Voriconazole

Bài viết biên soạn dựa theo

Dược thư quốc gia Việt Nam, lần xuất bản thứ ba

Do Bộ Y Tế ban hành Quyết định số 3445/QĐ-BYT ngày 23 tháng 12 năm 2022

VORICONAZOL 

Tên chung quốc tế: Voriconazole.

Mã ATC: J02AC03. 

Loại thuốc: thuốc chống nấm, dẫn chất azol.

1 Dạng thuốc và hàm lượng 

Bột pha hỗn dịch uống: 200 mg/5 ml (có chứa natri benzoat, sucrose). 

Viên nén: 50 mg, 200 mg. 

Bột pha Dung dịch truyền tĩnh mạch: 200 mg (có chứa cyclodextrin).

2 Dược lực học 

Voriconazol là một triazol tổng hợp có tác dụng chống nấm. Ở các chủng nấm nhạy cảm với thuốc, voriconazol ức chế enzym sterol 14-a-demethylase phụ thuộc cytochrom CYP450, nên ức chế sự tổng hợp ergosterol ở màng tế bào nấm làm tăng tính thấm của màng, ức chế chuyển hóa và tăng trưởng tế bào.

Phổ tác dụng: Voriconazol có phổ tác dụng rộng, có tác dụng lên tất cả các loài Candida (kể cả các chủng kháng fluconazol như C. albicans, C. dubliniensis, C. fumata, C. glabata, C. guilliermondii, C. kefyr, C. krusei, C. lipolytica, C. lusitaniae, C. metapsilosis, C. orthopsilosis, C. parapsilosis, C. pelliculosa, C. rugosa, C. tropicalis) cũng như Aspergillus (A. fumigatus, A. flavus, A. niger, A. terreus). In vitro, thuốc có tác dụng lên Scedosporium apiospermum, Fusarium (gồm cả F. solani), Cryptococcus neoformans và C. gatty. Một số nấm giảm nhạy cảm với các dẫn chất azol khác (như fluconazol, itraconazol) cũng có thể giảm nhạy cảm với voriconazol. 

3 Dược động học 

Dược động học của thuốc dùng theo đường tĩnh mạch tương tự như khi dùng theo đường uống. Dược động học của voriconazol không tuyến tính, phụ thuộc liều do chuyển hóa bước đầu của thuốc bảo hòa hoặc do sự thải trừ thuốc. 

3.1 Hấp thu

Thuốc được hấp thụ nhanh và hầu như hoàn toàn ở ống tiêu hóa, Sinh khả dụng đường uống ở người lớn là 96%, ở trẻ em là 80% khi uống thuốc vào lúc đói. Nồng độ đỉnh huyết tương xuất hiện khoảng 1 - 2 giờ sau khi uống. Uống thuốc cùng bữa ăn giàu mở làm giảm mạnh nồng độ tối đa và Diện tích dưới đường cong nồng độ - thời gian (AUC). 

3.2 Phân bố

Thể tích phân bố của thuốc là 4,6 lít/kg ở người lớn. Sau khi uống, tỷ lệ thuốc gắn vào protein huyết tương khoảng 58%. Voriconazol vào dịch não - tủy. 

3.3 Chuyển hóa

Voriconazol được chuyển hóa mạnh ở gan bởi isoenzym CYP2C19, CYP2C9 và CYP3A4 của cytochrom P450. Chất chuyển hóa chính là N-oxid không có hoạt tính. Nửa đời thải trừ phụ thuộc liều. 

3.4 Thải trừ

Khoảng 80% thuốc được đào thải qua nước tiểu, trong đó dưới 2% ở dạng không thay đổi. 

4 Chỉ định 

Điều trị các loại nhiễm trùng do nấm ở người lớn và trẻ từ 2 tuổi trở lên, bao gồm: 

Nhiễm Aspergillus lan tỏa. 

Nhiễm Candida huyết (người bệnh không bị giảm bạch cầu trung tính). 

