Zidovudin

Bài viết biên soạn dựa theo

Dược thư quốc gia Việt Nam, lần xuất bản thứ ba

Do Bộ Y Tế ban hành Quyết định số 3445/QĐ-BYT ngày 23 tháng 12 năm 2022

ZIDOVUDIN 

Tên chung quốc tế: Zidovudine. 

Mã ATC: J05AF01. 

Loại thuốc: Thuốc ức chế enzym sao chép ngược nucleosid. 

1 Dạng thuốc và hàm lượng 

Viên nén: 300 mg. 

Viên nang: 100 mg, 250 mg. 

Sirô: 10 mg/1 ml (chai 200 ml, 240 ml). 

Dung dịch tiêm truyền: 200 mg/ml (lọ 20 ml). 

2 Dược lực học 

Zidovudin (azidothymidin, AZT) là một thuốc ức chế enzym sao chép ngược nucleosid, có cấu trúc tương tự thymidin và sau khi được biến đổi thành chất chuyển hóa có hoạt tính sẽ có tác dụng ức chế in vitro sự sao chép của retrovirus, bao gồm cả Virus gây suy giảm miễn dịch ở người (HIV) bằng cách ức chế enzym sao chép ngược. Cơ chế tác dụng chưa được biết đầy đủ.

Cũng giống như các thuốc nucleosid ức chế enzym sao chép ngược khác (như abacavir, didanosin, lamivudin, stavudin), tác dụng chống virus của zidovudin do chuyển hóa thành dạng triphosphat. Thuốc được chuyển thành zidovudin monophosphat bởi thymidin kinase của tế bào, kế tiếp được phosphoryl hóa thành zidovudin diphosphat thông qua dTMP kinase tế bào (thymidilat kinase) và sau cùng thành zidovudin triphosphat nhờ một số enzym khác của tế bào. Cả hai zidovudin và zidovudin monophosphat đều không có tác dụng in vitro chống retrovirus. Cần nghiên cứu thêm xem zidovudin diphosphat có tác dụng chống retrovirus không. Do phosphoryl hóa zidovudin phụ thuộc vào các enzym tế bào hơn là vào enzym của virus nên zidovudin chuyển thành dạng triphosphat có hoạt tính xảy ra ở cả tế bào nhiễm và không nhiễm virus. Zidovudin triphosphat có cấu trúc tương tự như thymidin triphosphat, là cơ chất thông thường của enzym sao chép ngược của virus. Tuy có thể còn có các cơ chế khác tham gia vào hoạt tính kháng retrovirus của thuốc, zidovudin triphosphat tỏ ra cạnh tranh với thymidin triphosphat để chiếm lấy enzym sao chép ngược và sáp nhập vào DNA của virus; tổng hợp DNA kết thúc sớm vì nhóm 3’-azido của zidovudin ngăn cản các mối liên kết 5’ vào 3’ phosphodiester. Ngoài ra, zidovudin monophosphat ức chế cạnh tranh dTMP kinase, làm giảm tạo thành thymidin triphosphat. Như vậy, thuốc có thể làm giảm nồng độ cơ chất tự nhiên nói trên của enzym sao chép ngược và tạo thuận lợi cho zidovudin gắn vào enzym này. 

2.1 Phổ tác dụng

Retrovirus: Zidovudin có tác dụng in vitro đối với HIV typ 1 (HIV-1), HIV typ 2 (HIV-2) và HTLV-1. In vitro, trên cơ sở khối lượng, zidovudin có tác dụng hơn didanosin đối với HIV-1 nhạy cảm. Nồng độ zidovudin cần thiết để ức chế việc tái tạo virus 50% (EC₅₀) đối với HIV-1 là 0,01 - 0,49 micromol. EC₅₀ của thuốc đối với HIV lấy từ người bệnh trước đó chưa được chữa trị bao giờ dao động từ 0,005 – 0,11 micromol. 

Virus khác: Zidovudin có một vài tác dụng đối với Virus viêm gan B, Epstein - Barr virus, nhưng ý nghĩa lâm sàng chưa rõ. Zidovudin không tác dụng đối với các virus khác bao gồm: Herpes simplex virus typ 1 và 2, virus Influenza, Adenovirus, Cytomegalovirus, virus hợp bào hô hấp, virus thủy đậu và đậu mùa. 

Kháng thuốc: Các chủng HIV-1 kháng zidovudin in vitro đã thấy xuất hiện trong khi điều trị. Các chủng HIV-2 kháng zidovudin hiếm được báo cáo ở người bệnh dùng thuốc. Kháng zidovudin có vẻ phụ thuộc vào thời gian điều trị (chứ không phải liều), mức độ nặng của bệnh HIV và vào hiệu quả của toàn bộ phác đồ điều trị. Kháng thuốc phần lớn phát triển ở người nhiễm HIV giai đoạn cuối, có số lượng tuyệt đối ban đầu tế bào T hỗ trợ/cảm ứng thấp (CD4^-, T4⁺) và ở người điều trị zidovudin kéo dài. Các nghiên cứu đầu tiên dùng zidovudin đơn trị cho người bệnh nhiễm HIV có triệu chứng cho thấy, kháng thuốc điển hình chỉ xuất hiện sau 6 - 9 tháng điều trị liên tục và đôi khi xuất hiện sớm hơn (trong vòng 2 tháng). Hầu như 50% virus kháng thuốc phân lập được từ người bệnh điều trị duy nhất bằng zidovudin trong 6 - 9 tháng và hầu hết người bệnh (93%) đều kháng thuốc trong khoảng 36 tháng điều trị. Cơ chế kháng thuốc cho tới nay chưa được xác định đầy đủ, nhưng đã thấy những đột biến của enzym sao chép ngược HIV ở một số codon quan trọng kết hợp với kháng zidovudin. Ít nhất có 6 thay thế Amino acid, bao gồm 5 codon đã được nhận dạng là phổ biến nhất. Tần số virus kháng zidovudin phân lập trong người dân chưa biết. Nhiễm tiên phát HIV-1 kháng zidovudin đã được báo cáo thấy ở người lớn chưa điều trị zidovudin bao giờ và ở trẻ nhỏ sinh ra từ bà mẹ nhiễm HIV. 

