Nhóm kháng sinh Cephalosporin: Những điều cần biết từ A-Z

1 Tổng quan về kháng sinh nhóm Cephalosporin 

1.1 Nguồn gốc

Cấu trúc: Hiện nay các cephalosporin đang dùng là dẫn xuất của acid 7-aminocephalosporanic (viết tắt là A7AC), là các kháng sinh bán tổng hợp. ^[1]

Cephalosporin là kháng sinh phổ rộng nhóm beta – lactam. Cephalosporin tự nhiên được phân lập từ môi trường nuôi cấy nấm Cephalosporin acremonium có hoạt tính kháng khuẩn yếu, do đó không được dùng trên lâm sàng. Kể từ khi cephalosporin đầu tiên được phát hiện vào năm 1945, các nhà khoa học đã cải tiến cấu trúc của cephalosporin để làm cho chúng hiệu quả hơn trong việc chống lại nhiều loại vi khuẩn hơn. 

1.2 Cấu trúc nhóm kháng sinh Cephalosporin

Nhìn vào cấu trúc dưới đây ta thấy, các kháng sinh Cephalosporin đều có 1 vòng beta lactam 4 cạnh kết hợp với 1 dị vòng 6 cạnh. Các gốc R khác nhau sẽ cho hoạt tính khác nhau và dược động học khác nhau. Các Cephalosporin có sự liên quan chặt chẽ về cấu trúc và chức năng với các kháng sinh nhóm penicillin. Vòng dihydrothiazin sáu cạnh (trong kháng sinh cephalosporin) thay thế vòng thiazolidine năm cạnh (trong cấu trúc của penicillin). Do đó, cephalosporin có phổ hoạt động rộng hơn so với các penicilin. Bên cạnh đó, so với penicillin, cephalosporin có sự ổn định cao hơn khi có mặt các β-lactamase. Hoạt tính kháng khuẩn của cephalosporin đến từ vòng beta-lactam, vòng dihydrothiazin giúp phân tử chống lại các enzym của vi khuẩn. Hiện nay có năm thế hệ cephalosporin, với các thế hệ kế tiếp thường phổ rộng hơn, bổ sung thêm hoạt tính chống lại các vi khuẩn kỵ khí và tăng cường độ ổn định đối với β-lactamase.

2 Cơ chế tác dụng

Tác dụng diệt khuẩn và tác dụng của nhóm cephalosporin tương tự như penicillin. Vi khuẩn tổng hợp thành tế bào bằng cách liên kết chéo các đơn vị peptidoglycan thông qua các protein liên kết penicilin. Cephalosporin tiêu diệt vi khuẩn bằng cách ức chế tổng hợp peptidoglycan, một thành phần quan trọng cung cấp sự ổn định cho thành tế bào vi khuẩn làm cho vi khuẩn không tổng hợp được thành tế bào từ đó dẫn đến việc vi khuẩn bị tiêu diệt. Cephalosporin là kháng sinh có chứa vòng beta-lactam trong cấu trúc hóa học. Một số vi khuẩn đã phát triển khả năng đề kháng với kháng sinh beta-lactam bằng cách sản xuất beta-lactamase, các enzym này sẽ phân cắt các vòng beta-lactam trong kháng sinh từ đó vi khuẩn sẽ không bị kháng sinh tiêu diệt. Một số cephalosporin thế hệ mới đã tăng cường tác dụng chống lại men beta-lactamase do vi khuẩn tiết ra và một số kháng sinh được kết hợp với các chất ức chế beta-lactamase. ^[2].

3 Cơ chế kháng beta-lactam của vi khuẩn

Đặc điểm của nhóm kháng sinh này là có vòng beta-lactam 4 cạnh trong cấu trúc. Do đó, những vi khuẩn có khả năng sinh ra beta-lactamase sẽ có khả năng kháng với nhóm kháng sinh này. Các β-lactamase bất hoạt thuốc β-lactam bằng cách thủy phân một vị trí cụ thể trong cấu trúc vòng β-lactam, làm cho vòng mở ra. Sản xuất β-lactamase là cơ chế đề kháng phổ biến nhất được sử dụng bởi vi khuẩn gram âm đối với các thuốc β-lactam bao gồm cephalosporin.

