Tenofovir

Bài viết biên soạn dựa theo

Dược thư quốc gia Việt Nam, lần xuất bản thứ ba

Do Bộ Y Tế ban hành Quyết định số 3445/QĐ-BYT ngày 23 tháng 12 năm 2022.

TENOFOVIR

Tên chung quốc tế: Tenofovir.

Mã ATC: J05AF07.

Loại thuốc: Thuốc kháng virus.

1 Dạng thuốc và hàm lượng

Thuốc được dùng theo đường uống dưới dạng disoproxil fumarat. 300 mg tenofovir disoproxil fumarat tương đương với khoảng 245 mg tenofovir disoproxil hay khoảng 136 mg tenofovir.

Bột uống: 40 mg tenofovir disoproxil fumarat /1 g bột, lọ 60 g.

Viên nén: 150 mg, 200 mg. 250 mg, 300 mg tenofovir disoproxil fumarat.

Viên nén kết hợp 2 loại thuốc kháng retrovirus: Mỗi viên chứa 300 mg tenofovir disoproxil fumarat và 200 mg emtricitabin.

Viên nén kết hợp 3 loại thuốc kháng retrovirus: Mỗi viên chứa 300 mg tenofovir disoproxil fumarat, 200 mg emtricitabin và 600 mg efavirenz.

Hoặc mỗi viên chứa 300 mg tenofovir disoproxil fumarat, 200 mg emtricitabin và 25 mg rilpivirin.

2 Dược lực học

Tenofovir là một nucleotid ức chế enzym sao chép ngược, được dùng để điều trị nhiễm HIV typ I (phối hợp với ít nhất một thuốc kháng retrovirus khác) và nhiễm virus viêm gan B.

Tenofovir disoproxil fumarat là một muối của tiền thuốc tenofovir disoproxil được hấp thu nhanh và chuyển thành tenofovir rồi thành tenofovir diphosphat do được phosphoryl hóa trong tế bào. Chất này ức chế enzym sao chép ngược của virus HIV-1 và ức chế enzym polymerase của ADN virus viêm gan B, do tranh chấp với cơ chất tự nhiên là deoxyadenosin 5'-triphosphat và sau khi gắn vào ADN sẽ chấm dứt kéo dài thêm chuỗi ADN.

Đối với HIV in vitro, nồng độ tenofovir cần thiết để ức chế 50% (CE50) các chủng hoang dã in vitro HIV-1 là từ 1-6 micromol/ lít trong dòng tế bào lympho. Tenofovir cũng có tác dụng đối với HIV-2 in vitro, với nồng độ ức chế 50% là 4,9 micromol/lít trong các tế bào MT4. Các chủng HIV-1 nhạy cảm giảm đối với tenofovir disoproxil fumarat có thể được tạo ra in vitro và cũng đã tìm thấy trong lâm sàng khi điều trị bằng thuốc này. Các chùng này đều có một đột biến K65R. Có thể có kháng chéo tenofovir với các thuốc ức chế enzym sao chép ngược khác.

Đối với virus viêm gan B, hoạt tính kháng virus in vitro của tenofovir đã được đánh giá trong dòng tế bào HepG 222.15. Nồng độ tenofovir cần thiết để ức chế 50% là 0,141,5 micromol/lít, nồng độ gây độc tế bào 50% là > 100 microgam/lít.

Chưa thấy có Virus viêm gan B nào kháng thuốc tenofovir disoproxil fumarat.

Ở động vật, tenofovir diphosphat là chất ức chế yếu ADN polymerase alpha, beta và ADN gamma của ty thể.