2.2 Kháng chéo

Cần nghiên cứu thêm để đánh giá đầy đủ mức độ kháng chéo giữa các thuốc nucleosid ức chế enzym sao chép ngược. Kết quả một số nghiên cứu cho thấy HIV kháng zidovudin thường vẫn nhạy cảm với didanosin, zalcitabin và stavudin. Tuy vậy, một số chủng kháng zidovudin cũng kháng chéo hoặc giảm nhạy với các thuốc ức chế enzym sao chép ngược nucleosid như didanosin, lamivudin, stavudin và/hoặc zalcitabin. HIV kháng zidovudin, zalcitabin, didanosin, Lamivudin và stavudin đã phân lập được từ một số ít người bệnh dùng phác đồ 2 thuốc zidovudin và zalcitabin hoặc didanosin trong một năm hoặc lâu hơn. Kháng chéo giữa zidovudin và các thuốc ức chế Protease HIV (như amprenavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir) có nhiều khả năng không xảy ra vì thuốc tác động vào các enzym đích khác nhau. Khả năng kháng chéo giữa zidovudin với các thuốc ức chế enzym sao chép ngược không phải nucleosid (như delaverdin, efavirenz, nevirapin) thấp vì các thuốc này gắn vào các vị trí khác nhau trên enzym sao chép ngược và có cơ chế tác dụng khác nhau.

3 Dược động học 

Dược động học đã được nghiên cứu ở người lớn, trẻ sơ sinh, trẻ nhỏ, trẻ em tới 12 tuổi, phụ nữ mang thai, người lớn suy thận nhiễm HIV. Dược động học ở trẻ trên 3 tháng tuổi tương tự như ở người lớn. Tuy vậy, dược động học zidovudin ở trẻ sơ sinh ít hơn 2 tuần tuổi, đặc biệt ở trẻ thiếu tháng rất khác dược động học ở người lớn. Dược động học ở người mang thai tương tự như ở người không mang thai. 

3.1 Hấp thu

Sau khi uống, zidovudin hấp thu tốt, nhưng rất khác nhau giữa những người uống, dao động từ 42 - 95%. Thuốc qua chuyển hóa bước một. Ở người lớn, trẻ em và sơ sinh, khoảng 65% (dao động 50 - 89%) liều uống vào được tuần hoàn dưới dạng thuốc chưa chuyển hóa. Kết quả một số nghiên cứu cho thấy tốc độ hấp thu và nồng độ đỉnh zidovudin trong huyết tương có thể tăng đáng kể nếu thuốc được uống vào bữa ăn. Tuy vậy, nhà sản xuất cho rằng mức độ hấp thu zidovudin xác định bằng AUC không bị ảnh hưởng do thức ăn. 

Ở người lớn, zidovudin hấp thu nhanh qua Đường tiêu hóa, nồng độ đỉnh thường đạt được trong vòng 0,4 - 1,5 giờ sau một liều uống. Sau khi truyền tĩnh mạch trong vòng 1 giờ 1 liều đơn 2,5 hoặc 5 mg zidovudin/kg cho người lớn nhiễm HIV, nồng độ đỉnh của thuốc trong huyết tương đạt được ngay sau khi truyền xong tử 1,07 - 1,6 hoặc 1,6 - 2,7 microgam/ml, tương ứng. Sau khi tiêm tĩnh mạch với liều 2,5 mg/kg, cách 4 giờ 1 lần, nồng độ đỉnh trong huyết tương ở trạng thái ổn định trung bình là 1,06 microgam/ml và nồng độ thấp nhất là 0,12 microgam/ml. 

Ở trẻ từ 3 tháng đến 12 tuổi, sau khi uống dung dịch zidovudin với liều dao động từ 90 - 240 mg/m, cách 6 giờ 1 lần, nồng độ thuốc trong huyết tương tăng phụ thuộc vào liều dùng. Ở trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ dưới 3 tháng tuổi có mẹ nhiễm HIV, zidovudin hấp thu tốt sau khi uống; tuy vậy, Sinh khả dụng giảm sau 14 ngày tuổi. Sau khi uống liều từ 2 - 4 mg/kg, sinh khả dụng thuốc trung bình 89% ở trẻ 14 ngày tuổi hoặc ít hơn và 61% ở trẻ trên 14 ngày tuổi.

3.2 Phân bố

Zidovudin phân bố rộng trong cơ thể, tuy còn ít thông tin. Thể tích phân bố biểu kiến ở người nhiễm HIV: 1,4 - 1,6 lít/kg. Ở trẻ em 1 - 13 tuổi nhiễm HIV có triệu chứng: 22 – 64 lít/m². Zidovudin được phân bố vào dịch não tủy sau khi uống hoặc tiêm tĩnh mạch. Tỷ lệ nồng độ thuốc dịch não tủy/huyết tương ở người lớn hoặc trẻ em nhiễm HIV đã uống hoặc tiêm tĩnh mạch zidovudin dao động từ 0,15 - 2,1. Tuy vậy, nồng độ thuốc trong dịch não tủy có thể không phải là dấu hiệu chỉ dẫn tốt phân bố thuốc vào nhu mô não. Nghiên cứu trên chuột cống cho thấy, tuy zidovudin phân bố vào ngay dịch não tủy, nhưng phân bố thuốc vào dịch kẽ của não có thể rất ít. Zidovudin cũng phân bố vào tinh dịch sau khi uống nhưng cho tới nay, chưa có chứng cứ nào cho thấy giảm nguy cơ lây truyền HIV. Tỷ lệ nồng độ thuốc tinh dịch/huyết thanh dao động từ 1,3 - 20,4 trong mẫu lấy lúc 0,75 - 4,5 giờ sau khi uống. Zidovudin gắn vào protein huyết tương dưới 38%. 