Nhiễm Candida lan tỏa đã kháng fluconazol. 

Nhiễm trùng nặng do Scedoporium spp. và Fusarium spp. (kể cả Fusarium solani) ở người bệnh không dung nạp hoặc bị tái phát sau trị liệu khác. 

Dự phòng nhiễm nấm lan tỏa trên bệnh nhân cấy ghép tế bào gốc tạo máu có nguy cơ dị sinh cao.

5 Chống chỉ định 

Dị ứng với voriconazol. 

Phối hợp với astemizol, terfenadin, carbamazepin, cisaprid, các dẫn chất cựa lõa mạch, pimozid, quinidin, rifabutin, Rifampicin, sirolimus, cỏ St. John, các barbiturat tác dụng kéo dài. 

Phối hợp với ritonavir (ở mức liều 400 mg mỗi 12 giờ), efavirenz (ở mức liều 400 mg mỗi 12 giờ hoặc cao hơn). 

6 Thận trọng 

Bệnh nhân đang dùng thuốc không được lái xe, vận hành máy móc vì thuốc có thể gây rối loạn thị giác. 

Phải theo dõi chức năng thị giác nếu dùng thuốc hơn 28 ngày. Phải theo dõi chặt chẽ chức năng thận trong quá trình điều trị. Phải theo dõi chức năng gan trước và trong quá trình điều trị. Ngừng điều trị voriconazol nếu bệnh nhân có dấu hiệu của bệnh gan tiến triển. 

Phải thận trọng ở người bệnh có nguy cơ dễ bị rối loạn nhịp tim, vì thuốc có thể gây kéo dài khoảng QT. 

Phải điều chỉnh điện giải trước khi điều trị bằng voriconazol. Không được dùng voriconazol theo đường tĩnh mạch đồng thời với truyền nhỏ giọt dung dịch điện giải đậm đặc hoặc sản phẩm máu, ngay cả khi dùng dây truyền riêng rẽ. 

Phải thận trọng ở người có nguy cơ bị viêm tụy cấp (hóa trị liệu, cấy ghép tế bào gốc tạo máu) cần được giám sát nguy cơ viêm tụy trong thời gian dùng thuốc. 

Không dùng viên nén voriconazol cho người không dung nạp galactose, người kém hấp thu glucose-galactose vì trong chế phẩm có chứa Lactose. Người dùng voriconazol cần tránh tiếp xúc với ánh nắng gắt hoặc kéo dài.

7 Thời kỳ mang thai 

Không rõ thuốc có qua nhau thai hay không. Trên động vật, có ghi nhận bằng chứng thuốc gây quái thai, dị tật. Không dùng cho phụ nữ mang thai, nhất là trong 3 tháng đầu thai kỳ. Nếu phải dùng cho phụ nữ đã mang thai thì phải thông báo cho người bệnh biết nguy cơ đối với thai nhi. Phụ nữ phải dùng các biện pháp tránh thai trong thời gian điều trị bằng voriconazol.

8 Thời kỳ cho con bú 

Thuốc có thể qua sữa do có phân tử lượng nhỏ. Không dùng cho phụ nữ đang cho con bú. Nếu dùng phải ngừng cho con bú.

9 Tác dụng không mong muốn (ADR)

9.1 Rất thường gặp

TKTW: ảo giác thính giác và/hoặc thị giác, sốt, rét run, nhức đầu.

Mắt: sợ ánh sáng, giảm hoặc tăng thị lực, nhìn mở, rối loạn nhìn màu. 

Thận: tăng creatinin huyết, suy thận cấp.

9.2 Thường gặp

Tim: nhịp nhanh 

Da: ngứa, phát ban, nổi mẩn. 

Nội tiết - chuyển hóa: giảm Kali huyết, hạ đường huyết.

Tiêu hóa: buồn nôn, nôn, đau bụng, tiêu chảy. 

Gan: tăng phosphatase kiềm, tăng AST, tăng ALT, vàng da ứ mật.