3 Dược động học

Sau khi cho người bị nhiễm HIV uống tenofovir disoproxil fumarat, thuốc được hấp thu nhanh chóng và chuyển thành tenofovir. Sau khi uống liều 300 mg được 1 - 2 giờ, nồng độ đỉnh tenofovir trong huyết tương là 296 ± 90 nanogam/ml. Sinh khả dụng uống lúc đói là khoảng 25%, nhưng tăng cao nếu uống tenofovir disoproxil fumarat cùng với bữa ăn nhiều mỡ. Tenofovir được phân bố ở khắp các mô, nhất là ở gan và ở thận. Tỷ lệ thuốc gắn vào protein huyết tương là dưới 1%, gắn với protein huyết thanh là khoảng 7%. Tenofovir được đào thải chủ yếu qua nước tiểu nhờ quá trình lọc ở cầu thận và bài tiết tích cực ở ống thận. Nửa đời thải trừ là 12 - 18 giờ. Thẩm phân máu loại bỏ được thuốc ra khỏi máu.

4 Chỉ định

Nhiễm HIV-1 ở người lớn và trẻ em từ 2 tuổi trở lên: Phải phối hợp với các thuốc kháng retrovirus khác.

Dự phòng nhiễm HIV-1 trước phơi nhiễm trên đối tượng nguy cơ cao: Bao gồm quan hệ tình dục đồng tính nam không an toàn; đối tác nhiễm HIV-1; quan hệ tình dục với nhiều người tại khu vực tỷ lệ nhiễm HIV-1 cao và có thêm ít nhất một trong số các yếu tố như không thường xuyên sử dụng bao Cao Su, bị mắc bệnh lây nhiễm qua đường tình dục, nghiện rượu, tù nhân...: Phối hợp với emtricitabin.

Dự phòng cho các đối tượng sau khi phơi nhiễm với HIV: Bao gồm các nhân viên y tế bị tai nạn nghề nghiệp (như kim đâm); hoặc có tổn thương da khi tiếp xúc với các bệnh phẩm (máu, dịch cơ thể...) có nguy cơ nhiễm HIV và những người phơi nhiễm với máu dịch của người nhiễm HIV và có nguy cơ cao bị lây nhiễm: Phải phối hợp với các thuốc kháng retrovirus khác.

Viêm gan B mạn tính ở người lớn và trẻ em từ 12 tuổi trở lên, có bệnh gan còn bù (có bằng chứng là virus đang nhân lên và kết quả tổ chức học cho thấy có viêm gan hoạt động hoặc bị xơ) hoặc có bệnh gan mất bù.

5 Chống chỉ định

Mẫn cảm với tenofovir disoproxil fumarat.

6 Thận trọng

Ở bệnh nhân nhiễm đồng thời HIV và virus viêm gan B, phải sử dụng tefonovir trong một phác đồ phối hợp thuốc kháng virus phù hợp ở liều điều trị HIV để tránh gây kháng thuốc. Trước khi bắt đầu điều trị bằng tenofovir disoproxil fumarat cho người bệnh bị nhiễm virus viêm gan B, nên làm một test phát hiện kháng thể kháng HIV. Phải ngừng tenofovir disoproxil fumarat khi thấy nồng độ aminotransferase tăng nhanh, gan to dần hoặc gan nhiễm mỡ hoặc bị nhiễm toan chuyển hóa hay nhiễm toan lactic không rõ nguyên nhân. Phải rất thận trọng khi dùng tenofovir cho người có bệnh gan to, hoặc có các nguy cơ khác về bệnh gan. Hết sức thận trọng đối với người bệnh mắc kèm viêm gan C đang dùng Interferon alpha và Ribavirin. Nếu dùng tefonovir cho người bệnh mắc kèm viêm gan B, khi ngừng thuốc, có thể có nguy cơ bệnh viêm gan nặng lên. Phải theo dõi sát chức năng gan ít nhất vài tháng sau khi ngừng thuốc ở những người bệnh này.

Khi điều trị viêm gan B mạn tính bằng tenofovir, cần theo dõi chức năng gan mỗi 3 tháng, dấu hiệu virus viêm gan B mỗi 3 - 6 tháng trong suốt quá trình điều trị và kéo dài thêm một năm sau khi ngừng thuốc.