3.3 Chuyển hóa

Zidovudin và chất chuyển hóa glucuronid qua nhau thai và được phân bố vào máu cuống rốn, nước ối, cũng như vào gan, cơ và mô hệ TKTW của bào thai. Nồng độ của thuốc và chất chuyển hóa ở máu cuống nhau, huyết tương bào thai, nước ối và mô cơ bào thai tương tự hoặc vượt quá nồng độ trong huyết tương của bà mẹ; chỉ có một nồng độ thuốc rất thấp được phân bố vào mô hệ TKTW. Tỷ lệ chất chuyển hóa glucuronid trên zidovudin cao hơn ở máu mẹ so với máu bào thai. Zidovudin phân bố vào sữa mẹ. Trong một nghiên cứu, nồng độ thuốc trong sữa tương tự như nồng độ thuốc trong huyết thanh khi định lượng cùng thời điểm. 

3.4 Thải trừ

Nửa đời zidovudin trong huyết tương ở người lớn trung bình khoảng 0,5 - 3 giờ sau khi uống hoặc tiêm tĩnh mạch. Sau khi tiêm tĩnh mạch ở người lớn hoặc trẻ em, nồng độ thuốc trong huyết tương giảm theo hai pha. Nửa đời ở người lớn có pha đầu dưới 10 phút, pha cuối 1 giờ. Nửa đời zidovudin trong huyết tương thường dài hơn ở trẻ sơ sinh so với trẻ lớn và người lớn. Nửa đời zidovudin trong huyết tương trung bình là 3,1 giờ ở trẻ < 14 ngày tuổi và 1,9 giờ ở trẻ trên 14 ngày tuổi. Ở trẻ đẻ non (26 - 32 tuần thai, cân nặng 0,7 - 1,9 kg) nửa đời zidovudin trong huyết thanh trung bình 7,3 giờ khi tuổi trung bình sau khi sinh là 6,3 ngày và khoảng 4,4 giờ lúc tuổi trung bình sau khi sinh là 17,7 ngày. Zidovudin cũng được chuyển hóa ở gan, chủ yếu thành glucuronid không hoạt tính và được thải trừ vào nước tiểu dưới dạng thuốc nguyên dạng và chất chuyển hóa. 

Ở người suy thận, nồng độ zidovudin trong huyết tương có thể tăng và nửa đời kéo dài. 

Ở người nhiễm HIV có hoặc không có bệnh gan, uống một liều đơn 250 mg zidovudin, nồng độ đỉnh zidovudin trong huyết tương đã đạt được trong vòng một giờ ở cả hai nhóm nhưng trung bình 8,3 microgam/ml ở nhóm có bệnh gan so với 1,5 microgam/ml ở nhóm không bị bệnh gan, nửa đời huyết tương là 1,8 giờ ở nhóm có bệnh gan so với 0,5 giờ ở nhóm không có bệnh gan. Do đó, có thể phải giảm liều khi có bệnh gan. 

Thẩm phân máu và màng bụng ít có tác dụng loại bỏ zidovudin nhưng có thể làm tăng thải trừ chất chuyển hóa. Nhà sản xuất khuyến cáo cho giảm liều khi người bệnh làm thẩm phân máu hoặc màng bụng. 

4 Chỉ định 

Phối hợp các thuốc kháng retrovirus khác để điều trị nhiễm HIV ở người lớn và trẻ em. 

Phối hợp các thuốc kháng retrovirus khác dự phòng sau phơi nhiễm HIV. 

Phụ nữ mang thai và trẻ sơ sinh: Hóa dự phòng cho phụ nữ mang thai dương tính với HIV (uống thuốc từ tuần thai thứ 14) để dự phòng lây truyền HIV từ mẹ sang con và để dự phòng tiên phát nhiễm HIV cho trẻ sơ sinh. 

5 Chống chỉ định 

Mẫn cảm với thuốc. 

Tiền sử mẫn cảm nặng với zidovudin đe dọa tính mạng (sốc phản vệ, hội chứng Stevens-Johnson). 

Bệnh nhân giảm bất thường số lượng bạch cầu hạt trung tính (<0,75 × 10⁹/lít) hoặc giảm nồng độ hemoglobin bất thường (dưới 8,0 g/dl). 

Trẻ sơ sinh có tăng bilirubin huyết cần điều trị khác ngoài liệu pháp ánh sáng hoặc có nồng độ transaminase tăng cao hơn 5 lần giới hạn trên của mức bình thường. 

6 Thận trọng 

Lây truyền HIV: Cần thông báo cho người bệnh biết là zidovudin không chữa khỏi nhiễm HIV, họ vẫn tiếp tục mang virus HIV, kể cả nhiễm khuẩn cơ hội. Người bệnh vẫn phải được theo dõi và uống thuốc liên tục. Nói rõ cho người bệnh biết là zidovudin không làm giảm nguy cơ lây truyền HIV và họ phải thực hiện các biện pháp phòng tránh lây truyền HIV qua đường tình dục theo hướng dẫn quốc gia. 

Nhiễm trùng cơ hội: Bệnh nhân dùng zidovudin và thuốc kháng retrovirus khác có thể tiếp tục phát triển nhiễm trùng cơ hội và các biến chứng khác của nhiễm HIV, vì vậy, bệnh nhân nên được tiếp tục giám sát lâm sàng chặt chẽ bởi những bác sĩ có kinh nghiệm trong điều trị bệnh nhân HIV. Nên tránh dùng Rifampicin hoặc stavudin với zidovudin. 