Các vi khuẩn không có thành tế bào như Mycoplasma và một số loài có liên quan về bản chất có khả năng kháng với tất cả các kháng sinh có cơ chế ức chế sự tổng hợp thành tế bào vi khuẩn như beta-lactam bao gồm cephalosporin.

Ban đầu Staphylococcus aureus (tác nhân gây ra nhiều loại nhiễm khuẩn) nhạy cảm với cephalosporin, sau đó phát triển cơ chế đề kháng với thuốc bằng cách thay đổi cấu trúc của các protein liên kết với penicilin. Vi khuẩn phát triển cơ chế đề kháng này được gọi là Staphylococcus aureus kháng methicillin (MRSA). ^[3]

Vi khuẩn có thể kháng kháng sinh thông qua cơ chế:

• Tạo ra những enzym có khả năng phân hủy hoặc biến đổi kháng sinh.
• Thay đổi tính thấm của màng tế bào vi khuẩn từ đó làm cho kháng sinh không vào bên trong tế bào vi khuẩn được.
• Thay đổi receptor đích làm cho kháng sinh không gắn và không gây được tác dụng.
• Bơm tăng thải kháng sinh.

4 Phân loại nhóm kháng sinh Cephalosporin

Cephalosporin được phân loại thành các thế hệ dựa trên các đặc điểm chung về phổ kháng khuẩn của chúng . Các cephalosporin ban đầu (cephalosporin thế hệ thứ nhất) có khả năng chống lại nhiều loại vi khuẩn Gram dương, bao gồm một số chủng tạo ra penicilinase . Tuy nhiên, chúng có xu hướng hoạt động rất hạn chế đối với vi khuẩn Gram âm. Từ những hạn chế của thế hệ đầu tiên người ta đã tiến hành nghiên cứu để tạo ra 'thế hệ thứ hai'. Thế hệ này có tác dụng kém hơn một chút đối với vi khuẩn Gram dương nhưng khả năng chống lại vi khuẩn đường ruột được cải thiện đáng kể và khả năng đề kháng tốt hơn đối với β-lactamase, đặc biệt là các vi khuẩn Gram âm. Các kháng sinh thuộc thế hệ thứ ba (cefotaxime, ceftriaxone và Cefixime) được nghiên cứu để tăng cường hoạt động chống lại vi khuẩn Gram âm, trong khi vẫn giữ được hoạt tính tốt đối với vi khuẩn Gram dương. Các thuốc thuộc thế hệ thứ tư có sự kết hợp khả năng chống lại vi khuẩn Gram âm của thế hệ thứ ba và đặc tính chống lại vi khuẩn Gram dương của thế hệ thứ nhất. Các thế hệ trước tác dụng trên vi khuẩn gram dương mạnh hơn, nhưng trên gram âm thì yếu hơn các thế hệ sau và ngược lại. Nói chung, các sản phẩm thế hệ sau có dược động học tốt hơn và dược lực học hơn các sản phẩm thế hệ trước. Dựa vào phổ kháng khuẩn và thời gian phát hiện người ra chia cephalosporin thành 5 thế hệ từ thế hệ 1 đến thế hệ 5. ^[4]

4.1 Cephalosporin thế hệ 1

Gồm các thuốc Cefazolin, Cephalexin, Cefadroxil, Cephalothin,….

4.1.1 Phổ kháng khuẩn

• Tác dụng mạnh trên các chủng vi khuẩn Gram (-) nhưng tác dụng tương đối yếu trên các chủng vi khuẩn Gram (-). Phần lớn cầu khuẩn Gram-dương nhạy cảm với cephalosporin thế hệ 1 (trừ enterococci, S. epidermidis và S. aureus kháng methicilin).
• Thuốc có hiệu quả hầu hết các vi khuẩn kỵ khí trong khoang miệng, tuy nhiên lại không có hiệu quả với B. fragilis.
• Thuốc cũng có hoạt tính tốt trên các chủng tụ cầu, liên cầu, Moraxella catarrhalis, E. coli, K. pneumoniae, và P. mirabilis. ^[5]

4.1.2 Chỉ định

• Thường được sử dụng trong các trường hợp điều trị các nhiễm khuẩn thông thường do vi khuẩn nhạy cảm như:
• Nhiễm khuẩn hô hâp và tai mũi họng.
• Nhiễm khuẩn tiết niệu, sinh dục.
• Nhiễm khuẩn da, mô mềm, xương, răng.

