Thimerosal

Thimerosal là chất bảo quản đã được sử dụng trong một số loại vắc xin từ những năm 1930. Vậy những đặc tính cũng như ứng dụng của tá dược này là gì? Trong bài viết này, Trung Tâm Thuốc Central Pharmacy (trungtamthuoc.com) xin gửi đến bạn đọc những thông tin chi tiết hơn về Thimerosal.

1 Thimerosal là gì ?

1.1 Tên gọi

Tên theo Dược điển:

BP: Thiomersal.

USP: Thimerosal.

Tên gọi khác: 

Muối natri của [(o-carboxyphenyl)thio] ethylmercury; muối natri của ethyl (2-mercaptobenzoat-S) - mercury; ethyl (natri o-mercaptobenzoat) mercury; mercurothiolat; Merfamin; Merthiolate; Mertorgan; Merzonin; Thiomersalat; natri ethyl-mercurythiosalicylat.

1.2 Công thức hóa học

CTCT: C9H9HgNaO2S 

Tên hóa học: Ethyl [2-mercaptobenzoat (2-)- OS] - mercurat (1-) natri.

2 Tính chất của Thimerosal

2.1 Tính chất vật lý 

Độ acid/kiềm: dung dịch trong nước 1% w/v ở 20°C có pH 6,7.

Hoạt tính kháng khuẩn: thimerosal có họat tính cản trùng ở pH acid, kháng khuẩn và kháng nấm ở pH trung tính và kiềm. Thimerosal cũng có tác dụng với bào tử.

Hằng số phân ly ở 25℃: pKa = 3.05

Điểm chảy: 232-233℃, có phân hủy

Độ hòa tan: thực tế không tan trong benzen và ether; tan trong 1/8 phần Ethanol 95%, 1/1 phần nước.

2.2 Tiêu chuẩn dược điển

3 Tác dụng của Thimerosal

3.1 Dược lực học

Thimerosal là một hợp chất thủy ngân hữu cơ và là dẫn xuất của axit thiosalicycle có đặc tính kháng khuẩn và kháng nấm . Thimerosal, bao gồm khoảng 50% thủy ngân tính theo trọng lượng, là một trong những chất bảo quản được sử dụng rộng rãi nhất trong vắc xin. Nó được chuyển hóa/phân hủy thành ethylmercury và thiosalicylate. Ethylmercury là một chất hữu cơ thủy ngân cần được phân biệt cẩn thận với metyl thủy ngân, một chất có liên quan chặt chẽ đã là trọng tâm của nhiều nghiên cứu. Methylmercury là loại thủy ngân được tìm thấy trong nhiều loài cá khác nhau. Dữ liệu thực nghiệm chứng minh rằng độc tính của Thimerosal (ethylmercury) khác rất nhiều so với methyl-thủy ngân. Vì vậy, metyl-thủy ngân không phải là tài liệu tham khảo phù hợp để đánh giá rủi ro khi tiếp xúc với thủy ngân có nguồn gốc từ Thimerosal.

Trước sáng kiến ​​gần đây nhằm giảm hoặc loại bỏ Thimerosal khỏi vắc xin dành cho trẻ em, mức phơi nhiễm tích lũy tối đa với thủy ngân thông qua tiêm chủng định kỳ ở trẻ em trong 6 tháng đầu đời là 187,5 microgam. Trong các loại vắc xin được bào chế gần đây nhất, mức phơi nhiễm tích lũy tối đa trong 6 tháng đầu đời hiện nay phải dưới 3 microgam thủy ngân. Hiện tại, Thimerosal vẫn có thể được sử dụng trong giai đoạn đầu sản xuất một số loại vắc xin dành cho trẻ em, tuy nhiên, chỉ còn lại dấu vết sau quá trình tinh chế hóa học. Lưu ý rằng liều lượng trên được chỉ định cho trẻ từ 1-6 tháng tuổi chỉ được áp dụng ở Hoa Kỳ và các quốc gia khác có thể có các chỉ định khác nhau.