Rối loạn huyết học: Zidovudin thường gây độc cho máu, bao gồm giảm bạch cầu đa nhân trung tính và/hoặc thiếu máu nặng, đặc biệt đối với người bệnh dùng liều cao (1.200 - 1.500 mg/ngày), người bệnh HIV giai đoạn cuối. Số lượng tế bào máu và các chỉ số huyết học (như hemoglobin, thể tích trung bình hồng cầu) phải được thực hiện trước khi điều trị và sau đó phải theo dõi trong khi điều trị. Đối với người nhiễm HIV giai đoạn cuối, hoặc có số lượng tế bào máu và các chỉ số thiếu máu thấp ban đầu, phải giám sát thường xuyên (ít nhất 2 tuần 1 lần) trong 3 tháng đầu điều trị và ít nhất 1 tháng 1 lần sau đó. Tùy vào tình trạng bệnh nhân có thể làm xét nghiệm máu ít thường xuyên hơn, như 1 đến 3 tháng 1 lần. Giám sát định kỳ (mỗi tháng 1 lần trong 3 tháng đầu và sau đó, nếu ổn định, cách 3 tháng 1 lần) được khuyến cáo đối với người nhiễm HIV không triệu chứng hoặc có triệu chứng sớm. Nếu có thiếu máu và/hoặc có giảm bạch cầu trung tính, phải ngừng thuốc và/hoặc điều chỉnh liều nếu cần. Phải thận trọng đối với người suy giảm chức năng tủy xương (nồng độ hemoglobin dưới 9,5 g/dl hoặc số lượng bạch cầu hạt dưới 1000/mm³. 

Nhiễm toan acid lactic: Nhiễm toan Acid Lactic liên quan đến gan to và gan nhiễm mỡ đã được báo cáo khi dùng zidovudin. Các triệu chứng sớm (triệu chứng tăng lactat huyết) bao gồm các triệu chứng tiêu hóa (buồn nôn, nôn, đau bụng), rét run, ăn mất ngon, các triệu chứng hô hấp (thở nhanh và/hoặc thở sâu), các triệu chứng thần kinh (bao gồm yếu vận động). Tình trạng nhiễm toan acid lactic có tỷ lệ tử vong cao và có thể liên quan đến viêm tụy, suy gan hoặc suy thận. Có thể xảy ra sau vài tháng điều trị. Nên ngừng điều trị zidovudin khi bắt đầu có triệu chứng tăng lactat huyết và nhiễm toan acid lactic (nhiễm toan chuyển hóa), bệnh gan to tiến triển, tăng nhanh nồng độ aminotransferase. Thận trọng khi dùng zidovudin cho bệnh nhân (đặc biệt phụ nữ béo phì) bị bệnh gan to, viêm gan hoặc các yếu tố nguy cơ bệnh gan và gan nhiễm mỡ (bao gồm cả các thuốc và rượu). Bệnh nhân đồng nhiễm viêm gan C và điều trị bằng Interferon alpha và Ribavirin có thể có nguy cơ đặc biệt. Bệnh nhân có nguy cơ cao nên được theo dõi chặt chẽ.

Suy chức năng ti thể sau khi tiếp xúc với thuốc trong tử cung: Nucleosid và các chất tương tự nucleosid có thể ảnh hưởng đến chức năng ti thể ở các mức độ khác nhau, rõ nhất là stavudin, didanosin và zidovudin. Đã có báo cáo về suy chức năng ti thể ở trẻ sơ sinh HIV âm tính tiếp xúc trong tử cung và/hoặc sau sinh với chất tương tự nucleosid; chủ yếu liên quan đến điều trị với zidovudin. ADR chính là rối loạn huyết học (thiếu máu, giảm bạch cầu), rối loạn chuyển hóa (tăng lactate hoặc Lipase trong máu). Các tình trạng này thường là tạm thời. Các rối loạn thần kinh xuất hiện muộn cũng được báo cáo là hiếm gặp (tăng trương lực cơ, co giật, hành vi bất thường). Các rối loạn thần kinh này là tạm thời hay vĩnh viễn còn chưa rõ. Cần chú ý đến những tình trạng này ở bất kỳ trẻ nào tiếp xúc với nucleosid hoặc chất tương tự nucleosid trong tử xuất hiện những triệu chứng lâm sàng nặng không rõ nguyên nhân, đặc biệt trên hệ thần kinh. Những phát hiện này không ảnh hưởng đến khuyến cáo quốc gia hiện hành về sử dụng thuốc kháng retrovirus ở phụ nữ mang thai để phòng ngừa lây truyền HIV từ mę sang con. 

Teo mỡ: Điều trị bằng zidovudin có thể gây mất lớp mỡ dưới da, có thể liên quan đến độc tính trên ti thể. Tỷ lệ và mức độ teo mỡ phụ thuộc vào mức độ tiếp xúc tích lũy. Tình trạng này hay xảy ra ở mặt, chi và mông, có thể hồi phục khi đổi sang liệu pháp điều trị không có zidovudin. Nên thường xuyên đánh giá bệnh nhân những dấu hiệu teo mỡ trong suốt quá trình điều trị bằng zidovudin đơn độc hoặc phối hợp. Nên đổi sang điều trị khác không chứa zidovudin nếu nghi ngờ xuất hiện tình trạng teo mỡ. 

Các chỉ số cân nặng và chuyển hóa: tăng cân, tăng nồng độ lipid và Glucose huyết có thể xảy ra khi điều trị thuốc kháng retrovirus. Những thay đổi này có thể liên quan đến kiểm soát bệnh và lối sống. Có bằng chứng từ một số ca bệnh cho thấy tăng lipid liên quan đến điều trị, trong khi có ít bằng chứng đủ mạnh cho thấy tăng cân có liên quan đến điều trị. Theo dõi lipid và glucose huyết trong quá trình điều trị. 

Thận trọng dùng zidovudin cho những người chức năng gan, thận bị tổn thương hoặc những người lưu lượng máu đến gan giảm do tăng nguy cơ độc của thuốc. Bệnh gan: Độ thanh thải zidovudin ở bệnh nhân suy gan nhẹ không có xơ gan (điểm Child-Pugh 5 - 6) tương tự như ở người khỏe mạnh nên không cần điều chỉnh liều. Ở bệnh nhân suy gan vừa và nặng (điểm Child-Pugh 7 - 15), do mức độ tiếp xúc thuốc ở bệnh nhân có sự biến thiên lớn nên không có khuyến cáo điều chỉnh liều cụ thể mà bác sĩ sẽ điều chỉnh liều cho từng bệnh nhân. 