4.1.3 Tác dụng không mong muốn

• Phản ứng dị ứng: ngứa, ban da,… nặng hơn là sốc phản vệ nhưng ít gặp.
• Thuốc gây độc với thận như viêm thận kẽ.
• Rối loạn tiêu hóa như buồn nôn, đau bụng, tiêu chảy.
• Bội nhiễm nấm ở miệng, âm đạo, viêm màng ruột kết giả mạo.

4.2 Cephalosporin thế hệ 2

Gồm  các thuốc cefoxitin, Cefaclor, Cefprozil, Cefuroxim (biệt dược kháng sinh Zinnat) , Cefotetan, Ceforanid…^[6]

4.2.1 Phổ kháng khuẩn

Thế hệ 2 có hoạt tính mạnh hơn trên vi khuẩn Gram (-) so với thế hệ 1, tuy nhiên lại yếu hơn so với thế hệ 3. Có một số kháng sinh có hoạt tính trên B. fragilis như cefoxitin, cefotetan.

Các cephalosporin thế hệ 2 cũng không có tác dụng với pseudomonas và enterococcus.

4.2.2 Chỉ định

Sử dụng trong các trường hợp điều trị các nhiễm khuẩn thông thường do vi khuẩn nhạy cảm như: ^[7]

• Nhiễm khuẩn hô hâp và tai mũi họng.
• Nhiễm khuẩn tiết niệu, sinh dục.
• Nhiễm khuẩn da, mô mềm, xương, răng.
• Các vi khuẩn Gram âm nhạy cảm với cephalosporin thế hệ 1 cũng bị nhạy cảm với cephalosporin thế hệ 2.

4.2.3 Tác dụng không mong muốn

Tương tự các cephalosporin thế hệ 1 bao gồm các phản ứng dị ứng, rối loạn tiêu hóa,... Ngoài ra, các cephalosporin có nhóm methylthiotrtrazol như cefotetan, cefmetazole…làm giảm prothrombin nên gây rối loạn đông máu. Thuốc gây hội chứng giống Disulfiram, vì vậy tránh uống rượu và các thuốc chứa cồn trong thời gian dùng thuốc.

4.3 Cephalosporin thế hệ 3

Gồm các thuốc Cefotaxim, Cefpodoxim, Ceftibuten, Cefdinir, Cefditoren, Ceftizoxim, Ceftriaxon (biệt dược Rocephin), Cefoperazon, Ceftazidim…

4.3.1 Phổ tác dụng

Các cephalosporin thế hệ 3 nói chung có hoạt tính kém hơn thế hệ 1 trên cầu khuẩn Gram (+), nhưng có hoạt tính mạnh trên vi khuẩn họ Enterobacteriaceae (mặc dù hiện nay các chủng vi khuẩn thuộc họ này đang gia tăng kháng thuốc mạnh mẽ do khả năng tiết beta-lactamase). Một số các thuốc như ceftazidim và cefoperazon có hoạt tính trên P. aeruginosa nhưng lại kém các thuốc khác trong cùng thế hệ 3 trên các cầu khuẩn Gram-dương. Khi tiêm IV (tiêm tĩnh mạch) thế hệ thứ ba có thể đi qua hàng rào máu não và bao phủ vi khuẩn trong dịch tủy não, đặc biệt là ceftriaxone và cefotaxime.

4.3.2 Chỉ định

• Sử dụng trong trường hợp các nhiễm khuẩn nặng do các vi khuẩn đã kháng cephalosporin thế hệ 1 và 2:
• Viêm màng não, áp xe não.
• Nhiễm khuẩn huyết.
• Viêm màng trong tim.
• Nhiễm khuẩn hô hấp nặng.
• Nhiễm khuẩn tiêu hóa, nhiễm khuẩn đường mất.
• Nhiễm khuẩn tiết niệu và sinh dục.

4.3.3 Tác dụng không mong muốn

Một số tác dụng không mong muốn có thể xảy ra trong quá trình sử dụng thuốc như rối loạn tiêu hóa, tiêu chảy, ban da, rối loạn đông máu,...

4.4 Cephalosporin thế hệ 4

Gồm các thuốc Cefepim, Cefpirome.

Cephalosporin thế hệ 4 có phổ tác dụng rộng hơn so với thế hệ 3 và bền vững hơn với các beta-lactamase (nhưng không bền với Klebsiella pneumoniae carbapenemase (KPC) nhóm A). Thuốc có hoạt tính trên cả các chủng Gram dương, Gram-âm (bao gồm Enterobacteriaceae và Pseudomonas).

