng đồng [29]. Trong số tất cả các nhóm kháng sinh cephalosporin, năm hợp chất thống trị thị trường cephalosporin cộng đồng, chiếm 90% tổng lượng tiêu thụ, cụ thể là Cefalexin (thế hệ thứ nhất) (8,0%); cefuroxime (63,0%) và cefaclor (7,2%) (thế hệ thứ hai); và cefixime (8,9%) và cefpodoxime (3,1%) (thế hệ thứ ba) [30]. Những biến động đáng kể về xu hướng đã được quan sát thấy từ năm 1997 đến năm 2017. Tỷ lệ tiêu thụ cephalosporin thế hệ thứ hai và thứ ba tăng đáng kể theo thời gian, trong khi tỷ lệ tiêu thụ cephalosporin thế hệ thứ nhất giảm dần. Tỷ lệ tiêu thụ cephalosporin thế hệ thứ tư không đáng kể và giảm đáng kể theo thời gian (từ 0,02% vào năm 2009 xuống 0,01% vào năm 2017) [30,31].

Viêm phổi là một trong những lý do phổ biến nhất để chỉ định (19,2%), tiếp theo là nhiễm trùng da và mô mềm (SSTI) 9,0% và nhiễm trùng trong ổ bụng (IAI) 7,0% [32]. Mặc dù có những tiến bộ trong thực hành lâm sàng và liệu pháp kháng sinh, viêm phổi vẫn liên quan đến tỷ lệ mắc bệnh, nhập viện và tử vong cao trên toàn thế giới. Các cephalosporin "cũ" (ví dụ: ceftriaxone cefepime, ceftazidime) là những kháng sinh thường được sử dụng để điều trị các bệnh nhiễm trùng do nhiều vi khuẩn khác nhau, bao gồm cả nhiễm trùng đường hô hấp dưới (LRTI), nhờ hoạt động phổ rộng, đặc tính dược lý được mô tả rõ và tỷ lệ tác dụng phụ thấp. Sự phổ biến vượt trội của beta-lactamase phổ rộng (ESBL), Enterobacteriaceae sinh carbapenemase (CPE), beta-lactamase AmpC từ đột biến nhiễm sắc thể khiến cho các loại thuốc này không còn hiệu quả trong điều trị các bệnh nhiễm trùng như trên. Hơn nữa, sự xuất hiện của vi khuẩn Gram dương kháng nhiều loại thuốc (MDR) như Staphylococcus aureus kháng methicillin (MRSA), Staphylococci coagulase (-) kháng methicillin (MR-CoNS), S. pneumoniae kháng penicillin (PRP) và ceftriaxone (CRP) và Enterococci kháng thuốc khiến cho cơ hội lựa chọn liệu pháp kháng sinh để điều trị bị thu hẹp. Trong bối cảnh này, có nhu cầu cao phát triển các thuốc kháng sinh mới và cephalosporin đã trải qua những thay đổi đáng kể với sự ra đời của các thuốc thế hệ mới như ceftobiprole và ceftaroline, ceftolozane/tazobactam (C/T) hoặc ceftazidime/avibactam (C/A).

Một số nghiên cứu đã nhấn mạnh tính không thua kém của các cephalosporin mới so với các thuốc so sánh (ví dụ cephalosporin thế hệ III, carbapenem) [33]. Điểm mạnh cơ bản của các cephalosporin mới này bao gồm phổ hoạt động rộng chống lại vi khuẩn MDR kết hợp với khả  năng thâm nhập phổi cao, đã được chứng minh là vô hại và trong một số trường hợp, tránh được liệu pháp phải kết hợp kháng sinh [34]. Trong một tổng quan hệ thống nhận định về sử dụng kháng sinh trong bệnh viện và tình trạng kháng thuốc trên phạm vi toàn cầu năm 2015 cho thấy ba loại kháng sinh được kê đơn nhiều nhất trên toàn thế giới là penicillin có chất ức chế beta-
lactamase, cephalosporin thế hệ thứ ba và fluoroquinolone. Carbapenem được kê đơn thường xuyên nhất ở Mỹ Latinh, Tây và Trung Á [35]. Trong một nghiên cứu khác xem xét về việc sử dụng cephalosporin ở cộng đồng ở công đồng châu Âu năm 1997-2017 trong khoảng thời gian này, mức độ sử dụng kháng sinh cephalosporin chung không thay đổi với sự tăng dần việc sử dụng thế hệ thứ 2 và thức ba trong khi giảm dần sử dụng thế hệ thứ nhất. Điều này cho thấy khuynh hướng sử dụng kháng sinh phổ rộng đang là khuynh hướng trên toàn thế giới trong điều trị nhiễm khuẩn cộng đồng [36].

4.2 Kháng thuốc

Là một cột mốc trong y học hiện đại, việc phát hiện ra thuốc kháng sinh đã cứu vô số sinh mạng từ các tình trạng nhiễm trùng. Tuy nhiên, việc sử dụng thuốc kháng sinh không đúng cách đe dọa đến hệ thống y tế và khả năng cứu sống chúng ta trước mối đe dọa của nhiễm trùng. Ở châu Âu, khoảng 33.000 người tử vong mỗi năm do nhiễm trùng do vi khuẩn kháng thuốc kháng sinh [37]. Khoảng 30% trẻ sơ sinh bị nhiễm trùng huyết tử vong do kháng thuốc kháng sinh [38]. Năm 2016, Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) đã công bố danh sách các loại vi khuẩn kháng thuốc kháng sinh hàng đầu thế giới, cần có phương pháp điều trị mới khẩn cấp [39]. Các tác nhân gây bệnh nguy cơ kháng thuốc quan trọng trong danh sách này là Pseudomonas spp. và Enterobacteriaceae, đã phát triển khả năng kháng thuốc kháng sinh cực mạnh là carbapenem. Ngoài Enterobacteriaceae kháng carbapenem (CRE), các tác nhân gây bệnh enterococci kháng Vancomycin (VRE) và MRSA đã được ưu tiên giám sát, kiểm soát và nghiên cứu để tìm ra các hoạt chất kháng sinh mới. Cùng với cuộc khủng hoảng kháng thuốc kháng sinh đang leo thang nhanh chóng, việc phát hiện thành công một loại kháng sinh mới sẽ là một thách thức đặc biệt. Từ năm 1987 đến đầu những năm 2010, không có bằng sáng chế hoặc tiến bộ đáng kể nào đạt được cho một loại
kháng sinh mới [40].