Bệnh nhân viêm gan B hoặc C mạn tính điều trị bằng thuốc kháng retrovirus tăng nguy cơ gặp ADR trên gan nặng và có thể nguy hiểm tính mạng. 

Bệnh nhân đồng nhiễm virus viêm gan C: Không nên dùng zidovudin cùng với ribavirin do tăng nguy cơ thiếu máu. Phải theo dõi sát người bệnh dùng zidovudin cùng interferon alpha có phối hợp hoặc không với ribavirin để phát hiện nhiễm độc, đặc biệt chức năng gan mất bù, giảm bạch cầu trung tính và thiếu máu. Bệnh nhân suy gan trước khi điều trị, bao gồm viêm gan mạn tính hoạt động, tăng tần số gặp bất thường chức năng gan khi điều trị bằng liệu pháp kháng retrovirus và nên được theo dõi theo quy trình chuẩn. Nếu có bằng chứng bệnh gan xấu đi, phải xem xét tạm ngừng hoặc dùng điều trị, 

Hội chứng viêm phục hồi miễn dịch: Ở bệnh nhân HIV có suy giảm miễn dịch nặng sau khi bắt đầu điều trị kết hợp thuốc kháng retrovirus, phản ứng viêm với các tác nhân gây bệnh không có triệu chứng hoặc tác nhân gây bệnh cơ hội tồn dư có thể tăng lên và gây các tình trạng lâm sàng nghiêm trọng; hoặc làm nặng thêm các triệu chứng. Các phản ứng này thường được quan sát thấy trong vài tuần hoặc vài tháng đầu sau khi bắt đầu điều trị kết hợp thuốc kháng retrovirus. Các nhiễm trùng gặp phải như viêm võng mạc do cytomegalovirus, nhiễm trùng do Mycobaterium toàn thể và/hoặc từng ổ và viêm phổi do Pneumocytis jirovecii. Bất kỳ triệu chứng viêm nào cần được đánh giá và điều trị khi cần thiết. Rối loạn tự miễn (như bệnh Graves’s, viêm gan tự miễn) cũng đã được báo cáo xảy ra khi xuất hiện hội chứng viêm phục hồi miễn dịch; tuy nhiên, thời gian xuất hiện khác nhau và các tình trạng này có thể xảy ra nhiều tháng sau khi bắt đầu điều trị. 

Hoại tử xương: Mặc dù nguyên nhân có thể do nhiều yếu tố khác nhau (như dùng corticoid, uống rượu, ức chế miễn dịch nặng, chỉ số khối cơ thể (BMI) cao), các trường hợp hoại tử xương đã được báo cáo, đặc biệt ở bệnh nhân HIV tiến triển và/hoặc điều trị dài với liệu pháp kết hợp thuốc kháng retrovirus. Bệnh nhân nên đến gặp bác sĩ ngay khi họ bị đau khớp, cứng khớp hoặc khó vận động. Trong khi thăm khám thường lệ, thầy thuốc phải hỏi xem người bệnh có đau cơ, sụt cân, yếu cơ ở gốc chi. Nồng độ enzym cơ trong huyết thanh (như creatin kinase, LDH) có thể tăng vài tuần trước khi có triệu chứng bệnh cơ. Nồng độ creatin huyết thanh được khuyến cáo cách 3 tháng định lượng 1 lần cho người bệnh đã dùng zidovudin trong 6 - 12 tháng hoặc lâu hơn. Phụ thuộc vào mức độ nặng của biểu hiện cơ xương, cân nhắc ngừng thuốc hay giảm liều. Nếu biểu hiện bệnh cơ vẫn còn, có thể cho điều trị lại, vì bệnh cơ có thể do bệnh HIV. 

Do zidovudin có nhiều tương tác với các thuốc khác, phải dặn người bệnh không được tự ý dùng thuốc. 

7 Thời kỳ mang thai 

Zidovudin phối hợp với các thuốc kháng retrovirus khác có thể được chỉ định cho tất cả phụ nữ mang thai nhiễm HIV không phụ thuộc giai đoạn lâm sàng và số lượng tế bào CD4, không phụ thuộc các giai đoạn của thai kỳ. Điều trị trong suốt thời kỳ mang thai, trong khi chuyển dạ/sinh, sau khi sinh con và tiếp tục điều trị suốt đời. Cần điều trị thuốc kháng retrovirus càng sớm càng tốt cho phụ nữ mang thai ngay khi phát hiện nhiễm HIV để giảm tối đa lây truyền HIV từ mẹ sang con.

Mục tiêu của điều trị thuốc kháng retrovirus cho phụ nữ mang thai là nhằm đạt tải lượng HIV dưới ngưỡng ức chế, tốt nhất là dưới ngưỡng phát hiện, chậm nhất vào quý 3 của thai kỳ, đặc biệt là khi chuyển dạ. Phụ nữ mang thai nhiễm HIV cần được theo dõi hàng tháng, đặc biệt vào thời điểm gần ngày dự kiến sinh. 

Đã có những báo cáo về tình trạng suy chức năng ti thể ở trẻ sơ sinh tiếp xúc với các nucleosid và các chất tương tự nucleosid trong từ cung và/hoặc sau sinh. 

Zidovudin cũng được chỉ định để dự phòng lây truyền HIV từ mẹ sang con. Độ an toàn của việc dùng zidovudin cho người mẹ và thai trong 3 tháng đầu của thai kỳ chưa được xác định. Tuy nhiên, nguy cơ lây truyền dọc HIV (từ mẹ sang con) cao tới mức được coi là quan trọng để cần điều trị cho người mang thai xét nghiệm HIV dương tính. 