==> Xem thêm về tá dược: Molypden dùng trong công nghiệp sản xuất thép

3.2 Cơ chế

Mặc dù cơ chế hoạt động của nó chưa được hiểu đầy đủ, nhưng Thimerosal ức chế vị trí hoạt động chứa sulfhydryl của nhiều loại enzyme khác nhau và liên kết với các hợp chất sulfhydryl, bao gồm các nhóm protein Glutathione, cysteine ​​và sulfhydryl. Ngoài ra, Thimerosal kích hoạt kênh Canxi InsP3 trên màng lưới nội chất, do đó kích hoạt giải phóng canxi nội bào dẫn đến dòng canxi ngoại bào do canxi gây ra. Do đó, Thimerosal có thể gây ra hoặc ức chế các chức năng tế bào khác nhau phụ thuộc vào tín hiệu của canxi.

3.3 Dược động học

Hấp thu: Ít hơn 0,01% liều ăn vào được hấp thu qua đường tiêu hóa (nghiên cứu trên chuột).

Phân bố: Khói lượng phân bố 266L. 95 đến 99% (tùy thuộc vào loài động vật và điều kiện thí nghiệm) thủy ngân trong huyết tương liên kết với Albumin (cùng với các protein huyết tương khác). Vì một phần đáng kể albumin được lọc ở cầu thận.

Thải trừ: Một nghiên cứu đã được thực hiện để nghiên cứu dược động học của Thimerosal ở chuột. Thời gian bán hủy ước tính (tính theo ngày) là 8,8 đối với máu, 10,7 đối với não, 7,8 đối với tim, 7,7 đối với gan và 45,2 đối với thận.

4 Ứng dụng của Thimerosal trong dược phẩm, mỹ phẩm và thực phẩm

Thimerosal đã được dùng làm chất bảo quản kháng khuẩn trong chế phẩm sinh học và dược phẩm từ năm 1930. Nó được dùng thay cho Benzalkonium clorid và các chất bảo quản phenylmercuric khác, có cả tính chất cản trùng và kháng nấm. Bên cạnh đó, Thimerosal cũng có mặt trong các công thức thuốc nhỏ mắt với vai trò như một chất kháng khuẩn, giúp cho thuốc luôn trong tình trạng vô khuẩn.

Thimerosal cũng được dùng trong mỹ phẩm và bảo quản dung dịch của kính áp tròng mềm.

Hợp chất này là một chất khử trùng và kháng nấm được sử dụng rộng rãi và được sử dụng rộng rãi. Được phát triển vào năm 1927, Thimerosal đã và vẫn đang được sử dụng làm chất bảo quản trong một số mỹ phẩm, dược phẩm bôi ngoài da và các sản phẩm thuốc sinh học, bao gồm cả vắc xin.

Thuốc bảo quản nhãn khoa, thuốc chống nhiễm trùng tại chỗ.

Việc sử dụng làm chất bảo quản của Thimerosal trong thuốc nhỏ mắt, vắc xin và chất tẩy rửa kính áp tròng đang giảm dần. Được sử dụng trong vắc xin cho đến năm 1999 ở nồng độ 25 ug trên mỗi liều 0,5 ml của một số loại vắc xin thông thường

5 Độ ổn định và bảo quản

Thimerosal ổn định ở nhiệt độ và áp suất bình thường; khi ra ánh sáng, có thể bị biến màu.

Dung dịch trong nước có thể tiệt trùng bằng hấp nhưng nhạy cảm với ánh sáng.

Mức oxy hóa trong dung dịch tăng lên khi có mặt vết đồng hay kim loại. Acid edetic và edetat có thể được dùng để ổn định dung dịch nhưng đã được báo cáo là làm giảm hiệu lực kháng khuẩn của thimerosal.

Nguyên liệu phải bảo quản trong thùng kín và để nơi khô, mát.