Một hoạt chất được coi là mang tính đột phá khi nó có mục tiêu hoặc cơ chế hoạt động mới, không có khả năng kháng chéo trong các loại kháng sinh hiện có cùng loại. Một tiêu chí khác để thành công đáng kể trong nghiên cứu và phát triển thuốc là tính đặc hiệu rất cao của một thành phần hoạt tính đối với mục tiêu vi khuẩn để giảm thiểu tác dụng độc hại ở bệnh nhân [40]. Tuy nhiên, nhiều hợp chất đang được phát triển và cũng nhiều trong đó đã thất bại, do tính chọn lọc thấp hoặc bị đề kháng trong quá trình thử nghiệm. Cefiderocol, một tác nhân nổi bật từ một nhóm cephalosporin mới, đã khắc phục tất cả những trở ngại này trong quá trình phát triển kháng sinh. Thuốc đã được FDA chấp thuận vào năm 2019 và Cơ quan Dược phẩm Châu Âu (EMA) vào năm 2020, dưới tên thương mại là Fetroja [41]. Cefiderocol là cephalosporin siderophore đầu tiên, trong đó một phần chlorocatechol tạo phức với Sắt để tạo thành phức hợp kháng sinh sắt - cefiderocol, dẫn đến việc vận chuyển hiệu quả vào tế bào vi khuẩn thông qua các chất vận chuyển sắt. Ngoài ra, amoni bậc bốn từ nhóm pyrrolidinium hỗ trợ sự thâm nhập dưới dạng  zwitterion cũng như axit cacboxylic từ chuỗi bên làm tăng tính thấm qua màng ngoài. Thủy phân cefiderocol bởi beta-lactamase (bao gồm ESBL và carbapenemase) được bảo vệ bởi nhóm O- dimethyloxime và pyrrolidinium. Do những lợi thế về cấu trúc như vậy, cefiderocol có thể khắc phục hầu hết các cơ chế kháng kháng sinh. Hơn nữa, hiệu quả và độ an toàn của nó đã được chấp thuận. Do đó, cefiderocol được coi là một cephalosporin có tiềm năng để điều trị các bệnh nhiễm trùng nghiêm trọng hoặc đe dọa tính mạng do Enterobacteriaceae, P. aeruginosa, H. influenzae và Acinetobacter baumannii gây ra (vi khuẩn tiết ra ESBL hoặc carbapenemase) khi thiếu hay hạn chế các lựa chọn điều trị thay thế [41].

Như trên đã trình bày, kháng sinh β-lactam tương tác với protein liên kết penicillin (PBP) ở các vi khuẩn còn nhậy cảm. Mỗi chủng vi khuẩn có các loại protein liên kết penicillin khác nhau. Vi khuẩn Gram âm có các loại protein liên kết penicillin khác với vi khuẩn Gram dương. Đột biến ở PBP có thể làm giảm sự xâm nhập của kháng sinh có vòng beta-lactam đối với một số vi khuẩn nhất định. Nồng độ thuốc rất cao là điều cần thiết để ức chế sự phát triển của loại vi khuẩn này. Nồng độ thuốc cao hơn phải có sẵn ở gần PBP bị đột biến để ức chế sự phát triển của vi khuẩn. Trong các bệnh nhiễm trùng tai cấp tính do Streptococcus pneumonia không nhạy cảm với penicillin (PNSP), cần dùng liều thuốc cao hơn (amoxicillin). Một cách phổ biến khác để phát triển tình trạng kháng thuốc là hình thành beta-lactamase phá vỡ vòng beta-lactam. Nó ức chế kháng sinh phản ứng với PBP. TEM-1 beta-lactamase là một ví dụ về non-type Haemophilus influenza, làm mất hiệu quả của cefaclor và cefprozil [6]. Richmond-Sykes (RS) Type-1 beta-lactamase được sản xuất theo cách cảm ứng (inductively) hoặc liên tục (constitutively). Các loại enzym cảm ứng được tìm thấy ở P. aeruginosa, Enterobacter, Serratia, Proteus (indole +) và Citrobacter [42]. Sản xuất enzyme kháng thuốc cảm ứng là tạm thời và sẽ chấm dứt khi hợp chất cảm ứng bị loại bỏ. Các chất cảm ứng mạnh sản xuất beta-lactamase là cefoxitin, Imipenem, axít clavulanic và Ampicillin [43,44].

Các cephalosporin cũ hơn (thế hệ thứ nhất) tương đối bền vững trước penicillinase tụ cầu, mặc dù cũng có dữ liệu [45] cho thấy cefazolin kém ổn định hơn đối với tác động thủy phân của một số loại penicillinase nhất định so với các cephalosporin khác. Cephalosporin thế hệ thứ hai, đặc biệt là thế hệ thứ ba, rất bền trước tác động thủy phân của hầu hết các beta-lactamase thường gặp của vi khuẩn Gram âm. Chúng bao gồm các enzyme RS loại II, III, IV và V. Mặc dù các cephalosporin thế hệ thứ ba tương đối bền với các enzyme RS loại I trong môi trường ngoại bào (cell-free systems), nhưng sự khuếch tán chậm của các loại thuốc này qua màng thành tế bào vi khuẩn Gram âm dẫn đến bị thủy phân và do đó, cephalosporin bị bất hoạt. Ví dụ, trong quần thể Enterobacter cloacae, 1:106 - 108 vi khuẩn sẽ liên tục sản xuất enzyme với số lượng lớn. Với số lượng nhỏ như vậy rất khó phát hiện, vì các phép xác định MIC tiêu chuẩn test trên khoảng 105 vi khuẩn nên các phân lập kháng thuốc có thể bị bỏ sót. Các đột biến này có khả năng kháng cao với các cephalosporin thế hệ thứ ba và khi vi khuẩn nhậy cảm bị tiêu diệt dưới tác dụng của cephalosporin thì vi khuẩn kháng thuốc sẽ phát triển quá mức để có thể dẫn đến thất bại lâm sàng [46-49]. Vi khuẩn kháng thuốc này có thể trở nên ổn định trong môi trường (thí dụ bệnh viện) và dẫn đến tình trạng lây nhiễm kháng thuốc trên phạm vi rộng. Việc test trên một lượng vi khuẩn lớn hơn (>107), như Jimenez-Lucho đề xuất [50] có thể là cách giúp phát hiện các dòng kháng thuốc này trước khi bắt đầu điều trị. Sự thay đổi của các PBP xảy ra thông qua đột biến gen và có liên quan đến tình trạng kháng thuốc beta-lactam ở S. aureus (MRSA) và ở các loài Streptococcus như S. faecium (enterococcus) [51]. Tuy nhiên, may mà loại kháng thuốc này
dễ dàng phát hiện được bằng các kỹ thuật MIC tiêu chuẩn. Tính không cho thấm qua đối với kháng sinh của thành vi khuẩn thường được coi là một phương cách kháng thuốc khi các cơ chế khác đã bị loại trừ. Tuy nhiên, có bằng chứng cho thấy cấu trúc thành tế bào của các vi khuẩn Gram âm (mà không phải Gram dương) có thể không cho một số cephalosporin nhất định hoặc chỉ cho phép khuếch tán chậm qua lớp màng ngoài [52].