Dùng tenofovir thận trọng ở người có tổn thương thận và phải giảm liều. Chức năng thận và phosphat huyết thanh cần được giám sát trước khi bắt đầu điều trị, cứ mỗi 4 tuần 1 lần trong năm đầu điều trị và sau đó cứ 3 tháng 1 lần. Cần kiểm soát thường xuyên hơn ở những người có tiền sử suy thận hoặc có nguy cơ cao (tuổi cao, tăng huyết áp, nhiễm đồng thời viêm gan C, giảm Clcr CD4+ thấp, dùng đồng thời thuốc ức chế Protease điều trị HIV). Nếu nồng độ phosphat huyết thanh giảm nhiều hoặc Clcr < 50 ml/phút, chức năng thận phải đánh giá trong vòng 1 tuần và có thể cần điều chỉnh khoảng cách giữa các liều hoặc phải ngừng thuốc.

Nên tránh dùng tenofovir cho người bệnh đang điều trị với thuốc gây độc thận (ví dụ liều cao thuốc chống viêm không steroid).

Phải theo dõi các bất thường về xương vì tenofovir có thể làm giảm mật độ xương, cần theo dõi xương ở người bệnh có tiền sử gây xương hoặc có nguy cơ loãng xương (giảm khối xương).

Khi dùng chế phẩm có chứa tenofovir phối hợp với các thuốc khác, cần chú ý đến ADR của từng thành phần riêng rẽ.

Các thuốc kháng retrovirus có ở dạng đơn độc hoặc kết hợp cố định liều, do vậy cần thận trọng khi phối hợp thuốc để tránh dùng trùng lặp thuốc.

7 Thời kỳ mang thai

Khi cần điều trị, có thể sử dụng tenofovir cho phụ nữ mang thai do lợi ích cho mẹ vượt trội nguy cơ đối với thai nhi.

8 Thời kỳ cho con bú

Tenofovir phân bố vào sữa mẹ với hàm lượng nhỏ. Do nguy cơ xảy ra ADR đối với trẻ bú mẹ và nguy cơ lây nhiễm HIV sang con, phy nữ nhiễm HIV không nên cho con bú.

9 Tác dụng không mong muốn (ADR)

9.1 Thường gặp

TKTW: mất ngủ, đau đầu, chóng mặt, trầm cảm, mệt mỏi, bở chồn, bệnh thần kinh ngoại biên.

Da: ban da (bao gồm cả mày đay), ngứa, toát mồ hôi.

Nội tiết và chuyển hóa: tăng cholesterol huyết, tăng triglycerid huyết, giảm cân, Glucose niệu, tăng glucose huyết, loạn dưỡng mô

Tiêu hóa: đau bụng, buồn nôn, nôn, tiêu chảy, tăng Amylase huyết thanh, chán ăn, khó tiêu, chướng bụng.

Gan: tăng AST, tăng ALT, tăng phosphatase kiềm.

Thần kinh cơ và xương: giảm mật độ xương, tăng creatin phosphokinase, yếu, đau lưng, đau khớp, đau cơ.

Tim mạch: đau ngực.

Sinh dục, thận, tiết niệu: tiểu ra máu, tăng creatinin huyết thanh, suy thận.

Huyết học: giảm bạch cầu trung tính.

Hô hấp: viêm xoang, nhiễm khuẩn hô hấp trên, viêm mũi hầu, viêm phổi.

Khác: sốt.

9.2 Ít gặp

Đau bụng, gan bị nhiễm độc, thận bị nhiễm độc (nhất là khi dùng liều cao).

9.3 Hiếm gặp

Gan bị nhiễm độc, nhiễm toan lactic (đau bụng, chán ăn, ỉa chảy, thở nhanh yếu, khó chịu toàn thân, đau cơ hoặc chuột rút, buồn nôn, buồn ngủ). suy thận cấp, protein niệu, hội chứng Fanconi, hoại tử ống thận. Viêm tụy, tiêu cơ vân.

9.4 Hướng dẫn cách xử trí ADR

Phải ngừng thuốc nếu có các biểu hiện của tổn thương gan, thận, nhiễm toan.

