Acid Zoledronic

Bài viết biên soạn dựa theo

Dược thư quốc gia Việt Nam, lần xuất bản thứ ba

Do Bộ Y Tế ban hành Quyết định số 3445/QĐ-BYT ngày 23 tháng 12 năm 2022

ACID ZOLEDRONIC 

Tên chung quốc tế: Zoledronic acid.

Mã ATC: M05BA08. 

Loại thuốc: Thuốc ức chế hủy xương.

1 Dạng thuốc và hàm lượng 

Lọ 4 mg/5 ml để pha truyền tĩnh mạch, 4 mg/100ml, 5 mg/100 ml. 

2 Dược lực học 

Acid zoledronic là một bisphosphonat tổng hợp, thuộc dẫn xuất imidazol. Acid zoledronic có cấu trúc và tác dụng tương tự các bisphosphonat khác như alendronat, risedronat và pamidronat. Các bisphosphonat đều là các chất tương tự pyrophosphat, có ái lực cao với hydroxyapatit của xương và ức chế hoạt động của các tế bào hủy xương. Các bisphosphonat cũng ức chế sự tạo thành và hòa tan các tinh thể hydroxyapatit, do đó có tiềm năng ức chế quá trình khoáng hóa xương. 

Acid zoledronic ức chế hoạt tính của các tế bào hủy xương và sự giải phóng calci từ các khối u, do đó làm giảm calci huyết, Trên những bệnh nhân tăng calci huyết do khối u ác tính, acid zoledronic làm giảm nồng độ calci và phospho huyết, đồng thời tăng bài tiết các chất này ra nước tiểu. 

Nghiên cứu lâu dài trên động vật cho thấy acid zoledronic ức chế tiêu xương nhưng không có tác dụng xấu đến tạo xương, khoáng hóa hoặc độc tính cơ học của xương. Ngoài tác dụng ức chế mạnh trên xương, acid zoledronic còn có nhiều đặc tính kháng u, góp phần mang lại hiệu quả toàn bộ trong điều trị di căn vào xương. Các đặc tính sau đây đã được chứng minh trong các nghiên cứu tiền lâm sàng: 

In vivo, ức chế tiêu xương do hủy cốt bào làm thay đổi vi môi trường tủy xương gây bất lợi cho sự phát triển các tế bào u, làm giảm hoạt tính sinh mạch máu và có tác dụng chống đau. In vitro, ức chế tăng sinh nguyên cốt bảo, có hoạt tính kim tế bào trực tiếp và làm chết các tế bào u, hiệp đồng tác dụng kim tế bào kết hợp với các thuốc chống ung thư khác, tác dụng chống bám dính, xâm lấn tế bào. 

3 Dược động học 

Nồng độ acid zoledronic trong huyết tương tăng lên nhanh chóng ngay sau khi truyền tĩnh mạch. Tỷ lệ gắn với protein huyết tương thấp và rất khác nhau giữa các nghiên cứu, khoảng từ 22% đến 56%. Acid zoledronic không bị chuyển hóa, khoảng 23 - 55% liều dùng được thải qua thận dưới dạng không đổi trong vòng 24 giờ, phần còn lại chủ yếu lưu giữ ở xương và đảo thải rất chậm. Nửa đời thải trừ cuối cùng khoảng 146 giờ. Tốc độ thải trừ acid zoledronic qua thận giảm xuống ở những bệnh nhân suy thận nặng.

4 Chỉ định 

Điều trị tăng calci huyết do khối u ác tính. 

Di căn xương do ung thư hay tổn thương xương do bệnh đa u tủy xương.

Bệnh Paget xương. 

Điều trị loãng xương (ở phụ nữ sau mãn kinh, nam giới lớn tuổi, loãng xương do sử dụng corticoid).

5 Chống chỉ định 

Mẫn cảm với acid citric, hoặc các bisphosphonat khác. Giảm calci huy 

Phụ nữ mang thai, cho con bú 

Clcr < 30 ml/phút, hoặc bệnh nhân có suy thận cấp. 

Không dùng khi bệnh nhân đang điều trị bằng một bisphosphonat. 

6 Thận trọng 

Trước và sau khi dùng acid zoledronic, phải bảo đảm cơ thể có đủ nước vì thiếu nước trong cơ thể dễ làm tổn thương thận.