Nhìn lại theo chiều dọc lịch sử, từ những năm 1950, việc phát hiện ra cephalosporin C (kháng sinh phân lập tự nhiên từ nấm Cephalosporium acremonium) [53] bền với penicillinase đã mở ra một con đường mới cho sự phát triển của hàng trăm cephalosporin mới để điều trị các bệnh nhiễm trùng do vi khuẩn gây bệnh sản xuất penicillinase chính, được quan tâm trong y học vào thời điểm đó là S. aureus. Hàng chục cephalosporin đã được đưa vào thực hành lâm sàng, dưới dạng thuốc tiêm hoặc thuốc uống. Các phân tử này thể hiện hoạt tính kháng khuẩn với MIC thường là ≤4 μg/mL không chỉ chống lại S. aureus mà còn chống lại Streptococcus pneumoniae và vi khuẩn đường ruột không sản xuất beta-lactamase. Các thuốc tiêm thường mạnh hơn gấp tám lần so với các thuốc uống được sử dụng trong một số trường hợp để thay thế penicillin uống ở những bệnh nhân dị ứng với penicillin. Các cephalosporin ban đầu, ví dụ, các cephalosporin thế hệ I được giới thiệu trước năm 1980, không bền với quá trình thủy phân của nhiều beta- lactamase xuất hiện sau khi thuốc được đưa vào thực hành lâm sàng, do đó chỉ một số ít thuốc ban đầu vẫn còn được sử dụng, chủ yếu để điều trị nhiễm trùng da từ nhẹ đến trung bình do S. aureus nhạy cảm với methicillin (MSSA). Cefazolin với nồng độ mật cao vẫn được sử dụng để dự phòng nhiễm trùng phẫu thuật và điều trị nhiễm trùng bụng [54].

Khi penicillinase TEM-1 bắt đầu xuất hiện trên các plasmide có khả năng truyền bệnh ở Neisseria gonorrhoeae [55] và Haemophilus influenzae [55], người ta nhanh chóng nhận ra rằng penicillin và cephalosporin dùng trong y tế đang trở nên kém hiệu quả, không chỉ trong điều trị các vi khuẩn tạo ra TEM-1 mà còn đối với vi khuẩn đường ruột và P. aeruginosa, những vi khuẩn có thể tiếp nhận loại enzyme này.

Công nghiệp dược đã tăng hoạt động tổng hợp cung cấp cho lâm sàng một loạt các kháng sinh cephalosporin, cả dạng uống và dạng tiêm tính ổn định đối với loại enzyme phổ biến TEM-1 này. Các tác nhân này có xu hướng giảm hiệu lực đối với S. aureus, nhưng lại có hoạt tính kháng khuẩn đối với các vi khuẩn gây bệnh Gram âm. Cefuroxim, dùng theo đường tiêm truyền hoặc đường uống dưới dạng este axetil, là thành viên duy nhất của nhóm cephalosporin thế hệ II [56] có cả dạng bào chế uống và toàn thân, nhưng độ ổn định của nó đối với thủy phân beta-lactamase giảm so với các cephalosporin về uống sau này [57]. Như đã thấy với cefuroxim, sinh khả dụng đường uống chấp nhận được của cefpodoxim đòi hỏi phải este hóa thông qua việc bổ sung một nhóm proxetil để đạt được sự hấp thụ đủ để có hiệu quả [58]. Trong số các tác nhân uống được chấp thuận sau năm 1983, cefdinir nói chung ổn định hơn với quá trình thủy phân, không chỉ đối với enzyme gốc TEM mà còn đối với các cephalosporinase AmpC được sản xuất ở mức cơ bản trong nhiều vi khuẩn đường ruột và P. aeruginosa [55].

Trong số các thuốc tiêm được giới thiệu vào những năm 1980 có cephamycin cefoxitin và các thuốc cephalosporin thế hệ III, IV [56], tiếp tục đóng vai trò là kháng sinh quan trọng để điều trị các bệnh nhiễm trùng nặng do vi khuẩn Gram âm gây ra. Oxacephem moxalactam mới, hay latamoxef, có hoạt tính kháng khuẩn tương tự như phân lớp cephalosporin III/IV, có độ ổn định tuyệt vời đối với quá trình thủy phân bởi beta-lactamase [59], nhưng không phải là một loại kháng sinh thành công cao, một phần là do tỷ lệ biến chứng chảy máu tương đối cao ở những bệnh nhân được điều trị bằng loại thuốc này [60]. Cephamycin cefoxitin đáng chú ý vì chuỗi bên 7-methoxy đặc trưng của nó mang lại độ ổn định đối với beta-lactamase loại TEM, bao gồm cả ESBL. Thuốc có hoạt tính kháng khuẩn hữu ích chống lại MSSA và vi khuẩn đường ruột không sản xuất ở nồng độ cao các cephalosporinase AmpC [61]. Cefotaxime, cefoperazone, ceftriaxone và ceftazidime, được xác định là cephalosporin thế hệ III, và cefepime là cephalosporin thế hệ IV, cũng được gọi là cephalosporin phổ mở rộng với độ ổn định tăng lên đối với các penicillinase phổ biến, SHV-1 và TEM-1 beta-lactamase [62]. Các tác nhân này có hoạt tính giảm đối với S. aureus và cầu khuẩn đường ruột so với các cephalosporin trước đó, nhưng có hoạt tính mạnh hơn đối với các vi khuẩn Gram âm. Cefepime có xu hướng có MIC thấp hơn đối với vi khuẩn đường ruột so với các cephalosporin phổ rộng khác, do có khả năng thâm nhập tốt hơn qua protein porin màng ngoài OmpF [63,64]. Cefotaxime và ceftriaxone thường được sử dụng để điều trị các bệnh nhiễm trùng Streptococcus nhạy cảm và tất cả các kháng sinh này đều có thể được sử dụng để điều trị các bệnh nhiễm trùng nghiêm trọng do vi khuẩn đường ruột gây ra nếu các vi khuẩn này còn nhạy cảm. Đáng chú ý, ceftazidime và cefepime vẫn duy trì hoạt động quan sát được của chúng đối với P. aeruginosa, với tỷ lệ nhạy cảm gần đây vượt quá 80% [65].

Nhược điểm của các cephalosporin phổ rộng chỉ bắt đầu xuất hiện vài năm sau khi cefotaxime thương mại hóa (năm 1980), khi các betalactamase phổ rộng (Extended spectrum beta-lactamases, ESBL) được xác định có khả năng thủy phân tất cả các beta-lactam, ngoại trừ carbapenem. Các enzyme này đã làm giảm tác dụng nghiêm trọng hầu hết các penicillin và cephalosporin và đòi hỏi phải phát triển liệu pháp kết hợp với các beta-lactam với chất ức chế beta-lactamase khác hoặc kháng sinh từ các nhóm khác. Ceftolozane, gần đây đã được chấp thuận kết hợp với Tazobactam để điều trị các bệnh nhiễm trùng đường tiết niệu phức tạp và các bệnh nhiễm trùng trong ổ bụng phức tạp, cho thấy hoạt động kháng P. aeruginosa mạnh và bao gồm hoạt động chống lại vi khuẩn đường ruột sản xuất một số ESBL [66].