10 Liều lượng và cách dùng

10.1 Cách dùng

Viên tenofovir disoproxil fumarat hoặc viên kết hợp tenofovir và emtricitabin được uống ngày một lần. Cả hai loại viên nén đều có thể uống vào lúc no hay lúc đói.

Viên nén kết hợp ba loại thuốc tenofovir, emtricitabin, efavirenz được uống ngày một lần, cần uống xa bữa ăn, tốt nhất vào buổi tối trước khi đi ngủ để giảm ADR của efavirenz lên hệ TKTW.

Viên nén kết hợp ba loại thuốc tenofovir, emtricitabin, rilpivirin được uống ngày một lần vào bữa ăn.

Nếu dùng đồng thời tenofovir với viên nang didanosin giải phóng chậm thì phải uống các thuốc vào lúc đói hoặc sau bữa ăn nhẹ (không quá 400 kcal, không quá 20% mỡ); ngoài ra phải giảm liều didanosin.

Thuốc phải được uống đúng giờ, các lần uống thuốc cách đều nhau. Nếu quên uống thuốc thì phải uống ngay khi phát hiện ra, nhưng nếu đã muộn quá 12 giờ thì bỏ qua và uống liều tiếp theo vào đúng giờ uống thuốc hàng ngày.

10.2 Liều lượng

10.2.1 Người lớn

Điều trị nhiễm HIV: Liều tenofovir disoproxil fumarat dùng cho người lớn là 300 mg, ngày 1 lần. Phải dùng kết hợp với các thuốc kháng retrovirus khác.

Dự phòng nhiễm HIV-1 trước phơi nhiễm trên đối tượng có nguy cơ: 300 mg, ngày 1 lần, phối hợp với 200 mg emtricitabin.

Dự phòng nhiễm HIV sau khi bị phơi nhiễm với HIV-1: Dùng tenofovir kết hợp với các thuốc kháng retrovirus khác. Phải dùng sớm nhất có thể, trong vòng vài giờ sau khi bị phơi nhiễm. Liều tenofovir disoproxil fumarat là 300 mg, ngày 1 lần, kéo dài trong 4 tuần nêu được dung nạp tốt.

Viêm gan B mạn tính: Uống tenofovir disoproxil fumarat viên 300 mg, ngày uống 1 viên. Thời gian dùng thuốc tối ưu hiện nay chưa rõ.

10.2.2 Trẻ em

Điều trị nhiễm HIV: Trẻ em 2 - 17 tuổi: 8 mg/kg, ngày uống 1 lần (tối đa 300 mg).

Điều trị viêm gan B mạn tính: Trẻ em từ 12 tuổi trở lên và cân nặng trên 35 kg: 300 mg, ngày uống 1 lần.

10.2.3 Bệnh nhân suy gan

Không cần hiệu chỉnh liều trên.

10.2.4 Bệnh nhân suy thận

Cần hiệu chỉnh liều trên bệnh nhân có Clcr < 50 ml/phút:

Tenofovir đơn độc:

• Clcr 30-49 ml/phút: 300 mg mỗi 48 giờ.
• Clcr 10-29 ml/phút: 300 mg mỗi 72 - 96 giờ.

Thẩm tách máu: 300 mg mỗi 7 ngày hoặc sau khi có thời gian lọc máu tương đương 12 giờ, uống thuốc sau khi lọc máu.

Tenofovir kết hợp emtricitabin:

• Clcr 30-49 ml/phút: 1 viên mỗi 48 giờ.
• Không sử dụng cho bệnh nhân có Clcr < 30 ml/phút.

Tenofovir kết hợp emtricitabin, enfavirenz hoặc tenofovir kết hợp emtricitabin, rilpivirin: Không sử dụng cho bệnh nhân có Clcr < 50 ml/phút.

11 Tương tác thuốc

Cần tránh sử dụng đồng thời tenofovir và Adefovir dipivoxil.