==> Xem thêm về tá dược: Kojic Acid là chất chống oxy hóa cho da

6 Chế phẩm

Chế phẩm chứa Thimerosal gòm: Thimerosal RPI, Thimerosal Spectrum,…

7 Thông tin thêm về Thimerosal

7.1 Tương kỵ

Tương kỵ với nhôm và các kim loại, chất ôxy hóa mạnh, acid và kiềm mạnh, lecithin, hợp chất phenylmercuric và amoni bậc 4, thioglycolat và protein. Sự có mặt của natri metabisulfit, acid edetic và edetat trong dung dịch làm giảm hiệu qua bảo quản của thimerosal.

7.2 Tính an toàn

Thimerosal được dùng rộng rãi trong công thức thuốc tiêm và thuốc dùng tại chỗ làm chất bảo quản kháng khuẩn. Tuy thế, quan tâm đến việc dùng thimerosal trong dược phẩm tăng lên là do hiểu biết hơn về độc tính của thủy ngân và các hợp chất. Sự gia tăng các báo cáo về tác dụng không mong muốn, đặc biệt là mẫn cảm, do thimerosal và nghi ngờ hiệu qua bảo quản của nó đã dẫn đến giả định là không nên dùng chất này cho thuốc nhỏ mắt hay vaccin. Tác dụng không mong muốn của thimerosal được báo cáo nhiều nhất là mẩn đỏ và mụn ban đỏ. Tuy không phải mọi người bệnh có nguy cơ mẫn cảm đều phát triển các triệu chứng trên nhưng vacxin chứa thimerosal là có khả năng nguy cơ. Băng dính thuốc thử nghiệm trên người và động vật đã cho giả định là thimerosal 0,1% w/v gây mẫn cảm trên trẻ em. Nghiên cứu mới đây trên 256 người tình nguyện khỏe mạnh cho thấy khoảng 6% mẫn cảm với thimerosal.

Phản ứng không mong muốn do thimerosal dùng để bảo quản dung dịch cho kính áp trồng cũng đã được báo cáo: đỏ mắt, kích ứng, giảm dung nạp, viêm giác mạc.

Các triệu chứng khi tiếp xúc với loại hợp chất này bao gồm viêm miệng dị ứng, viêm nướu do catarrhal, buồn nôn, phân lỏng, đau, rối loạn gan, tổn thương hệ tim mạch và hệ tạo máu, điếc và mất điều hòa. Tiếp xúc có thể gây tử vong. Nhức đầu, dị cảm ở lưỡi, môi, ngón tay và ngón chân, các rối loạn chức năng không đặc hiệu khác, vị kim loại, rối loạn tiêu hóa nhẹ, trung tiện quá mức và tiêu chảy có thể xảy ra. Ngộ độc cấp tính có thể gây kích ứng đường tiêu hóa và suy thận. Các dấu hiệu ban đầu của ngộ độc nghiêm trọng bao gồm run nhẹ ở bàn tay dang rộng, mất thị lực một bên, mất nhẹ khả năng phối hợp ở mắt, lời nói, chữ viết và dáng đi, không thể đứng hoặc thực hiện các cử động chủ động, thỉnh thoảng bị teo cơ và co rút cơ gấp, cử động giật cơ toàn thân , khó hiểu lời nói thông thường, cáu kỉnh và tính khí thất thường tiến triển đến hưng cảm, sững sờ, hôn mê, viêm da, phồng rộp da, trẻ chậm phát triển. Các triệu chứng khác bao gồm múa giật, múa vờn, run, co giật, đau và tê ở tứ chi, viêm thận, tiết nước bọt, lung lay răng, đường xanh trên nướu, lo lắng, suy nhược tinh thần, mất ngủ, ảo giác và ảnh hưởng đến hệ thần kinh trung ương.

Thimerosal cũng liên quan tới phản ứng giả dương tính với tuberculin, nhiễm độc thính giác và phản ứng bất thường với nhôm.