Vi khuẩn tạo ra tình trạng kháng cephalosporin bằng nhiều cơ chế khác nhau. Điểm lại các cơ chế kháng cephalosporin như sau:

Beta-lactamase

Beta-lactamase phá vỡ vòng β-lactam khiến cephalosporin không hoạt động. β-lactamase hoạt động ở gốc vòng β-lactam, cắt đứt liên kết giữa carbon ‘C’ và nitơ ‘N’ (mở vòng). Cấu trúc cơ bản của cephalosporin trở nên không hoạt động. Cephalosporin trở nên không hoạt động do sự thay đổi cấu trúc này ngăn cản sự tương tác của cephalosporin với transpeptidase. Cephalosporin ổn định hơn đối với nhiều beta-lactamase có thể phân hủy penicillin. Tuy nhiên, có thể có các chủng Klebsiella và E. coli vẫn có thể liên kết cũng như thủy phân cephalosporin.

Betalactamase phổ rộng

Vi khuẩn gây bệnh Gram âm sản xuất beta-lactamase phổ rộng (extended spectrum beta-lactamases, ESBL) là nguyên nhân chính gây kháng thuốc kháng sinh beta-lactam phổ rộng. Kể từ khi được phát hiện vào đầu những năm 1980, ESBL đã lan rộng trên toàn thế giới và hiện đang lưu hành ở vi khuẩn nhóm Enterobacterales được phân lập từ cả các bệnh nhiễm trùng liên quan đến cả nhiễm trùng bệnh viện và cộng đồng. ESBL, do vậy, đã trở thành mối quan tâm về sức khỏe cộng đồng toàn cầu. Trước đây, ESBL loại TEM và SHV là các họ ESBL ưu thế. Ngày nay, các enzyme loại CTX-M một loại ESBL được thấy phổ biến nhất với biến thể CTX-M-15 chiếm ưu thế trên toàn thế giới, tiếp theo là CTX-M-14 và CTX-M-27 đang xuất hiện ở một số khu vực nhất định trên thế giới. Các gen mã hóa ESBL thường được tìm thấy trên plasmid và chứa trong các transposon hoặc trình tự chèn, điều này cho phép chúng lây lan. Ngoài ra, quần thể Escherichia coli sản xuất ESBL có độc lực cao là ST131 trên phạm vi toàn cầu. Ngày nay, có nhiều phương pháp chẩn đoán có sẵn cho phòng xét nghiệm vi sinh lâm sàng và bao gồm cả xét nghiệm kiểu hình và kiểu gen để phát hiện beta-lactamase. Thật không may, khi ESBL thông thường không được xác định kịp thời, liệu pháp kháng khuẩn thích hợp thường bị trì hoãn, dẫn đến kết quả lâm sàng kém [67].

Câu hỏi về sự liên quan giữa vi khuẩn quần cư kháng thuốc và nhiễm khuẩn kháng thuốc là mục tiêu thu hút nhiều sự quan tâm. Nhiều nghiên cứu đã sử dụng thiết kế bệnh - chứng để đánh giá các yếu tố nguy cơ quần cư và nhiễm khuẩn các vi khuẩn sinh ESBL [68]. Phân tích kết quả của các nghiên cứu này đưa ra rất nhiều kết quả trái ngược nhau, có thể là do sự khác biệt trong quần thể nghiên cứu, lựa chọn ca bệnh, lựa chọn đối chứng và quy mô mẫu [69]. Tuy nhiên, có thể đưa ra một số nhận xét khái quát. Những bệnh nhân có nguy cơ cao bị quần cư hoặc nhiễm khuẩn do vi khuẩn sinh ESBL thường là những bệnh nhân bị bệnh nặng, nằm viện kéo dài và phải sử dụng các thiết bị y tế xâm lấn (ống thông tiểu, ống nội khí quản, đường truyền tĩnh mạch trung tâm) trong thời gian dài. Thời gian nằm viện trung bình trước khi phân lập được vi khuẩn sản xuất ESBL dao động từ 11 đến 67 ngày, tùy thuộc vào nghiên cứu [68]. Ngoài những yếu tố đã đề cập, vô số các yếu tố nguy cơ khác đã được tìm thấy trong các nghiên cứu riêng lẻ, bao gồm sự hiện diện của ống thông mũi dạ dày, ống thông dạ dày hoặc ống thông hỗng tràng và đường truyền động mạch, việc cung cấp dinh dưỡng qua đường tĩnh mạch hoàn toàn, phẫu thuật gần đây, chạy thận nhân tạo, loét do nằm lâu và tình trạng dinh dưỡng kém [68]. Sử dụng nhiều kháng sinh cũng là một yếu tố nguy cơ mắc phải vi khuẩn sản xuất ESBL [68].

Một số nghiên cứu đã tìm thấy mối quan hệ giữa việc sử dụng cephalosporin thế hệ thứ ba và việc mắc phải chủng vi khuẩn sinh ESBL [68]. Các nghiên cứu khác, không đủ mạnh để thể hiện ý nghĩa thống kê, đã chỉ ra xu hướng hướng tới mối liên quan như vậy (giá trị P trong cả ba nghiên cứu đều nằm trong khoảng từ 0,05 đến 0,10) [68]. Hơn nữa, đã tồn tại một mối tương quan chặt chẽ giữa việc sử dụng ceftazidime ở các khoa riêng lẻ trong bệnh viện và tỷ lệ lưu hành các chủng kháng ceftazidime ở các khoa đó [68]. Trong một cuộc khảo sát tại 15 bệnh viện khác nhau, đã tồn tại mối liên quan giữa việc sử dụng cephalosporin và aztreonam tại mỗi bệnh viện và tỷ lệ phân lập các vi khuẩn sinh ESBL tại mỗi bệnh viện [70,71]. Việc sử dụng nhiều loại kháng sinh khác nhau đã được phát hiện có liên quan đến các bệnh nhiễm trùng tiếp theo do các vi khuẩn sản xuất ESBL. Các loại này bao gồm quinolone [68], trimethoprim-sulfamethoxazole [68], aminoglycoside [68] và Metronidazole [68]. Ngược lại, việc sử dụng trước đó các kết hợp beta-lactam/chất ức chế beta-lactamase, penicillin hoặc carbapenem dường như không liên quan đến các bệnh nhiễm trùng thường xuyên do các vi khuẩn sản xuất ESBL.