8 Thời kỳ cho con bú 

Người phụ nữ nhiễm HIV được khuyến cáo không cho con bú do nguy cơ lây nhiễm HIV từ mẹ sang con. 

Zidovudin bài tiết vào sữa mẹ; tuy nhiên, phối hợp zidovudin với các thuốc kháng retrovirus khác có thể được chỉ định cho phụ nữ cho con bú nếu cân nhắc thấy lợi ích điều trị vượt trội nguy cơ trên trẻ bú mẹ. 

9 Tác dụng không mong muốn (ADR) 

Các ADR nói chung giống nhau ở người lớn và trẻ em. Các ADR nặng nhất bao gồm thiếu máu (có thể phải truyền máu), giảm bạch cầu trung tính và giảm bạch cầu. Các ADR này thường do dùng liều cao (1 200 - 1 500 mg/ngày) và người bệnh ở giai đoạn muộn của bệnh (đặc biệt bị suy tủy trước khi điều trị), đặc biệt khi người bệnh có số lượng tế bào lympho CD4 dưới 100/mm. Có thể cần thiết phải giảm liều hoặc ngừng thuốc. 

9.1 Rất thường gặp 

Thần kinh: đau đầu. 

Tiêu hóa: buồn nôn. 

9.2 Thường gặp 

Huyết học: thiếu máu, giảm bạch cầu hạt trung tính, giảm bạch cầu. Thần kinh: chóng mặt. 

Tiêu hóa: nôn, ỉa chảy và đau bụng. 

Gan mật: tăng các transaminase huyết và tăng bilirubin huyết. 

Cơ xương: đau cơ. 

Toàn thân: khó chịu. 

9.3 Ít gặp 

Huyết học: giảm toàn bộ huyết cầu kèm giảm sản tủy xương, giảm tiểu cầu. 

Hô hấp: khó thở. 

Tiêu hóa: đầy bụng. Da: phát ban, ngứa. 

Cơ xương: bệnh cơ 

Toàn thân: mệt mỏi, sốt và đau khắp người. 

9.4 Hiếm gặp 

Huyết học: chứng bất sản hồng cầu đơn thuần. 

Chuyển hóa: nhiễm toan acid lactic khi không thiếu oxy huyết, chán ăn. 

Tâm thần: lo lắng, trầm cảm. 

Thần kinh: co giật, mất tính sắc bén của thần kinh, mất ngủ, dị cảm, lơ mơ. 

Tim mạch: bệnh cơ tim. 

Hô hấp: họ. 

Tiêu hóa: viêm tụy, hình thành sắc tố ở niêm mạc miệng, rối loạn vị giác, khó tiêu. 

Gan mật: rối loạn chức năng gan như bệnh gan to nặng kèm nhiễm mỡ. 

Da và tổ chức dưới da: mày đay, hình thành sắc tố trên da, móng, đổ mồ hôi. 

Tiết niệu: tiểu nhiều. 

Sinh dục: chứng vú to ở đàn ông. 

Toàn thân: đau ngực, hội chứng giả cúm, ớn lạnh. 

Huyết học: chứng bất sản hồng cầu đơn thuần. 

Rối loạn chuyển hóa và dinh dưỡng: nhiễm acid lactic khi không thiếu oxy huyết, chán ăn. 

Tâm thần: lo âu, trầm cảm. 

Thần kinh: co giật, giảm sút trí tuệ, mất ngủ, dị cảm, ngủ gà. 

Tim mạch: bệnh cơ tim. 

Hô hấp: ho. 

Tiêu hóa: viêm tụy, nhiễm sắc tố ở niêm mạc miệng, thay đổi vị giác, khó tiêu. 

Gan mật: gan to kèm nhiễm mỡ. 

Da: nổi mày đay, nhiễm sắc tố ở da, móng tay, ra mồ hôi.

Tiết niệu sinh dục: đái rắt, chứng vú to ở nam giới. 

Toàn thân: đau ngực và hội chủng giả cúm, cơn rét run.

9.5 Rất hiếm gặp 

Huyết học; thiếu máu bất sản, 

Một số ADR khác có thể gặp của zidovudin như: tăng cân, tăng nồng độ glucose, lipid huyết, hội chứng viêm phục hồi miễn dịch, hoại tử xương. 

9.6 Hướng dẫn cách xử trí ADR 

Các ADR thường xảy ra khi dùng zidovudin liều cao và ở người bệnh giai đoạn muộn, đặc biệt ở người có số lượng lymphocyt CD4 dưới 100/mm³. Số lượng huyết cầu và chỉ số thiếu máu phải được thực hiện trước khi bắt đầu điều trị và phải được theo dõi suốt thời gian điều trị. Nếu thấy thiếu máu và/hoặc giảm bạch cầu trung tính, phải ngừng zidovudin hoặc điều chỉnh liều. Nếu thiếu máu nhiều, có thể phải truyền máu. Phải ngừng zidovudin khi thấy nồng độ transaminase tăng nhanh trong huyết thanh, gan to dần. Phải theo dõi tình trạng khó thở, thở nhanh không do thiếu oxy huyết để phát hiện nhiễm acid lactic. Nếu có nhiễm acid lactic, phải ngừng thuốc. Phải theo dõi đau cơ để phân biệt bệnh cơ do thuốc hay do bệnh HIV để tiếp tục hay ngừng dùng thuốc. 

Xử trí hội chứng viêm phục hồi miễn dịch: 

• Một số hội chứng viêm phục hồi miễn dịch diễn biến nhẹ và tự khỏi, không cần can thiệp. Tiếp tục điều trị thuốc kháng retrovirus nếu người bệnh vẫn dung nạp được thuốc. Tiếp tục điều trị các bệnh nhiễm trùng cơ hội trước đó hoặc bắt đầu điều trị các nhiễm trùng cơ hội mới bộc lộ. Điều chỉnh phác đồ và liều thuốc kháng retrovirus nếu có tương tác với các thuốc điều trị nhiễm trùng cơ hội (ví dụ: Thay nevirapin bằng efavirenz nếu điều trị lao bằng phác đồ có rifampicin). 