9.3 Ít gặp

Toàn thân: dị ứng, hội chứng Stevens-Johnson, nổi ban, xanh tím, phù, phù ngoại biên, nhiễm khuẩn huyết, lupus ban đỏ dạng đĩa. 

Tuần hoàn: loạn nhịp nhĩ, rung nhĩ, blốc nhĩ – thất, nhịp đôi, blốc nhánh, ngừng tim, tim chậm, tim to, bệnh cơ tim, rung thất, ngoại tâm thu trên thất, nhịp nhanh thất, hạ huyết áp thế đứng, khoảng QT kéo dài, xanh tím, loạn nhịp xoang, viêm màng trong tim, mạch giãn, tắc tĩnh mạch sâu, suy tim ứ máu. 

Mắt: Rối loạn nhìn màu, mù màu, mù, mất vận động nhãn cầu, teo dây thần kinh thị, viêm thần kinh thị, phù gai thị, xuất huyết võng mạc, viêm màng mạch nho. lên 

TKTW: thiếu máu não, xuất huyết não, bệnh về não, hội chứng ngoại tháp, phù não, hội chứng Guillain-Barré, co giật, dị cảm, sảng, loạn trí, rối loạn nhân cách, trầm cảm, hôn mê, ý tưởng tự sát.

Xương: hoại tử xương, nhuyễn xương, loãng xương.

Gan - mật: viêm túi mật, sỏi mật, suy gan, viêm gan. 

Lách: lách to. 

Thận: bí tiểu tiện, thận ứ nước, viêm ống thận hoại tử cấp, suy thận cấp. 

Tiêu hóa: loét thủng tá tràng, xuất huyết tiêu hóa, thủng ruột, viêm phúc mạc, ỉa chảy, viêm đại tràng giả mạc. 

Hô hấp: khó thở, thiếu oxy, đau tức ngực, tắc mạch phổi, hội chứng suy hô hấp, tràn dịch màng phổi. 

Nội tiết - chuyển hóa: tăng đường huyết, đái đường, giảm dung nạp glucose, suy tuyến vỏ thượng thận. 

Máu: suy tủy xương, tăng cholesterol, tăng urê, đông máu nội mạch rải rác, bệnh Moschcowitz (còn gọi là microangiopathic hemolytic anemia hay thrombotic thrombocytopenic purpura). 

Da: rụng tóc, hoại tử thượng bì, hồng ban đa dạng, viêm da phổng rộp, ung thư tế bào sừng. 

Tụy: viêm tụy. 

9.4 Hướng dẫn cách xử trí ADR 

Ngừng dùng voriconazol khi có các biểu hiện mẫn cảm và/hoặc ADR. Điều trị triệu chứng và hỗ trợ.

10 Liều lượng và cách dùng

10.1 Cách dùng 

Voriconazol được dùng theo đường uống, truyền tĩnh mạch. 

10.1.1 Đường uống

Dạng viên nén bao phim thì phải uống 1 giờ trước hoặc 1 giờ sau bữa ăn; dạng hỗn dịch uống 1 giờ trước hoặc 1 - 2 giờ sau bữa ăn. Nếu quên uống thuốc thì phải uống ngay liều thuốc quên. Nhưng nếu thời gian bị quên là hơn 6 giờ thì uống theo giờ như cũ. Không uống chập 2 liều. 

10.1.2 Đường truyền tĩnh mạch

Phải truyền chậm trong 1 - 2 giờ (không quá 3 mg/kg/giờ) và phải dùng dây truyền riêng, không truyền cùng dây với các dịch truyền khác, kể cả dịch nuôi dưỡng. 

10.1.3 Pha truyền

Hoàn nguyên lọ 200 mg với 19 ml nước pha tiêm hoặc dung dịch Natri clorid 0,9% để được dung dịch có nồng độ 10 mg/ml; pha loãng đến nồng độ 0,5 - 5 mg/ml bằng dung dịch Glucose 5% hoặc dung dịch natri clorid 0,9%; truyền ngắt quãng trong khoảng thời gian 1 - 2 giờ, tốc độ không vượt quá 3 mg/kg/giờ.