Sự thay đổi của các kênh porin

Porin là các protein được tìm thấy trong màng ngoài ảnh hưởng đến tính thấm của tế bào và khả năng kháng kháng sinh. Nói cách khác, nó đóng vai trò là điểm xâm nhập của cephalosporin vào thành tế bào. Một màng ngoài bao bọc thành tế bào peptidoglycan ở vi khuẩn Gram âm. Cephalosporin phải đi qua các porin này ở màng ngoài của vi khuẩn Gram âm để có thể xâm nhập vào tế bào. Bằng cách thay đổi các kênh porin, một số vi khuẩn có thể phát triển khả năng kháng cephalosporin, ngăn chúng ức chế quá trình tổng hợp thành tế bào.

Thay đổi cấu trúc phân tử của transpeptidase

Bằng cách thay đổi liên kết cephalosporin với transpeptidase, một số vi khuẩn có thể tạo ra khả năng kháng cephalosporin. Thông thường, đột biến điểm trong vùng liên kết cephalosporin gây ra điều này. Đột biến điểm là một loại biến đổi di truyền trong đó chỉ có một bazơ nucleotide từ trình tự DNA hoặc RNA của một sinh vật bị thay đổi, thêm vào hoặc loại bỏ. Do đó, cephalosporin không thể ức chế quá trình tổng hợp thành tế bào nếu nó không thể liên kết với transpeptidase.

Tăng cường bơm tống thuốc cephalosporin

Đẩy thuốc kháng sinh là một cơ chế thường được sử dụng khác để tự kháng thuốc, mặc dù nó thường xảy ra kết hợp với các cơ chế khác, chẳng hạn như sửa đổi kháng sinh hoặc mục tiêu.8 Một số vi khuẩn có thể tăng cường bơm tống thuốc chủ động di chuyển cephalosporin ra khỏi tế bào sau khi đã xâm nhập bằng cách tăng cường bơm tống thuốc. Mặt khác, đẩy thuốc cephalosporin làm giảm nồng độ cephalosporin nội bào và làm giảm khả năng ngăn chặn sự hình thành thành tế bào, thúc đẩy sự sống còn của vi khuẩn. Vi khuẩn sản xuất kháng sinh chứa nhiều cơ chế phòng vệ phức tạp để bảo vệ bản thân khỏi chính kháng sinh của chúng và điều này dẫn đến sự phát triển của tình trạng kháng thuốc kháng sinh. Các cơ chế khác nhau mà vi khuẩn phát triển tình trạng kháng thuốc là: sản xuất β-lactamase, thay đổi kênh porin, thay đổi cấu trúc phân tử của transpeptidase và tăng cường bơm tống thuốc cephalosporin

Các thế hệ Cephalosporin khác nhau được phân loại dựa trên thời điểm phát hiện và xu hướng này được duy trì cho đến thế hệ cephalosporin thứ ba. Tuy nhiên, các loại thuốc ở thế hệ thứ tư và thứ năm được phân loại theo hoạt tính kháng sinh đã xác định được của chúng đối với các vi khuẩn cụ thể được hướng tới. Phổ kháng khuẩn chuyển từ vi khuẩn Gram dương sang vi khuẩn Gram âm với các thế hệ Cephalosporin ngày càng tăng, tuy nhiên, không có cephalosporin nào được biết là có hoạt tính chống lại các tác nhân gây bệnh đường hô hấp không điển hình (atypical pathogens). Các tác dụng phụ thường gặp (ADR) liên quan đến Cephalosporin là phản ứng quá mẫn và tiêu chảy. Một số cephalosporin được phát hiện có khả năng gây độc cho thận trong tự nhiên đòi hỏi phải điều chỉnh liều [72].

Cephalosporin thế hệ nhất

Cefazolin thế hệ đầu tiên, còn được gọi là 'Cephalosporin phổ hẹp' (Các loại thuốc uống như Cephradine, Cephalexin, Cefadroxil và các loại thuốc tiêm như Cefazolin, Cephalothin, Cephapirin), được biết là có hoạt tính tốt đối với các cầu khuẩn Gram dương như S. aureus, Staphylococcus Epidermidis, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, liên cầu khuẩn kỵ khí và hoạt tính vừa phải đối với các trực khuẩn Gram âm như Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae và Proteus mirabilis. Các thuốc được sử dụng phổ biến nhất là Cephalexin và Cefazolin. Cephalexin là loại thuốc nguyên mẫu của thế hệ đầu tiên, cephalosporin uống. Cefazolin có thời gian tác dụng dài nhất so với các loại thuốc tiêm thế hệ đầu tiên khác với khả năng thẩm thấu tốt vào xương. Tuy nhiên, các loại thuốc này có khả năng thẩm thấu dịch não tủy kém.

Cephalosporin thế hệ thứ hai

Các cephalosporin thế hệ thứ hai, còn được gọi là 'cephalosporin phổ trung gian' (Các loại thuốc uống như Cefaclor, Cefprozil, Cefuroxime axetil và các loại thuốc tiêm như Cefuroxime natri, Cefoxitin, Cefotetan), có hoạt tính tăng cường chống lại các vi khuẩn Gram âm bao gồm cầu khuẩn Gram âm như Neisseria gonorrhoea, trực khuẩn gram âm như Enterobacter aerogenes, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Hemophilus influenzae và hoạt tính khiêm tốn chống lại cầu khuẩn Gram dương như Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, liên cầu khuẩn kỵ khí. Cefuroxime và Cefoxitin là những loại thuốc thường được sử dụng trong nhóm này. Cefuroxime natri là thuốc nguyên mẫu của các loại thuốc tiêm thế hệ thứ hai có thời gian bán hủy dài và thuốc vượt qua được hàng rào mạch máu não. Cefuroxime là thuốc thế hệ thứ hai duy nhất có sẵn dưới dạng chế phẩm uống với Cefuroxime axetil và chế phẩm tiêm là Cefuroxime natri.

Cephalosporin thế hệ thứ ba

Cephalosporin thế hệ thứ ba là các kháng sinh được sử dụng rộng rãi nhất, còn được gọi là 'Cephalosporin phổ rộng' (Dạng uống có cefixime, cefpodoxime axetil, ceftibuten và dạng tiêm ceftriaxone, cefotaxime, ceftizoxime, ceftazidime, cefoperazone), ít hoạt tính hơn đối với cầu khuẩn Gram dương, mặc dù ceftriaxone được biết là có hoạt tính kháng sinh rất tốt. Những loại thuốc này được biết là có hoạt tính cao đối với cầu khuẩn Gram âm như Neisseria gonorrhoea, trực khuẩn Gram âm như Enterobacter aerogenes, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Hemophilus influenzae, Serratia marcescens. Ceftazidime là loại thuốc thế hệ thứ ba duy nhất có hoạt động chống lại Pseudomonas aeruginosa, do đó có thể được phân loại là cephalosporin thế hệ thứ 4 khi phân loại theo phổ kháng khuẩn. Ceftriaxone có thời gian bán hủy dài nhất trong số tất cả các cephalosporin, do đó cho phép dùng liều một lần một ngày. Thuốc được bài tiết qua mật, và do đó có thể được sử dụng trong tình trạng suy thận. Các loại thuốc thế hệ thứ ba có khả năng thâm nhập dịch não tủy tốt và do đó có thể được sử dụng để điều trị viêm màng não. Cefoperazone có thể kéo dài thời gian prothrombin, một tác dụng có thể liên quan đến chảy máu đáng kể về mặt lâm sàng ở những bệnh nhân đang dùng thuốc chống đông hoặc thiếu vitamin K, do đó thuốc nên được sử dụng thận trọng.