Tenofovir làm tăng nồng độ didanosin trong huyết tương, dẫn tới ADR của didanosin. Cần giảm liều didanosin và theo dõi chặt chẽ đáp ứng lâm sàng và các biểu hiện ADR của didanosin. Ngừng didanosin nếu ADR xảy ra.

Tenofovir làm giảm nồng độ atazanavir sulfat trong huyết tương. Tenofovir làm giảm nồng độ đỉnh của Lamivudin trong huyết tương. Không nên dùng chế độ ngày 1 lần 3 thuốc tenofovir, lamivudin và abacavir hoặc didanosin do nguy cơ thất bại điều trị cao và tăng kháng thuốc.

Indinavir dùng đồng thời với tenofovir: Làm tăng nồng độ đỉnh tenofovir và làm giảm nồng độ đỉnh indinavir trong huyết tương.

Tenofovir dùng đồng thời với lopinavir và ritonavir: Tăng nồng độ tenofovir trong huyết tương, giảm nồng độ lopinavir và nồng độ dinh ritonavir trong huyết tương.

Telaprevir làm tăng nồng độ tenofovir trong huyết tương.

Tenofovir dùng đồng thời với thuốc được thải chủ yếu qua thận (aciclovir, cidofovir, Ganciclovir, valacyclovir, Valganciclovir): Có thể làm tăng nồng độ trong huyết thanh của tenofovir hoặc của thuốc còn lại do tranh chấp đường đào thải.

Các thuốc làm giảm chức năng thận có thể làm tăng nồng độ tenofovir trong huyết thanh.

12 Quá liều và xử trí

Chưa có số liệu đầy đủ về quá liều. Nếu nghi ngờ quá liều cần đến trung tâm chống độc. Xét theo tính chất dược động học của thuốc thì thẩm phân màng bụng hoặc thẩm phân máu có thể làm tăng tốc độ đào thải tenofovir. Chưa rõ phương pháp này có làm thay đổi bệnh cảnh lâm sàng của quá liều thuốc hay không.

Điều trị ngộ độc, quá liều tenofovir là điều trị triệu chứng và điều trị hỗ trợ. Chú ý trợ giúp về tâm lý cho bệnh nhân có ý định tự sát bằng thuốc.

Cập nhật lần cuối: 2016.

Phần nghiên cứu sau đây không nằm trong Dược thư quốc gia Việt Nam 2022 lần xuất bản thứ 3

13 Nghiên cứu liên quan đến Tenofovir

Đánh giá nguy cơ tăng huyết áp ở người lớn khi dùng TAF (Tenofovir alafenamide fumarate) và TDF (Tenofovir disoproxil fumarate)

13.1 Phương pháp nghiên cứu

Nghiên cứu đoàn hệ: Nghiên cứu được thực hiện trên đối tượng người lớn bắt đầu dự phòng nhiễm HIV, không có tiền sử tăng huyết áp hoặc sử dụng thuốc Statin (ngoại trừ những đối tượng đã được chẩn đoán nhiễm HIV hoặc có bệnh lý về gan, thận, máu). Quá trình chăm sóc sức khỏe của các đối tượng được ghi lại trong hồ sơ điện tử. Các đối tượng được chia làm hai nhóm: Nhóm sử dụng TAF và nhóm sử dụng TDF. Nghiên cứu sử dụng phương pháp thống kê để phân tích dữ liệu và độ nhạy.

13.2 Kết quả nghiên cứu

Trong vòng hai năm kể từ khi bắt đầu dự phòng nhiễm HIV:

• 2,2% nhóm dùng TAF bị tăng huyết áp, so với tỷ lệ 1,3% của nhóm dùng TDF.
• 1,6% nhóm TAF bắt đầu điều trị bằng statin, so với tỷ lệ 1,0% của nhóm TDF.

13.3 Kết luận

Nghiên cứu chỉ ra rằng đối với khi sử dụng TAF hoặc TDF để dự phòng nhiễm HIV, sử dụng TAF có nguy cơ tăng huyết áp cao hơn so với dùng TDF, đặc biệt ở những đối tượng lớn hơn 40 tuổi.