Cần giám sát các rối loạn điện giải như hạ kali huyết, hạ magnesi huyết và hạ calci huyết trước khi bắt đầu và trong khi sử dụng liệu pháp voriconazol. 

10.2 Liều dùng 

10.2.1 Liều điều trị các nhiễm trùng do nấm

 Người lớn và trẻ em ≥ 15 tuổi: 

• Bắt đầu bằng liều nạp trong 24 giờ đầu, sau đó dùng liều duy trì cho các ngày tiếp theo, với cả đường uống và truyền tĩnh mạch.
• Đường uống: Trên bệnh nhân có cân nặng ≥ 40 kg, liều nạp là 400 mg, mỗi 12 giờ, liều duy trì là 200 mg, mỗi 12 giờ; bệnh nhân có cân nặng < 40 kg, liều nạp là 200 mg, mỗi 12 giờ, liều duy trì là 100 mg, mỗi 12 giờ. 
• Đường truyền tĩnh mạch: Liều nạp là 6 mg/kg, mỗi 12 giờ, liều duy trì là 4 mg/kg, mỗi 12 giờ. 
• Nếu bệnh nhân không dung nạp khi dùng đường tĩnh mạch ở mức liều 4 mg/kg, mỗi 12 giờ, giảm liều xuống 3 mg/kg, mỗi 12 giờ. Trường hợp bệnh nhân chưa đáp ứng đầy đủ, có thể tăng liều duy trì đến 300 mg, mỗi 12 giờ đường uống, bệnh nhân dưới 40 kg thì liều uống có thể tăng đến 150 mg, mỗi 12 giờ. Nếu bệnh nhân không dung nạp ở liều cao hơn, có thể giảm liều uống duy trì xuống còn 200 mg, mỗi 12 giờ (hoặc 100 mg, mỗi 12 giờ trên bệnh nhân <40 kg). 
• Thời gian điều trị nên ngắn nhất có thể, phụ thuộc vào mức độ nặng của bệnh, sự phục hồi miễn dịch và đáp ứng với thuốc. Trường hợp thời gian dùng kéo dài trên 180 ngày (6 tháng) cần đánh giá lại lợi ích nguy cơ. 

Trẻ em (2 đến < 12 tuổi) và trẻ vị thành niên (12 - 14 tuổi có cân nặng < 50 kg): 

• Đường uống: Không khuyến cáo dùng liều nạp, dùng liều duy trì là 9 mg/kg, mỗi 12 giờ. 
• Đường truyền tĩnh mạch: Liều nạp trong 24 giờ đầu là 9 mg/kg, mỗi 12 giờ; sau đó dùng liều duy trì 8 mg/kg, mỗi 12 giờ. 
• Nên bắt đầu liệu pháp điều trị bằng đường tĩnh mạch, chuyển sang đường uống chi khi có cải thiện lâm sàng đáng kể. Liều 8 mg/kg đường tĩnh mạch cho nồng độ xấp xỉ 2 lần so với liều 9 mg/kg đường uống. 

10.2.2 Liều dự phòng nhiễm nấm lan tỏa trên bệnh nhân cấy ghép tế bào gốc tạo máu có nguy cơ dị sinh cao

Phác đồ dự phòng nên khởi đầu vào ngày cấy ghép và có thể duy trì đến 100 ngày. Thời gian dự phòng nên ngắn nhất có thể, phụ thuốc vào nguy cơ nhiễm nấm lan tỏa do giảm bạch cầu trung tính hoặc suy giảm miễn dịch, có thể duy trì đến 180 ngày sau cấy ghép trong trường hợp vẫn tiếp tục suy giảm miễn dịch. Liều dự phòng tương tự liều điều trị trên các nhóm bệnh nhân.