Cephalosporin thế hệ thứ tư

Thường được gọi là 'Cefepime kháng Pseudomonas', các thuốc này (thuốc dạng tiêm gồm Cefepime, Cefpirome, Ceftolozane) mở rộng hoạt động trên vi khẩn Gram âm đối với Pseudomonas aeruginosa và có hoạt động yếu hơn đối với vi khuẩn Gram dương. Tuy nhiên, Cefepime được biết là có phổ tương tự như ceftriaxone.

Cephalosporin thế hệ thứ năm

Cephalosporin kháng Staphylococcus aureus kháng methicillin (MRSA) là các thuốc có các sửa đổi về cấu trúc cho phép liên kết và bất hoạt các PBP bị thay đổi do MRSA, Staphylococcus Epidermidis kháng Methicillin (MRSE) và Streptococcus pneumoniae kháng penicillin. Phổ tác dụng Gram âm của nhóm này tương tự như phổ của các thuốc thế hệ thứ BA. Tuy nhiên, Ceftobiprole cũng được phát hiện có hoạt tính chống lại Pseudomonas.

Kết hợp Cephalosporin với chất ức chế beta-lactamase

Các Cephalosporin thường được sử dụng kết hợp với chất ức chế β- lactamase là: Ceftazidime + Avibactam, Cefoperazone + Sulbactam, Ceftolozane + Tazobactam.

Ceftolozane/tazobactam và ceftazidime/avibactam là 2 loại kháng sinh kết hợp β-lactam/β-
lactamase mới. Phổ hoạt động kháng khuẩn của các loại kháng sinh này bao gồm cả vi khuẩn

Gram âm (GNB) kháng đa thuốc (MDR), bao gồm Pseudomonas aeruginosa. Ceftazidime/avibactam cũng có hoạt tính chống lại Enterobacteriaceae kháng carbapenem sản xuất carbapenemases như Klebsiella pneumoniae. Tuy nhiên, avibactam không làm bất hoạt metallo-beta-lactamase như metallo-beta-lactamase New Delhi (NDM-1). Cả ceftolozane/tazobactam và ceftazidime/avibactam đều chỉ có dạng tiêm tĩnh mạch và được dùng liều 3 lần mỗi ngày ở những bệnh nhân có chức năng thận bình thường. Các thử nghiệm lâm sàng cho thấy không kém hơn so với các thuốc so sánh của cả hai loại thuốc khi được sử dụng để điều trị nhiễm trùng đường tiết niệu phức tạp và nhiễm trùng trong ổ bụng phức tạp (khi sử dụng với metronidazole). Kết quả từ các nghiên cứu về viêm phổi vẫn chưa được báo cáo [73].

5 KẾT LUẬN

Cephalosporin là nhóm kháng sinh beta-lactam đa dạng, hoạt tính diệt khuẩn cực kỳ hữu dụng. Chúng đóng vai trò chính trong điều trị nhiều loại nhiễm trùng, từ nhẹ đến nặng. Phổ kháng sinh của cephalosporin, có thể được nhóm lại theo thế hệ, với hoạt tính Gram âm tăng dần và hoạt tính Gram dương giảm dần ở mỗi thế hệ cao hơn. Kiến thức về hóa học cơ bản giúp chúng ta hiểu được đặc điểm dược động học, kháng khuẩn và độc tính của cephalosporin, do đó đảm bảo lựa chọn kháng sinh hợp lý cho nhiều loại nhiễm trùng khác nhau. Sự xuất hiện của các chủng kháng cephalosporin của nhiều loài vi khuẩn gây nhiễm trùng khác nhau nên được xem xét khi đưa ra quyết định điều trị. Các cephalosporin mới là nền tảng mở ra những khả năng mới và thú vị cho các bệnh nhiễm trùng nghiêm trọng trong tương lai. Trong tương lai, bệnh nhân sẽ được tiếp cận theo cách tiếp cận mong muốn đối với nhiều loại nhiễm khuẩn khác nhau về tình trạng lâm sàng, đặc điểm vốn có cơ địa, dữ liệu nhạy cảm và dịch tễ học tại địa phương, trong đó bằng chứng về việc sử dụng cephalosporin mới trong điều trị các bệnh nhiễm trùng nghiêm trọng sẽ lấp đầy những khoảng trống còn lại.

6 Tài liệu tham khảo

1. Carolina Campos Muñiz et al. Penicillin and cephalosporin production: A historical perspective. Rev Latinoam Microbiol 2007; 49 (3-4): 88-98

2. Abraham EP, Newton GG (1961) The structure of cephalosporin C. Biochem J 79:377-393

3. Newton GG, Abraham EP (1955) Cephalosporin C, a new antibiotic containing sulphur and D-alpha-aminoadipic acid. Nature 75(4456):548

4. Nidhi Rao et al. Cephalosporin Antibiotics History and Update. (IJESIR) International Journal of Science and Innovative Research e-ISSN: 2724-3338 2021, 02(01)

5. Tipper DJ, Strominger JL (1965) Mechanism of action of penicillins: a proposal based on their structural similarity to acyl-D-alanyl-D-alanine. PNAS 54(4):1133-1141

6. Harrison CJ, Bratcher D (2008) Cephalosporins: a review. Pediatr Rev 29(8):264-7.

7. Tartaglione TA, Polk RE (1985) Review of the new second-generation cephalosporins: cefonicid, ceforanide, and cefuroxime. Drug Intell Clin Pharm 19(3):188-198.

8. Barriere SL, Flaherty JF (1984) Third-generation cephalosporins: a critical evaluation. Clin Pharm 3(4):351-373.

9. Pichichero ME, Casey JR (2007) Safe use of selected cephalosporins in penicillin-allergic patients: a metaanalysis. Otolaryngol Head Neck Surg 136(3):340-347

10. Sullins AK, Abdel-Rahman SM (2013) Pharmacokinetics of antibacterial agents in the CSF of children and adolescents. Paediatr Drugs 15(2):93-117

11. Garau J, Wilson W, Wood M, Carlet J (1997) Fourth-generation cephalosporins: a review of in vitro activity, pharmacokinetics, pharmacodynamics and clinical utility. Clin Microbiol Infect 3:S87-S101.