Cefepime có thêm một nhóm amoni bậc bốn trong công thức cấu tạo, cho phép chúng xâm nhập tốt hơn vào màng ngoài của vi khuẩn Gram âm. Cefepime nhạy cảm với cả vi khuẩn Gram âm và Gram dương. Tuy nhiên, kháng sinh này hiện được dành riêng cho những trường hợp nhiễm trùng toàn thân có mức độ nghiêm trọng trên những bệnh nhân có nguy cơ mắc các vi khuẩn đa kháng.

4.5 Cephalosporin thế hệ 5

Ceftarolin là cephalosporin thế hệ 5 có khả năng chống lại vi khuẩn Staphylococcus aureus kháng methicillin (MRSA). 

Hoạt chất cũng là một chất kháng khuẩn phổ rộng, do đó có thể bao gồm các vi khuẩn gram dương và gram âm nhạy cảm. Tuy nhiên, điều làm cho nó trở nên độc đáo so với các cephalosporin còn lại là nó có khả năng chống lại Staphylococcus aureus kháng methicillin (MRSA). Ceftaroline cũng có thể bao gồm Listeria monocytogenes và Enterococcus faecalis . Tuy nhiên, ceftaroline không bao gồm Pseudomonas aeruginosa.

5 Chống chỉ định của Cephalosporin

Chống chỉ định khi bệnh nhân có tiền sử quá mẫn với các cephalosporin khác. Hiện nay phản ứng chéo giữa cephalosporin với các kháng sinh thuốc nhóm beta-lactam hiện nay ít phổ biến hơn và những bệnh nhân đã có phản ứng nhẹ không phải phản vệ với penicillin sẽ có nguy cơ thấp hơn. Một nghiên cứu đã chỉ ra rằng khoảng 2% bệnh nhân có tiền sử dị ứng với penicillin có phản ứng chéo với kháng sinh cephalosporin ^[8]

Sự nhạy cảm chéo còn phụ thuộc vào đặc điểm cấu trúc hóa học cụ thể (chủ yếu là phụ thuộc vào chuỗi R1). Khi sử dụng các kháng sinh cephalosporin thuộc thế hệ thứ 3 và thứ 4 hoặc các cephalosporin có chuỗi bên R1 khác với pennicillin thì nguy cơ dị ứng không đáng kể. Tuy nhiên, vẫn cần thận trọng khi sử dụng cephalosporin cho bệnh nhân.

6 Tỷ lệ mắc dị ứng Cephalosporin

Tỷ lệ dị ứng cephalosporin được ước tính là 1-3% dân số chung ^[9]. Trước đây nhiều nhận định cho rằng bệnh nhân có tiền sử dị ứng với penicilin được cho là phải chống chỉ định điều trị bằng cephalosporin do tỷ lệ phản ứng chéo cao. Tuy nhiên, các dữ liệu gần đây cho thấy bệnh nhân có tiền sử dị ứng với penicillin thì sẽ có khoảng 1–4% sẽ bị dị ứng cephalosporin thực sự ^[10]

Các trường hợp dị ứng cephalosporin được báo cáo phổ biến nhất bao gồm các biểu hiện trên da (1–5%), chẳng hạn như phát ban, nổi mẩn hoặc ban da dạng morbilliform (dị ứng thuốc thể ban đỏ), sốt do thuốc (0,5–0,9%), tăng bạch cầu ái toan (2–10%) và phản vệ (<0,1%). ^[11]

7 Phản ứng chéo Cephalosporin

7.1 Phản ứng chéo của Cephalosporin và Penicillin

Cả 2 nhóm kháng sinh này đều chứa vòng β-lactam 4 cạnh trong cấu trúc. Vòng β-lactam trong penicilin được kết nối với vòng thiazolidin năm cạnh trong khi đó vòng β-lactam được liên kết với một vòng dihydrothiazine sáu cạnh.