Tương tác giữa tetracyclin uống với thimerosal có trong chế phẩm bảo quản kính áp tròng, gây kích ứng mắt kéo dài đã được báo cáo.

7.3 Thận trọng khi xử lý

Tôn trọng những thận trọng thông thường thích hợp theo hoàn cảnh và khối lượng phải xủ lý. Thimerosal kích ứng da và niêm mạc, có thể tác dụng toàn thân khi hấp thụ qua da và đường hô hấp trên. Phải xử lý thimerosal ở nơi thông gió tốt và có các biện pháp phòng hộ mắt, găng tay, mặt nạ thở.

Sự phân hủy hóa học có thể sinh ra khỏi độc chứa carbon oxyd, sulfur và hơi thuỷ ngân. Tại Anh, giới hạn phơi nhiễm dài hạn (8 giờ) các hợp chất của thủy ngân, tính quy về thuỷ ngân là 0,05mg/m³.

7.4 Nghiên cứu về Thimerosal: nghiên cứu lâm sàng, dịch tễ học và sinh hóa

Giới thiệu: Thimerosal (hoặc Thiomersal) là tên thương mại của một hợp chất hữu cơ thủy ngân (natri ethyl-thủy ngân (Hg) thiosalicylate) có trọng lượng 49,55% Hg, phân hủy nhanh trong dung dịch nước muối thành ethyl-Hg hydroxit và ethyl-Hg clorua . Được phát triển vào năm 1927, nó đã và đang được sử dụng làm chất bảo quản trong một số mỹ phẩm, dược phẩm bôi ngoài da và các sản phẩm thuốc sinh học, bao gồm cả vắc xin. Đã có những lo ngại về việc sử dụng nó vì nó gây độc cho tế bào con người. Mặc dù nó bị cấm ở một số quốc gia nhưng nó vẫn tiếp tục được bổ sung vào một số loại vắc xin ở Hoa Kỳ và nhiều loại vắc xin ở các nước đang phát triển.

Thảo luận: Đánh giá quan trọng này tập trung vào các nghiên cứu lâm sàng, dịch tễ học và sinh hóa về tác dụng phụ của Thimerosal đối với con người đang phát triển. Đánh giá này sẽ bao gồm nghiên cứu kiểm tra cái chết của bào thai, trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ; dị tật bẩm sinh; khiếm khuyết về kiểm tra phát triển thần kinh ở trẻ em; và rối loạn phát triển thần kinh (rối loạn tăng động/giảm chú ý, rối loạn phổ tự kỷ, rối loạn máy giật và chậm phát triển cụ thể). Đánh giá cũng sẽ xem xét nghiên cứu xem xét kết quả của ngộ độc ethyl-Hg cấp tính ở người. Các nghiên cứu kiểm tra những hiểu biết sinh hóa cơ bản về tổn thương tế bào thần kinh cũng sẽ được khám phá.

Kết luận: Đỉnh cao của nghiên cứu kiểm tra tác dụng của Thimerosal ở người chỉ ra rằng nó là một chất độc ở mức độ nhỏ với vô số hậu quả có hại, thậm chí ở mức độ hiện đang được sử dụng trong vắc xin.

8 Tài liệu tham khảo

1. Tá dược và chất phụ gia dùng trong dược phẩm mỹ phẩm và thực phẩm (Xuất bản năm 2021). Thimerosal, trang 612-615, Tá dược và chất phụ gia dùng trong dược phẩm mỹ phẩm và thực phẩm . Truy cập ngày 19 tháng 9 năm 2023
2. Tác giả David A Geier, Paul G King, Brian S Hooker, José G Dórea, Janet K Kern, Lisa K Sykes, Mark R Geier (Ngày đăng 21 tháng 2 năm 2015). Thimerosal: clinical, epidemiologic and biochemical studies, Pubmed. Truy cập ngày 19 tháng 9 năm 2023
3. Chuyên gia của Pubchem. Thimerosal, Pubchem. Truy cập ngày 19 tháng 9 năm 2023