12. Murray CJLet al. (2022) Global burden of bacterial antimicrobial resistance in 2019: a systematic analysis. The Lancet 399(10325):629-655.

13. Zhanel et al (2009). Acremonium chrysogenum: specific DNA-protein interactions and characterization of the transcription factor PACC. Mol Genet Genom 265(3):508-518.

14. Bui T, Preuss CV (2022) Cephalosporins. In: StatPearls [Internet]. StatPearls Publishing, Treasure Island

15. Selvan SR, Ganapathy D (2016) Efficacy of fifth-generation cephalosporins against methicillin-resistant Staphylococcus aureus-a review. Res J Pharm Technol 9(10):1815-1818

16. Debra Kalman et al. Review of the Pharmacology, Pharmacokinetics, and Clinical Use of Cephalosporins. Texas Heart Institute Journal. Volume 17 Number 3, 1990

17. Goldberg DM. The cephalosporins [review]. Med Clin North Am 1987;71:1113-33.

18. Vogelman B, Gudmundsson S, TurnidgeJ, LeggettJ, Craig WA. In vivo postantibiotic effect in a thigh infection in neutropenic mice. J Infect Dis 1988;157:287-98.

19. Aronoff SC, Shlaes DM. Factors that influence the evolution of,B-lactam resistance in,-lactamase-inducible strains of Enterobacter cloacae and Pseudomonas aeruginosa. J Infect Dis 1987;155:936-41.

20. Bergan, T. et al. Pharmacokinetic Properties of the Cephalosporins. Pharmacokinetic Properties of the Cephalosporins. Drugs 34 (Suppl 2), 89-104 (1987)

21. Smith GH. Oral cephalosporins in perspective [review]. Drug Intell Clin Pharm 1990;24:45-51.

22. R. Wise. The pharmacokinetics of oral cephalosporins. Journal of Antimicrobial Chemotherapy, Volume 26, Issue suppl_E, 1990, Pages 13-20, (on line)

23. Michael R. Jacobs. How can we predict bacterial eradication?. International Journal of Infectious Diseases I Volume 7, Supplement 1,2003

24. Parker S, Mitchell, M, Child J. Cephem antibiotics: wise use today preserves cure for tomorrow. J Pediatr Rev. 2013;34(11):510-524.

25. Wattles B, Vidwan N, Ghosal S, et al. Cefdinir use in the Kentucky Medicaid population: a priority for outpatient antimicrobial stewardship. J Pediatr Infect Dis Soc. 2021;10(2):157-160.

26. Hersh AL, Fleming-Dutra KE, Shapiro DJ, Hyun DY, Hicks LA; Outpatient Antibiotic Use Target-Setting Workgroup. Frequency of first-line antibiotic selection among US ambulatory care visits for otitis media, sinusitis, and pharyngitis. JAMA Intern Med. 2016;176(12):1870-1872.

27. Murphy ME, Powell E, Courter J, Mortensen JE. Predicting oral beta-lactam susceptibilities against Streptococcus pneumoniae. BMC Infect Dis. 2021;21(1):679

28. Butler AM, Brown DS, Durkin MJ, et al. Association of inappropriate outpatient pediatric antibiotic prescriptions with adverse drug events and health care expenditures. JAMA Netw Open. 2022;5(5):e2214253.

29. Bruyndonckx R, Adriaenssens N, Versporten A, Hens N, Monnet DL, Molenberghs G, Goossens H, Weist K, Coenen S (2021) Consumption of antibiotics in the community, European Union/European Economic Area, 1997- 2017. J Antimicrob Chemother 76:ii7-ii13

30. Versporten A, Bruyndonckx R, Adriaenssens N, Hens N, Monnet DL, Molenberghs G, Goossens H, Weist K, Coenen S (2021) Consumption of cephalosporins in the community, European Union/European Economic Area, 1997-2017. J Antimicrob Chemother 76(Suppl 2):ii22-ii29.

31. Adriaenssens N, Coenen S, Versporten A, Muller A, Minalu G, Faes C, Vankerckhoven V, Aerts M, Hens N, Molenberghs G (2011) European surveillance of antimicrobial consumption (ESAC): outpatient quinolone use in Europe (1997-2009). J Antimicrob Chemother 66(Suppl 6):vi47-vi56.

32. Versporten A, Zarb P, Caniaux I, et al. Antimicrobial consumption and resistance in adult hospital inpatients in 53 countries: results of an internet-based global point prevalence survey. Lancet Glob Health 2018;6:e619-29.

33. Tommaso Lupia et al. New cephalosporins for the treatment of pneumonia in internal medicine wards. J Thorac Dis 2020;12(7):3747-3763.

34. Liapikou A, Cilloniz C, Palomeque A, et al. Emerging antibiotics for community-acquired pneumonia. Expert Opin Emerg Drugs 2019;24:221-31. Erratum in: Correction. Expert Opin Emerg Drugs 2019;24:i.

35. Ann Versporten et al. Antimicrobial consumption and resistance in adult hospital inpatients in 53 countries: results of an internet-based global point prevalence survey. Lancet Glob Health 2018; 6: e619-29.

36. Ann Versporten et al. Consumption of cephalosporins in the community, European Union/European Economic Area, 1997-2017. J Antimicrob Chemother 2021; 76 Suppl 2: ii22-ii29

37. Cassini A et al. (2019) Attributable deaths and disabilityadjusted life-years caused by infections with antibioticresistant bacteria in the EU and the European Economic Area in 2015: a population-level modeling analysis. Lancet Infect Dis 19(1):56-66.

38. Laxminarayan R, Matsoso P, Pant S, Brower C, Rottingen J-A, Klugman K, Davies S (2016) Access to effective antimicrobials: a worldwide challenge. Lancet 387(10014):168-175

39. Tacconelli E, Carrara E, Savoldi A, Harbarth S, Mendelson M, Monnet DL, Pulcini C, Kahlmeter G, Kluytmans J, Carmeli Y (2018) Discovery, research, and development of new antibiotics: the WHO priority list of antibioticresistant bacteria and tuberculosis. Lancet Infect Dis 18(3):318-327

40. Silver LL (2011) Challenges of antibacterial discovery. Clin Microbiol Rev 24(1):71-109

41. Terreni M, Taccani M, Pregnolato M (2021) New antibiotics for multidrug-resistant bacterial strains: latest research developments and future perspectives. Molecules 26(9):2671

42. Livermore DM. Clinical significance of beta-lactamase induction and stable derepression in gram-negative rods [review]. Eur J Clin Microbiol 1987;6:439- 45.

43. Minami S. Yotsuji A. Inoue M. Mitsuhashi S. Induction of Plactamase by various P-lactam antibiotics in Enzterobacter cloacae. Antimicrob Agents Chemother 1980;18:382-5.