Có nhiều tài liệu về mức độ phản ứng chéo giữa penicillin và cephalosporin. Các nghiên cứu và báo cáo trước năm 1980 khẳng định phản ứng chéo giữa benzyl-penicillin với cephalosporin thế hệ thứ nhất lên đến 10% và 2-3% ở cephalosporin thế hệ thứ ba. ^[12]. Hiện nay, Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ đã điều chỉnh dữ liệu cũ này và đưa ra dữ liệu mới hơn tuyên bố rằng có khoảng 2–5% phản ứng giữa penicilin và cephalosporin, dựa trên 12 nghiên cứu được thực hiện sau những năm 1980, bao gồm 417 bệnh nhân và coi giá trị dự đoán dương tính của thử nghiệm penicilin trên da là 40% đến 100% ^[13]. Các nghiên cứu xác định rằng cephalosporin thế hệ thứ nhất và penicilin có khả năng gây dị ứng chéo, trong khi nguy cơ không đáng kể với cephalosporin thế hệ thứ hai và thứ ba. Do các amino-penicillin có chuỗi bên R1 tương tự với nhiều cephalosporin thế hệ thứ nhất và thứ hai, một nghiên cứu khác đã đánh giá phản ứng chéo giữa Amoxicillin với Cefadroxil và Cefamandole (có chuỗi bên khác với amoxicillin).

7.2 Phản ứng chéo giữa các Cephalosporin

Tương tự như penicillin, cephalosporin có thể gây ra các phản ứng qua trung gian IgE, thường biểu hiện như nổi mày đay, phù mạch, viêm mũi, co thắt phế quản và sốc phản vệ. Các triệu chứng này có thể xảy ra trong vòng 1 giờ sau khi dùng thuốc. Các tài liệu đã chứng minh rằng các chuỗi bên R1 chịu trách nhiệm cho các phản ứng chéo giữa cephalosporin. Điều này là do trong quá trình phân giải cephalosporin, vòng dihydrothiazin bị vỡ ra và nhóm R2 bị mất đi nhưng nhóm R1 vẫn còn nguyên vẹn. Tuy nhiên, sự thay đổi về nhóm chức cũng có thể góp phần vào phản ứng chéo giữa các cephalosporin. Điều này đã được chứng minh qua nghiên cứu của Antunez và cộng sự ^[14]. Cefuroxime, ceftriaxone, Cefotaxime và cefepime đều có nhóm methoxyimino trong chuỗi bên R1 và phản ứng chéo giữa các cephalosporin này đã được ghi nhận ^[15].

7.3 Phản ứng chéo của Cephalosporin với Monobactams và Carbapenems

Mặc dù monobactam và carbapenem đã được sử dụng rộng rãi tuy nhiên các nghiên cứu còn thiếu trong việc đánh giá phản ứng chéo của aztreonam (một loại monobactam) và carbapenems ở bệnh nhân quá mẫn qua trung gian IgE (globulin miễn dịch) với cephalosporin. Một nghiên cứu đánh giá 98 bệnh nhân quá mẫn qua trung gian IgE với cephalosporin (chủ yếu là ceftriaxone, Ceftazidime và cefotaxime) bằng xét nghiệm da và xét nghiệm IgE đặc hiệu trong huyết thanh với penicilin, và xét nghiệm da với aztreonam, Imipenem / Cilastatin và meropenem. Kết quả thu được là: Một bệnh nhân có kết quả dương tính với aztreonam, và một bệnh nhân có hai phản ứng phản vệ với cả aztreonam và ceftazidime (dùng chung các chuỗi bên giống nhau). Một bệnh nhân cũng dương tính với cả Meropenem và imipenem / cilastatin và tất cả các thuốc thử khác được thử nghiệm ^[16]. Nhìn chung, các tài liệu cho thấy rằng có rất ít phản ứng chéo giữa cephalosporin với monobactam và carbapenems, tuy nhiên các dữ liệu còn hạn chế.

8 Phát hiện dị ứng Cephalosporin

Trong số các thế hệ cephalosporin khác nhau, mỗi thế hệ có nguy cơ gây ra phản ứng dị ứng khác nhau, nguyên nhân chủ yếu là do chuỗi bên R1. Do đó, dị ứng với cephalosporin trong một thế hệ có thể không có bất kỳ phản ứng chéo nào với cephalosporin khác trong cùng hoặc khác thế hệ nếu các chuỗi bên khác nhau.