Acid zoletronic ảnh hưởng đến calci nhiều hơn các bisphosphonat khác, do đó có thể gây giảm calci nặng dẫn đến tetany hay dị cảm. Cần điều trị tình trạng giảm calci huyết và điều chỉnh các yếu tố ảnh hưởng đến chuyển hóa xương hoặc Muối Khoáng (như suy tuyến cận giáp, phẫu thuật tuyến giáp, phẫu thuật tuyến cận giáp, rối loạn hấp thu, cắt đoạn ruột non...) trước khi bắt đầu liệu pháp acid zoledronic đối với bệnh Paget xương, loãng xương ở phụ nữ mãn kinh và cả bệnh tăng calci huyết do khối u ác tính. Cần kiểm soát nồng độ các chất điện giải, calci, phosphat và magnesi huyết trên những bệnh nhân này. Nếu có giảm nồng độ các chất trên, cần bổ sung trước khi điều trị bằng acid zoledronic. Thiếu hụt Vitamin D phải được điều trị trước khi bắt đầu cho acid zoledronic.

Các bisphosphonat có thể gây hoại tử xương hàm, đặc biệt trên bệnh nhân ung thư. Tuy nhiên, loãng xương ở phụ nữ mãn kinh, hay các bệnh lý khác cũng có thể gặp. Cần khám răng và có kể kế hoạch phòng ngừa về răng trước khi điều trị bằng acid zoledronic, đặc biệt trên bệnh nhân có yếu tố nguy cơ (như bệnh nhân ung thư,đang dùng hóa trị liệu, tia xạ, corticoid, vệ sinh răng miệng kém).

Tránh các thủ thuật xâm lấn ở răng trong quá trình điều trị bằng acid zoledronic. 

Mặc dù không thường xuyên, song các biểu hiện đau xương nghiêm trọng (có thể dẫn đến yếu xương), đau cơ và đau khớp cũng đã được ghi nhận ở những bệnh nhân điều trị bằng bisphosphonat. Triệu chứng đau có thể kéo dài từ 1 ngày đến vài tháng và sẽ hết khi ngừng điều trị. Bệnh nhân khi gặp các triệu chứng này cần báo cho bác sĩ biết. Không nên dùng cho bệnh nhân có tiền sử đau tương khi đã điều trị bằng một bisphosphonat khác.

Thận trọng trong trường hợp suy gan nặng. 

Các bisphosphonat có thể gây co thắt khí quản ở bệnh nhân hen nhạy cảm với Aspirin, cần dùng thận trọng acid zoledronic ở những bệnh nhân này. 

7 Thời kỳ mang thai 

Mặc dù chưa có nghiên cứu trên người về nguy cơ đối với thai khi mẹ sử dụng thuốc trong thời kỳ mang thai, song những nghiên cứu trên động vật cho thấy các bisphosphonat vào xương thai nhi nhiều hơn vào xương của mẹ, do đó có giả thuyết cho rằng nguy cơ gây hại cho thai (như bất thường hệ xương hoặc các bất thường khác) có thể xảy ra ngay cả khi người mẹ có thai sau khi đã hoàn tất liệu trình điều trị bằng bisphosphonat.

Những yếu tố ảnh hưởng tới sự phát triển của thai như: thời gian từ khi ngừng bisphosphonat đến khi thụ thai, loại bisphosphonat được dùng và đường dùng bisphosphonat còn đang được nghiên cứu. Do vậy, không nên dùng acid zoledronic cho phụ nữ mang thai. Với phụ nữ đang trong độ tuổi sinh đẻ, nên dùng thuốc tránh thai trong khi điều trị bằng acid zoledronic. 

8 Thời kỳ cho con bú

Chưa rõ acid zoledronic có qua sữa mẹ hay không, hơn nữa, acid zoledronic được lưu giữ ở xương trong một thời gian dài nên không dùng cho phụ nữ cho con bú. 

9 Tác dụng không mong muốn (ADR)

Thường gặp và rất thường gặp 

Giảm phosphat huyết, thiếu máu, hội chứng giả cúm (đau xương, đau cơ, đau khớp, sốt, cứng cơ), rối loạn tiêu hóa, rung nhĩ, đầu đầu, chóng mặt, viêm kết mạc, suy thận (hiểm khi suy thận cấp).

Ít gặp 

Chán ăn, rối loạn vị giác, khô miệng, viêm miệng, đau ngực, tăng huyết áp, giảm huyết áp, khó thở, họ, thay đổi cảm giác, run cơ, lo lắng, rối loạn giấc ngủ, nhìn mở, tăng cẩn, ngứa, ban đỏ, đổ mồ hội, chuột rút, huyết niệu, protein niệu, phản ứng quá mẫn (bao gồm phủ mạch), suy nhược, phủ ngoại vi, giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu, giảm magnesi huyết, giảm Kali huyết, phản ứng tại chỗ tiêm.

Hiếm gặp và rất hiếm gặp 

Chậm nhịp tim, lú lẫn, giảm toàn thể huyết  cầu, hoại tử xương hàm, gãy xương đùi không điển hình, tăng K⁺, tăng Na huyết, viêm màng mạch và viêm củng mạc.