10.2.3 Chú ý

Suy thận: 

• Đối với đường uống: Dược động học của thuốc qua đường uống không bị ảnh hưởng bởi chức năng thận suy giảm, nên không cần hiệu chỉnh liều trên bệnh nhân suy thận.
• Đối với đường truyền tĩnh mạch: Người bệnh có Cl < 50 ml/phút nên chuyển sang đường uống, vì chế phẩm voriconazol truyền tĩnh mạch có chứa sulfobutyl ether beta-cyclodextrin natri có thể bị tích lại ở người bệnh bị suy thận vừa hoặc nặng. Nếu dùng đường tĩnh mạch trên những bệnh nhân này cần phải theo dõi chặt chẽ creatinin huyết thanh; nếu thấy creatinin huyết tăng thì chuyển sang dùng thuốc theo đường uống. 
• Trên bệnh nhân thẩm tách máu: Lượng voriconazol bị đào thải qua thẩm tách là không đáng kể nên không cần hiệu chỉnh liều trên bệnh nhân thẩm tách máu. 

Suy gan: Không cần thiết hiệu chỉnh liều trên bệnh nhân suy gan cấp nhưng cần hiệu chỉnh trên bệnh nhân suy gan mạn.

Chỉ dùng voriconazol cho người bệnh bị suy gan nặng nếu lợi ích lớn hơn nguy cơ và phải theo dõi chặt chẽ chức năng gan. Chưa có khuyến cáo về mức liều cho bệnh nhân suy gan nặng (Child-Pugh C). 

Ở người bệnh bị xơ gan nhẹ hoặc vừa (Child Pugh A và B): Có thể giữ nguyên mức liều tấn công uống hoặc truyền tĩnh mạch nhưng phải giảm 50% liều duy trì uống hoặc truyền tĩnh mạch.

11 Tương tác thuốc 

Voriconazol được chuyển hóa qua cytochrom P450 isoenzym CYP2C19, CYP2C9 và CYP3A4. Việc sử dụng các thuốc ức chế hoặc cảm ứng các isoenzym này có thể làm tăng hoặc giảm nồng độ voriconazol trong huyết tương. Ngược lại, nồng độ các thuốc được chuyển hóa qua CYP2C19, CYP2C9 và CYP3A4 có thể tăng do voriconazol. 

Không dùng đồng thời voriconazol với bất kỳ thuốc nào sau đây: Astemizol, cisaprid, pimozid, quinidin và terfenadin do voriconazol có thể làm tăng nồng độ của các thuốc này dẫn có khả năng kéo dài khoảng QT. 

Carbamazepin, các barbiturat tác dụng kéo dài (phenobarbital, mephobarbital) do các thuốc này làm giảm đáng kể nồng độ của voriconazol. 