Các phản ứng có hại của cephalosporin (ADR) được báo cáo bởi 1,3% đến 1,7% bệnh nhân Hoa Kỳ. Tỷ lệ ADR của cephalosporin được xác định là 0,80% khi sử dụng đường uống và 0,64% khi dùng đường tiêm trong một chương trình y tế lớn của Hoa Kỳ ^[17]

Tương tự như đánh giá các bệnh nhân dị ứng thuốc khác, tiền sử của bệnh nhân là rất quan trọng trong việc lựa chọn xét nghiệm chẩn đoán tối ưu. Một số phương pháp xác định dị ứng cephalosporin ở bệnh nhân:

8.1 Kiểm tra da

Tương đối ít nghiên cứu đánh giá độ nhạy và độ đặc hiệu của xét nghiệm da ở những bệnh nhân có phản ứng dị ứng tức thời với cephalosporin. Antunez và cộng sự đã đánh giá trên 127 bệnh nhân (người lớn và trẻ em) từ Tây Ban Nha trong thời gian 4 năm đã có tiền sử phản ứng tức thì với cephalosporin bằng các xét nghiệm da, xét nghiệm in vitro và thử thuốc. 51 trường hợp (40,1%) được xác nhận là dị ứng, với 76,4% dương tính khi xét nghiệm da. ^[18]

8.2 Thử nghiệm in vitro

Đây là một xét nghiệm có độ tin cậy cao, được thực hiện khi phương pháp xét nghiệm da không thể thực hiện (bệnh nhân đang bị bệnh lý trên da hoặc đang sử dụng các thuốc kháng histamine) ^[19].

8.3 Thử nghiệm in vivo

Khi xét nghiệm da không cho thấy phản ứng nhưng bệnh nhân có tiền sử dị ứng trong vòng 6 tháng trước đó thì nên được thực hiện thử nghiệm in vivo để loại bỏ tối đa nguy cơ xảy ra phản ứng dị ứng. 

Với những trường hợp bệnh nhân bị xơ nang, suy giảm miễn dịch có phản ứng dị ứng nghiêm trọng với cephalosporin mà những kháng sinh này được coi là liệu pháp đầu tay, giải mẫn cảm nhanh nên được coi là một phương pháp điều trị.

9 Độc tính trên thần kinh của kháng sinh nhóm Cephalosporin

Chủ đề về Cephalosporin gây ra các biến chứng độc thần kinh đã được thảo luận tại cuộc họp của Ủy ban phản ứng có hại của thuốc (MARC) vào tháng 12 năm 2022. Trước đó, vào ngày 31 tháng 10 năm 2022, Trung tâm theo dõi phản ứng có hại (CARM) đã nhận được một số báo cáo về tình trạng này. ^[20] 

Độc tính trên thần kinh đã được báo cáo với kháng sinh Cephalosporin thế hệ thứ nhất như cefazolin, cephalexin; thế hệ thứ hai như cefuroxim; thế hệ thứ ba như ceftazidime và thế hệ thứ tư như cefepime. Các độc tính thần kinh có thể bao gồm từ bệnh não đến trạng thái động kinh, co giật hoặc rung giật cơ. 

Mặc dù độc tính trên thần kinh có thể xảy ra ở hầu hết các kháng sinh nhóm Cephalosporin, nhưng dựa trên các báo cáo ca và số liệu thống kê cho thấy, Cefepime (thuộc thế hệ Cephalosporin thứ 4) gần như có liên quan đến đa số các trường hợp ghi nhận về độc tính thần kinh trên thế giới. 

Các triệu chứng nhiễm độc thần kinh liên quan đến Cephalosporin bao gồm co giật, bệnh não, rung giật cơ, trạng thái động kinh không co giật và hôn mê. Cụ thể hơn, người bệnh có thể có các biểu hiện như thờ ơ, lú lẫn, kích động, rối loạn ngôn ngữ, chứng múa giật, co giật, rung giật cơ, ảo giác và hôn mê. Những triệu chứng này dẫn trở nên nghiêm trọng và có thể dẫn đến tử vong trong mọi trường hợp. 

Các triệu chứng nhiễm độc thần kinh do Cephalosporin thường xuất hiện trong vòng vài ngày sau khi bắt đầu điều trị và hồi phục sau khi ngừng thuốc. Cụ thể, các triệu chứng liên quan đến bệnh não do sử dụng Cephalosporin được báo cáo từ ngày 1 đến ngày 10 sau khi bắt đầu dùng thuốc và biến mất sau 2 đến 7 ngày từ khi dừng thuốc.