44. Then RL. Ability of newer beta-lactam antibiotics to induce beta-lactamase production in Enterobactercloacae. Eurj Clin Microbiol 1987;6:451-5.

45. Jones RN, Barry AL, Packer RR. The activity of cefotaxime and desacetylcefotaxime alone and in combination against anaerobes and staphylococci. Diagn Microbiol Infect Dis 1984;2(Suppl):37S-46S.

46. Barriere SL, Conte JE Jr. Emergence of multiple antibiotic esistance during the therapy of Klebsiella pneumoniae meningitis. Am J Med Sci 1980;279:61-5.

47. Bradsher RW. Relapse of gram-negative bacillary meningitis after cefotaxime therapy. JAMA 1982;248:1214-5.

48. Dworzack DL, Pugsley MP, Sanders CC, Horowitz EA. Emergence of resistance in gram-negative bacteria during therapy with expanded-spectrum cephalosporins. Eur J Clin Microbiol 1987;6:456-9.

49. Sanders CC, Sanders WE Jr. Emergence of resistance during therapy with the newer P-lactam antibiotics: role of inducible beta-lactamases and implications for the future. Rev Infect Dis 1983;5:639-48.

50. Jimenez-Lucho VE, Saravolatz LD, Medeiros AA, Pohlod D. Failure of therapy in pseudomonas endocarditis: selection of resistant mutants. J Infect Dis 1986;154:64-8.

51. Neu HC. Penicillin-binding proteins and P-lactamases: their effects on the use of cephalosporins and other new,beta-lactams. Curr Clin Top Infect Dis 1987;8:37-61.

52. Livermore DM. Mechanisms of resistance to cephalosporin antibiotics [review]. Drugs 1987;34(Suppl 2):64-88.

53. Abraham, E. P.; Newton, G. G. F. (1961). "Structure of cephalosporin C". Biochemical Journal. 79 (2): 377-393

54. Sudo T, et al. 2014. Perioperative antibiotics covering bile contamination prevent abdominal infectious complications after pancreatoduodenectomy in patients with preoperative biliary drainage. World J Surg 38: 2952- 2959.

55. Karen Bush et al. Beta-Lactams and b-Lactamase Inhibitors: An Overview. Cold Spring Harb Perspect Med 2016;6:a025247

56. Bryskier A, Aszodi J, Chantot JF. 1994. Parenteral cephalosporin classification. Exp Opin Investig Drugs 3: 145- 171.

57. Jacoby GA, Carreras I. 1990. Activities of b-lactam antibiotics against Escherichia coli strains producing extendedspectrum b-lactamases. Antimicrob Agents Chemother 34: 858-862.

58. Bryskier AB, Belfiglio SR. 1999. Cephalosporins: Oral. In Antimicrobial therapy and vaccines (ed. Yu VL, et al.), pp. 703-747. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia.

59. Sato T, Hara T, Horiyama T, Kanazawa S, Yamaguchi T,Maki H. 2015. Mechanism of resistance and antibacterial susceptibility in extended-spectrum b-lactamase phenotype Klebsiella pneumoniae and Klebsiella oxytoca isolated between 2000 and 2010 in Japan. J Med Microbiol 64: 538-543.

60. Brown RB, Klar J, Lemeshow S, Teres D, Pastides H, Sands M. 1986. Enhanced bleeding with cefoxitin or moxalactam. Statistical analysis within a defined population of 1493 patients. Archiv Intern Med 146: 2159-2164.

61. Jacoby GA, Han P. 1996. Detection of extended-spectrum blactamases in clinical isolates of Klebsiella pneumoniae and Escherichia coli. J Clin Microbiol 34: 908-911.

62. Martinez-Martinez L, Hernandez-Alles S, Alberti S, Tomas JM, Benedi VJ, Jacoby GA. 1996. In vivo selection of porin-deficient mutants of Klebsiella pneumoniae with increased resistance to cefoxitin and expanded-spectrumcephalosporins. Antimicrob Agents Chemother 40: 342-348.

63. Nikaido H, Liu W, Rosenberg EY. 1990. Outer membrane permeability and b-lactamase stability of dipolar ionic cephalosporins containing methoxyimino substituents. Antimicrob Agents Chemother 34: 337-342.

64. Bellido F, Peche`re J-C, Hancock RW. 1991.Novel method for measurement of outer membrane permeability to new b-lactams in intact Enterobacter cloacae cells. Antimicrob Agents Chemother 35: 68-72.

65. Sader HS, Castanheira M, Mendes RE, Flamm RK, Farrell DJ, Jones RN. 2015. Ceftazidime-avibactam activity against multidrug-resistant Pseudomonas aeruginosa isolated in U.S. medical centers in 2012 and 2013. Antimicrob Agents Chemother 59: 3656-3659.

66. Zhanel GG, Chung P, Adam H, Zelenitsky S, Denisuik A, Schweizer F, Lagace-Wiens PR, Rubinstein E, Gin AS, Walkty A, et al. 2014. Ceftolozane/tazobactam: A novel cephalosporin/b-lactamase inhibitor combination with activity against multidrug-resistant Gram-negative bacilli. Drugs 74: 31-51.

67. Mariana Castanheira et al. Extended-spectrum beta-lactamases: an update on their characteristics, epidemiology and detection

68. David L. Paterson et al. Extended-Spectrum beta - Lactamases: a Clinical Update. clinical Microbiology Reviews, Oct. 2005, p. 657-686.

69. National Nosocomial Infections Surveillance. 2002. National Nosocomial Infections Surveillance (NNIS) System Report, data summary from January 1992 to June 2002, issued August 2002. Am. J. Infect. Control 30:458-475.

70. Quale, J. M., D. Landman, P. A. Bradford, M. Visalli, J. Ravishankar, C. Flores, D. Mayorga, K. Vangala, and A. Adedeji. 2002. Molecular epidemiology of a citywide outbreak of extended-spectrum beta-lactamase-producing Klebsiella pneumoniae infection. Clin. Infect. Dis. 35:834-841

71. Saurina, G., J. M. Quale, V. M. Manikal, E. Oydna, and D. Landman. 2000. Antimicrobial resistance in Enterobacteriaceae in Brooklyn, N.Y.: epidemiology and relation to antibiotic usage patterns. J. Antimicrob. Chemother. 45:895-898.

72. Afroj A. Shaikh and Sachin J. Anbhule, (2023), Cephalosporins: A Comprehensive Review and Anticipated Directions for the Future, J. Pharmaceutics and Pharmacology Research, 6(6);

73. David van Duin1 et al. Ceftazidime/Avibactam and Ceftolozane/Tazobactam: Second-generation β-Lactam/βLactamase Inhibitor Combinations. Clinical Infectious Diseases® 2016;63(2):234-41