Sử dụng thuốc chống viêm không steroid (diclofenac, Ibuprofen) nếu không có chống chỉ định. 

Điều trị corticosteroid: Prednisolon hoặc methylprednisolon uống hoặc tiêm, liều 0,5 mg/kg/ngày trong 5 - 10 ngày cho các trường hợp hội chứng viêm phục hồi miễn dịch từ mức độ trung bình đến nặng. Chỉ ngừng điều trị ARV nếu tình trạng người bệnh nặng và không dung nạp được thuốc. Thực hiện quy trình chung ngừng phác đồ thuốc kháng retrovirus có các thuốc ức chế enzym sao chép ngược không nucleosid (ngừng nevirapin hoặc efavirenz trước, tiếp tục các thuốc ức chế enzym sao chép ngược nucleosid trong 7 ngày rồi ngừng hẳn). Bắt đầu lại các thuốc kháng retrovirus khi hội chứng viêm phục hồi miễn dịch giảm và người bệnh dung nạp được thuốc. Chỉ định các can thiệp khác nếu cần như dẫn lưu hạch hóa mủ, ổ áp xe, phẫu thuật giảm chèn ép trong trường hợp tắc ruột hoặc chèn ép khí quản. 

10 Liều lượng và cách dùng 

10.1 Cách dùng 

Zidovudin có thể uống, tiêm truyền tĩnh mạch liên tục hoặc ngắt quãng. Sử dụng đường uống thay thế đường tiêm ngay khi có thể. Zidovudin không được tiêm nhanh hoặc cả liều ngay một lúc. Để tránh nguy cơ kích ứng thực quản gây loét, người bệnh uống viên nang phải ở tư thế đứng thẳng và với đủ lượng nước (ít nhất 120 ml nước). Tuy thức ăn có thể làm giảm nồng độ đỉnh zidovudin trong huyết tương nhưng không tác động đến Diện tích dưới đường cong nồng độ - thời gian (AUC) nên khi uống thuốc không cần chú ý đến bữa ăn. Dung dịch đậm đặc zidovudin để truyền tĩnh mạch chứa 10 mg/ml trước khi truyền phải pha loãng với dung dịch glucose 5% để có một dung dịch có nồng độ không quá 4 mg/ml. Truyền tĩnh mạch ngắt quãng thực hiện với tốc độ không đổi trong vòng 60 phút. Không được tiêm bắp. Tránh truyền tĩnh mạch nhanh hoặc tiêm tĩnh mạch nhanh.

10.2 Liều lượng 

10.2.1 Điều trị HIV

10.2.1.1 Đường uống 

Liều dùng cho người lớn, thanh thiếu niên và trẻ em ≥ 35 kg: Uống 250 mg - 300 mg, 2 lần/ngày. 

Liều dùng cho trẻ em dưới 35 kg và trên 4 tuần tuổi: 

Liều dùng cho trẻ em dưới 4 tuần tuổi: Dùng dung dịch uống 10 mg/ml, uống 2 lần/ngày. 

10.2.1.2 Đường tiêm tĩnh mạch dùng tạm thời khi bệnh nhân không dùng được đường uống

Zidovudin được pha loãng bằng dung dịch glucose 5% để đạt nồng độ zidovudin 2 mg/ml hoặc 4 mg/ml và truyền tĩnh mạch chậm trong vòng 1 giờ. Không được tiêm bắp. 

Liều tiêm truyền ở người lớn: 1 hoặc 2 mg/kg mỗi 4 giờ (tương đương liều 1,5 hoặc 3 mg/kg mỗi 4 giờ khi dùng đường uống).

Liều tiêm truyền ở trẻ em: 80 - 160 mg/m² mỗi 6 giờ (320 - 640 mg/m²/ngày) (liều 120 mg/m² mỗi 6 giờ tương đương liều 180 mg/m mỗi 6 giờ khi dùng đường uống). 

10.2.2 Dự phòng sau phơi nhiễm HIV 

Dự phòng sau phơi nhiễm nên được bắt đầu càng sớm càng tốt cho tất cả đối tượng có nguy cơ lây nhiễm HIV, tối ưu nhất trong vòng 6 giờ đầu và không quá 72 giờ sau phơi nhiễm. Zidovudin được dùng kết hợp các thuốc kháng retrovirus khác trong thời gian điều trị là 28 ngày. 

10.2.3 Dự phòng lây truyền HIV từ mẹ sang con 

10.2.3.1 Dùng cho mẹ

Phụ nữ mang thai uống liều 500 mg/ngày (100 mg/lần, 5 lần/ngày) đến khi bắt đầu chuyển dạ. Trong quá trình chuyển dạ và đẻ, nên dùng zidovudin liều 2 mg/kg truyền tĩnh mạch trong 1 giờ, sau đó truyền liều 1 mg/kg/giờ truyền liên tục đến khi kẹp dây rốn. Trong trường hợp mổ chủ động lấy thai, nên bắt đầu truyền 4 giờ trước khi phẫu thuật. 

10.2.3.2 Dùng cho trẻ sơ sinh

Zidovudin được dùng phối hợp với lamivudin và nevirapin (viên phối hợp cố định liều lamivudin/zidovudin/nevirapin 30 mg/60 mg/50 mg) cho trẻ với liều như sau: Trẻ từ khi sinh đến hết 6 tuần tuổi: 1/4 viên/lần, 2 lần/ngày, cách nhau 12 giờ. Trẻ từ trên 6 tuần tuổi đến hết 12 tuần tuổi: Sử dụng liều điều trị theo cân nặng của trẻ. Sirô zidovudin (10 mg/ml) dùng như sau: Trẻ từ khi sinh đến hết 6 tuần tuổi: cân nặng < 2,0 kg: Uống 2 mg/kg/lần, 2 lần/ngày. cân nặng 2,0 đến < 2,5 kg: Uống 10 mg/lần, 2 lần/ngày; cân nặng > 2,5 kg: Uống 15 mg/lần, 2 lần/ngày. Trẻ từ trên 6 tuần đến dưới 6 tháng tuổi: Sử dụng liều điều trị 60 mg/lần, 2 lần/ngày.