Các dẫn xuất cựa lõa mạch, sirolimus do voriconazol làm tăng nồng độ của các thuốc này, có thể dẫn đến ngộ độc. Efavirenz, rifampicin, ritonavir, cỏ St. John’s, do thuốc này làm giảm đáng kể nồng độ của voriconazol. Voriconazol làm tăng nồng độ/tác dụng của: Alfetanil, Alfuzosin, almotriptan, alosetron, các alcaloid chống ung thư (alcaloid vinca), aprepitant, benzodiazepin, boceprevir, bortezomib, bonsentan, brentuximab, brinzolamid, budesonid (theo đường mũi, toàn thân, hít theo đường miệng), buspiron, busulfan, thuốc chẹn kênh calci, carbamazepin, Carvedilol, ciclesonid, Cilostazol, cinacalcet, cisaprid, Colchicin, conivaptan, thuốc tránh thai (estrogen, progestin), các corticosteroid (hít theo đường miệng, toàn thân), crizotinib, cyclosporin, các cơ chất của CYP2C9, các cơ chất của CYP3A4, Diclofenac (tại chỗ và toàn thân), Dienogest, Docetaxel, dofetilid, dronedaron, dutasterid, eletriptan, eplerenon, dẫn xuất cua lúa mạch, Erlotinib, eszopiclon, etravirin, Everolimus, Fentanyl, fesoterodin, fluticason (đường mũi, hít theo đường miệng), fosaprepitant, fosphenytoin, gefetinib, guanfacin, halofantrin, thuốc ức chế HMG-CoA reductase, Ibuprofen, iloperodon, imatinib, Irinotecan, ixabepilon, lapatinib, Losartan, lovastatin, lumefantrin, lurasidon, các kháng sinh macrolid, maravioc, Meloxicam, methadon, methylprednisolon, nilitinib, nisolpidin, oxycodon, paricalcitol, pazopanib, Phenytoin, các thuốc ức chế phosphodiesterase, pimecrolimus, pimozid, các thuốc ức chế Protease, các thuốc làm khoảng QT kéo dài, quinidin, quinin, ramelteon, ranolazin, repaglinid, thuốc không phải nucleosid ức chế reverse transcriptase, các dẫn xuất Rifamycin, Rivaroxaban, romidepsin, salmeterol, saxaglipin, Sildenafil, silodosin, simvastatin, sirolimus, solifenacin, sorafenib, các sulfonyl urê, sunitilib, Tacrolimus (toàn thân, tại chỗ), Tadalafil, tamsulosin, telaprevir, tetrabenazin, Thioridazin, venlafacin, vilazodon, các thuốc kháng vitamin K, ziprasidon, Zolpidem, artemether, nisoldipin, rifabutin, tolvaptan, toremifen, vandetanib. 

Các thuốc làm tăng nồng độ tác dụng của voriconazol: Alfuzosin, artemether, boceprevir, Cloramphenicol, cloroquin, Ciprofloxacin, thuốc tránh thai (estrogen, progestin), các thuốc ức chế CYP2C9, các thuốc ức chế CYP2C19, etravirin, fluconazol, gadobutrol, nước Bưởi, lumefantrin, các kháng sinh macrolid, Nilotinib, các thuốc ức chế protease, các thuốc ức chế bơm proton, quetiapin, quinin, telaprevir. 

Voriconazol làm giảm nồng độ/tác dụng của: amphotericin B, prasugrel, Saccharomyces boulardii, Ticagrelor. 

Các thuốc làm giảm nồng độ tác dụng của voriconazol: các barbiturat, carbamazepin, các thuốc kích thích CYP2C19, các thuốc kích thích CYP2C9, darunavir, didanosin, etravirin, fosphenytoin, lopinavir, Peginterferon alpha-2b, phenytoin, các thuốc không phải nucleosid ức chế reverse transcriptase, các dẫn xuất rifampicin, ritonavir, cỏ St. John, Sucralfat, telaprevir, Tocilizumab, rifabutin.

12 Tương kỵ 

Voriconazol tương kỵ với dịch nuôi dưỡng đường tĩnh mạch, các sản phẩm máu, Natri bicarbonat, tygecyclin, các dịch bồi phụ điện. giải nồng độ đậm đặc. 

Không truyền cùng dây truyền voriconazol với các dịch trên.

13 Quá liều và xử trí 

13.1 Triệu chứng

Đã ghi nhận 3 trường hợp quá liều trên bệnh nhi với liều dùng của voriconazol cao gấp 5 lần liều khuyến cáo đường tĩnh mạch. Trong đó đã ghi nhận 1 trường hợp có phản ứng sợ ánh. sáng trong thời gian 10 phút. Hiện chưa có thuốc giải độc do quá liều voriconazol. 

13.2 Xử trí

Ngừng thuốc, điều trị triệu chứng và hỗ trợ. Rửa dạ dày, cho uống than hoạt. Nếu có co giật dùng barbiturat, benzodiazepin. Theo dõi các dấu hiệu TKTW và cân bằng nước - điện giải, enzym gan.

Cập nhật lần cuối: 2018.