9.1 Cơ chế của độc tính thần kinh do Cephalosporin

Cấu trúc hóa học của kháng sinh nhóm Cephalosporin khác với cấu trúc của các beta-lactam khác ở chỗ chúng chứa vòng thiazolidine 6 cạnh liên kết với phần beta-lactam. Tuy nhiên, cũng giống như các beta-lactam khác, vòng beta-lactam được cho là chịu trách nhiệm về tác dụng phụ gây động kinh của Cephalosporin. Điều này được củng cố thêm bằng bởi các nghiên cứu, trong đó, vòng beta-lactam bị phân cắt bởi các enzym, kết quả làm mất tác dụng phụ gây động kinh. 

Vòng beta-lactam có cấu trúc gần giống với cấu trúc của các chất dẫn truyền thần kinh GABA. Từ đó, chúng ức chế cạnh tranh và làm giảm giải phóng axit gamma-aminobutyric (GABA) từ các đầu dây thần kinh, tăng giải phóng axit amin kích thích, cũng như giải phóng cytokine. GABA là chất dẫn truyền thần kinh ức chế chính trong não và việc ức chế GABA có thể làm giảm ngưỡng tế bào thần kinh và dẫn đến kích thích.

Các cơ chế giả định khác về độc tính thần kinh của cephalosporin cũng bao gồm cảm ứng nội độc tố và, có thể liên quan đến cơ chế glutaminergic. Bên cạnh đó, vòng thiazolidine và chiều dài chuỗi bên có thể có tác động đến khả năng gây động kinh. 

9.2 Các yếu tố nguy cơ gây độc tính thần kinh của Cephalosporin

Độc tính trên thần kinh do Cephalosporin dễ xảy ra hơn ở những đối tượng sau: 

• Người cao tuổi và trẻ sơ sinh
• Có tiền sử mắc các bệnh về thần kinh trung ương (ví dụ viêm màng não)
• Sử dụng quá liều
• Suy giảm mức lọc cầu thận
• Sử dụng đồng thời với các thuốc gây độc thần kinh và/ hoặc gây độc thận khác. 

Vai trò chính xác của quá trình lão hóa chưa được xác định rõ ràng trong việc làm tăng nguy cơ độc tính trên thần kinh của Cephalosporin nhưng có thể liên quan đến việc giảm độ thanh thải của thận, thay đổi chuyển hóa hoặc phân bố thuốc trong cơ thể. 

Mặc dù, kháng sinh beta-lactam nói chung và Cephalosporin nói riêng, ít xâm nhập vào hệ thần kinh trung ương ở người khỏe mạnh. Tuy nhiên, những thay đổi đối với hàng rào máu não, chẳng hạn như xảy ra trong bệnh viêm màng não, làm tăng đáng kể khả năng xâm nhập và có thể liên quan đến mức độ gây độc trên thần kinh của nhóm kháng sinh này. 

Một số nghiên cứu chỉ ra rằng sự suy giảm thanh thải thận là yếu tố ảnh hưởng quan trọng nhất đối với độc tính thần kinh do cephalosporin gây ra. Ở những bệnh nhân bị suy giảm chức năng thận, việc không điều chỉnh liều theo độ thanh thải creatinin có thể dẫn đến nồng độ thuốc cao trong huyết thanh và hệ thần kinh trung ương. ^[21] 

9.3 Biện pháp xử trí độc tính thần kinh do Cephalosporin

Để điều trị các cơn co giật do Cephalosporin, các hoạt chất an thần gây ngủ như Benzodiazepin và Barbiturat cho thấy hiệu quả tốt vì tác dụng của chúng đối với hoạt động của GABA. 

Mặc dù hầu hết các kháng sinh nhóm Cephalosporin đều gây độc thần kinh ở một mức độ nào đó, nhưng việc nhận biết sớm các yếu tố nguy cơ và điều chỉnh liều lượng thích hợp có thể giảm thiểu các ảnh hưởng đến thần kinh. 

Tóm lại, có thể không nhất thiết phải tránh sử dụng tất cả các loại kháng sinh nhóm Cephalosporin vì chúng có liên quan đến nhiễm độc thần kinh. Tuy nhiên, những thông tin về nguy cơ liên quan và những biểu hiện thường thấy có thể giúp ích cho việc chăm sóc bệnh nhân chủ động hơn, đặc biệt là những người phải sử dụng dụng kháng sinh thường xuyên. ^[22] 

Tài liệu tham khảo