Trẻ mới sinh không dùng được đường uống nên dùng zidovudin truyền tĩnh mạch liều 1,5 mg/kg trong hơn 30 phút, mỗi 6 giờ 1 lần. Liễu dùng ở bệnh nhân suy thận: Liều dùng cho bệnh nhân suy thận nặng (Cl < 15 ml/phút) và bệnh nhân bệnh thận giai đoạn cuối lọc máu ngắt quãng (chu kỳ) hoặc lọc màng bụng là 100 mg đường uống, mỗi 6 - 8 giờ (300 - 400 mg mỗi ngày). Liều dùng cho bệnh nhân suy thận nặng đường tĩnh mạch là 1 mg/kg/lần, 3 - 4 lần/ ngày (tương đương liều uống 300 - 400 mg).

Liều dùng ở bệnh nhân suy gan: Dữ liệu trên bệnh nhân xơ gan cho thấy có sự tích lũy zidovudin ở bệnh nhân suy gan do giảm quá trình glucoronid hóa. Điều chỉnh liều khi cần thiết theo từng bệnh nhân cụ thể.

11 Tương tác thuốc

Ribavirin: Đợt cấp của thiếu máu do ribavirin đã được báo cáo khi dùng zidovudin trong liệu trình điều trị HIV mặc dù cơ chế chính xác chưa rõ. Dùng phối hợp ribavirin với zidovudin không được khuyến cáo do làm tăng nguy cơ thiếu máu. Nên cân nhắc thay thế zidovudin trong liệu pháp phối hợp điều trị thuốc kháng retrovirus. Điều này đặc biệt quan trọng với bệnh nhân có tiền sử thiếu máu do zidovudin.

Methadon: Methadon có thể làm tăng nồng độ zidovudin trong máu nên theo dõi chặt chẽ độc tính của zidovudin khi phối hợp. Rifampicin: Các dữ liệu hạn chế cho thấy dùng zidovudin với rifampicin làm giảm AUC của zidovudin 48 ± 38%. Điều này có thể làm mất phần nào hoặc toàn bộ hiệu quả của zidovudin. Vì vậy, nên tránh phối hợp rifampicin và zidovudin.

Stavudin: Zidovudin khi phối hợp stavudin có thể có tác dụng đối kháng in vitro. Nên tránh phối hợp stavudin với zidovudin. Probenecid: Probenecid làm tăng AUC của zidovudin khoảng 106% (dao động từ 100 - 170%). Bệnh nhân dùng cả 2 thuốc nên được theo dõi chặt chẽ độc tính trên huyết học.

Lamivudin: Khi dùng zidovudin với lamivudin, Cmax của zidovudin tăng khoảng 28%, nhưng AUC không thay đổi đáng kể. Zidovudin không ảnh hưởng đến dược động học của lamivudin.

Phenytoin: Nên theo dõi chặt chẽ nồng độ Phenytoin khi phối hợp với zidovudin.

Atovaquon: Theo dõi bệnh nhân chặt chẽ khi dùng zidovudin với atovaquon, nhất là khi dùng atovaquon kéo dài.

Acid valproic, fluconazol: Khi dùng cùng zidovudin có thể làm tăng AUC và giảm độ thanh thải zidovudin. Nên theo dõi bệnh nhân chặt chẽ để phát hiện độc tính của zidovudin khi dùng cùng các thuốc này.

Peginterferon alpha 2a: Bệnh nhân điều trị thuốc này với zidovudin làm tăng nguy cơ thiếu máu. Vì vậy, không khuyến cáo phối hợp 2 thuốc này với nhau.

Các thuốc có khả năng độc với thận hoặc ức chế tủy xương: Dùng zidovudin cùng các thuốc có khả năng độc với thận hoặc ức chế tủy xương (như pentamidin, dapson, pyrimethamin, cotrimoxazol, amphotericin, flucytosin, Ganciclovir, interferon, Vincristin, vinblastin và doxorubicin) có thể tăng nguy cơ ADR của zidovudin. Cần theo dõi chặt chẽ chức năng thận và các chỉ số huyết học, nếu cần, nên giảm liều. Tránh sử dụng cùng Doxorubicin do đối kháng tác dụng.

Viên nén Clarithromycin thông thường làm giảm hấp thu zidovudin. Nên tránh điều này bằng cách uống zidovudin và clarithromycin cách nhau ít nhất 2 giờ. 

12 Tương kỵ 

Không được trộn dung dịch tiêm zidovudin với các dịch sinh học hoặc dung dịch keo (thí dụ chế phẩm máu, dung dịch có chứa protein). 

13 Quá liều và xử trí 

Những trường hợp quá liều cấp cả ở trẻ em lẫn người lớn, đã được thông báo ở mức liều lên tới 50 g. 

13.1 Triệu chứng

Buồn nôn, nôn. Thay đổi về máu thường là nhất thời và không nặng. Một số người bệnh có những triệu chứng TKTW không đặc hiệu như: nhức đầu, chóng mặt, ngủ lơ mơ, ngủ lịm và lú lẫn. 

13.2 Xử trí

Rửa dạ dày trong vòng 1 giờ hoặc cho dùng than hoạt. Điều trị hỗ trợ: Truyền máu, dùng vitamin B, giúp dự phòng thiếu máu, có thể điều trị co giật bằng Diazepam hoặc lorazepam. Tăng thải trừ: Dùng nhiều liều than hoạt có thể có hiệu quả. Thẩm tách máu có thể loại được các chất chuyển hóa nhưng không có hiệu quả với zidovudin và nói chung không phải là cách thường dùng.

Cập nhật lần cuối: 2018