Hướng dẫn cách xử trí ADR 

Giám sát chặt chẽ nồng độ calci, phosphat và magnesi huyết trước và trong quá trình điều trị bằng acid zoledronic.

Bổ sung calci và vitamin D là rất quan trọng để duy trì nồng độ calci huyết ở bệnh nhân Paget xương, đa u tủy, các khối u di căn tới xương và cả bệnh loãng xương. Khuyên bệnh nhân nên báo cho bác sĩ ngay khi có các dấu hiệu của giảm calci huyết như cảm giác tê hoặc đau nhói dây thần kinh (đặc biệt trong hoặc quanh miệng) hoặc co giật cơ xuất hiện. 

Suy thận có thể gặp trong khi điều trị bằng acid zoledronic, do đó cần đánh giá chức năng thận trước điều trị và đảm bảo bù nước đẩy đủ trước, trong và sau khi truyền acid zoledronic (có thể tới 4 lít trong 24 giờ). Tuy nhiên, cũng không nên bù quá nhiều nước có thể gây suy tim.

Tiếp tục đánh giá chức năng thận trên những bệnh nhân có yếu tố nguy cơ như: đã có suy thận trước đó, bệnh nhân tuổi cao, đang dùng thuốc có độc với thận, thuốc lợi tiểu hoặc đang trong tình trạng mất nước.

10 Liều lượng và cách dùng 

10.1 Tăng calci huyết do khối u ác tính

Dùng một liều đơn 4 mg, hòa tan trong 100 ml dung dịch Natri clorid 0,9% hoặc Glucose 5%, truyền tĩnh mạch trong ít nhất 15 phút, có thể lặp lại sau ít nhất 7 ngày (nếu thấy cần thiết) cũng với liều trên. Mỗi lần dùng không nên quá 4 mg vì sẽ làm tăng nguy cơ ADR trên thận. 

10.2 Di căn xương do ung thư

Một liều đơn 4 mg, phải pha loãng như trên, truyền tĩnh mạch 3 - 4 tuần một lần, bổ sung 500 mg calci và 400 đvạt vitamin D một ngày. 

10.3 Đa u tủy xương

4 mg, truyền tĩnh mạch không dưới 15 phút, cách 3 - 4 tuần/lần. Bổ sung calci 500 mg (uống) và polyvitamin chứa 400 dvqt vitamin D. 

10.4 Bệnh Paget xương

Truyền tĩnh mạch một liều đơn 5 mg. giảm nguy cơ giảm calci huyết do acid zoledronic, mỗi bệnh nhân phải được bổ sung 500 mg x 2 lần/ngày với vitamin D trong ít nhất 10 ngày sau khi truyền thuốc.

Điều trị loãng xương (bao gồm loãng xương do corticoid) ở phụ nữ sau mãn kinh và nam giới: Một liều đơn 5 mg, truyền tĩnh mạch 1 lần/1 năm.

Ở những bệnh nhân bị gãy xương hông do chấn thương nhẹ gần dây, nên truyền 5 mg ít nhất hai tuần sau khi điều trị gãy xương hông nên bổ sung 50 000 đến 125 000 đvqt vitamin D đường uống hoặc qua đường tiêm bắp trước khi truyền acid zoledronic lần đầu. 

10.5 Điều chỉnh liều trên bệnh nhân suy thận

Cl_Cr > 60 ml/phút: 4 mg (không cần chỉnh liều).

Cl_cr từ 50-60 ml/phút: 3,5 mg. 

Cl_Cr từ 40-49 ml/phút: 3,3 mg.

Cl_Cr từ 30-39 ml/phút: 3 mg.

Cl_Cr <30 ml/phút: Không khuyến cáo sử dụng.

11 Tương tác thuốc

Các thuốc lợi niệu quai, kháng sinh nhóm aminogylcosyd có thể hiệp đồng tác dụng làm tăng nguy cơ giảm calci huyết cúa Acid Zoledronic..

Các thuốc có độc tính với thận, các thuốc chống viêm không steroid, thalidomid làm tăng nguy cơ ADR trên thận của Acid Zoledronic

Không được trộn lẫn với dung dịch calci hoặc các dung dịch tiêm truyển có cation hóa trị 2 như dung dịch Rim8

12 Quá liều và xử trí

Quá liều acid zoledronic có thê gây ra các biều hiện của tình trạng giảm calci huyết. Đề khắc phục, có thể truyền calci qua đường tĩnh mạch. Cần chú ý chức năng thận vì acid zoledronic có thể gây suy thận.

Cập nhật lần cuối: 2019.