Saxagliptin

Bài viết biên soạn dựa theo

Dược thư quốc gia Việt Nam, lần xuất bản thứ ba

Do Bộ Y Tế ban hành Quyết định số 3445/QĐ-BYT ngày 23 tháng 12 năm 2022

SAXAGLIPTIN 

Tên chung quốc tế: Saxagliptin. 

Mã ATC: A10BH03. 

Loại thuốc: Thuốc chống đái tháo đường, nhóm ức chế dipeptidyl peptidase-4. 

1 Dạng thuốc và hàm lượng 

Saxagliptin hydroclorid: 

Viên nén, viên nén bao phim: 2,5 mg, 5 mg. 

Saxagliptin hydroclorid phối hợp: 

Phối hợp với Metformin hydroclorid: Viên nén bao phim 2,5 mg saxagliptin với 850 mg metformin hydroclorid; 2,5 mg saxagliptin với 1 g metformin hydroclorid; 5 mg saxagliptin với 500 mg metformin hydroclorid; 5 mg saxagliptin với 1 g metformin hydroclorid;

Phối hợp với dapagliflozin: viên nén bao phim 5 mg saxagliptin với 10 mg dapagliflozin.

2 Dược lực học 

Saxagliptin ức chế dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) là một enzym làm bất hoạt các hormon kích thích tiết Insulin khi ăn (incretin homon), gồm có glucagon - like peptid-1 (GLP-1) và Glucose - dependent insulinotropic polypeptid (GIP).

GIP và GLP-1 kích thích tổng hợp và giải phóng insulin từ các tế bào beta tuyến tụy, phụ thuộc glucose (nghĩa là khi nồng độ glucose bình thường hoặc cao). GLP-1 còn làm giảm tiết glucagon từ các tế bào alpha tuyến tụy, phụ thuộc glucose, dẫn đến giảm sản xuất glucose tại gan. Trong điều kiện sinh lý bình thường, các incretin homon được ruột non giải phóng suốt ngày và nồng độ tăng sau khi ăn; các hormon này nhanh chóng bị enzym DPP-4 bất hoạt.

Cả saxagliptin và chất chuyển hóa có hoạt tính (5-hydroxy saxagliptin) đều ức chế DPP-4, chọn lọc hơn so với DPP-8 và DPP-9. Thuốc làm tăng nồng độ GIP và GLP-1 trong tuần hoàn, phụ thuộc vào glucose.

Saxagliptin có tác dụng hạ glucose huyết lúc đói và glucose huyết sau ăn ở người đái tháo đường typ 2. Saxagliptin đơn trị liệu thường không làm thay đổi đáng kể trọng lượng cơ thể.

3 Dược động học

Hấp thu: Thuốc hấp thu nhanh sau khi uống vào lúc đói. Sau khi uống đơn liều saxagliptin lúc đói, thời gian trung bình để đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương là 2 giờ đối với saxagliptin và 4 giờ đối với 5-hydroxy saxagliptin. Thức ăn giàu chất béo làm tăng diện tích dưới đường cong (AUC) khoảng 27%. Thời gian đạt nồng độ đinh (T_max) tăng thêm 0,5 giờ khi uống lúc no so với lúc đói. Tác dụng ức chế DPP-4 kéo dài ít nhất 24 giờ.

Phân bố: Tỷ lệ gắn kết với protein huyết tương in vitro của saxagliptin và 5-hydroxy saxagliptin không đáng kể.

Chuyển hóa: Saxagliptin chuyển hóa chủ yếu qua hệ thống CYP3A4 và CYP3A5. Chất chuyển hóa chính của saxagliptin là 5-hydroxy saxagliptin cũng ức chế cạnh tranh, chọn lọc và có hồi phục DPP-4, với hoạt tính bằng một nửa so với saxagliptin.

Thải trừ: Nửa đời thải trừ cuối cùng trong huyết tương của saxagliptin là 2,5 giờ và 5-hydroxy saxagliptin là 3,1 giờ. Saxagliptin thải trừ qua cả thận và gan. Sau khi uống liều đơn 50 mg đánh dấu phóng xạ, 75% liều dùng thải trừ qua nước tiểu (24% dưới dạng không đổi và 36% dưới dạng 5-hydroxy saxagliptin). Tổng 22% liều uống đánh dấu phóng xạ được thải trừ vào phân, bao gồm phần thuốc bài tiết vào mật và/hoặc phối hợp thuốc không hấp thu qua đường tiêu hóa.

Đối tượng đặc biệt:

Trên người suy gan: Trên người suy gan nhẹ (phân độ Child- Pugh A), trung bình (phân độ Child - Pugh B) hoặc nặng (phân độ Child - Pugh C), nồng độ saxagliptin trong máu tăng lên tương ứng là 1,1 lần, 1,4 lần và 1,8 lần.

Trên người suy thận: Ở những người bệnh bị suy thận nhẹ, giá trị AUC trung bình của saxagliptin tăng lên 1,2 lần và của chất chuyển hóa chính tăng lên 1,7 lần so với người có chức năng thận bình thường. Do sự gia tăng này không có ý nghĩa lâm sàng nên không cần hiệu chính liều ở người bệnh suy thận nhẹ. Ở người bệnh suy thận vừa tới nặng hoặc bệnh thận giai đoạn cuối đang phải lọc máu, AUC của saxagliptin và chất chuyển hóa chính tăng thêm lần lượt là 2,1 và 4,5 lần so với người có chức năng thận bình thường.

4 Chỉ định

Kiểm soát đái tháo đường typ 2 (không phụ thuộc insulin) cùngchế độ ăn và luyện tập ở người trưởng thành: 

Đơn trị liệu khi metformin không thể sử dụng do không dung nạp hoặc chống chỉ định. 

Dùng phối hợp với các thuốc điều trị đái tháo đường khác (kể cả insulin) trên những người không kiểm soát được glucose huyết.

5 Chống chỉ định 

Mẫn cảm với saxagliptin. 

Tiền sử quá mẫn nghiêm trọng, bao gồm cả sốc phản vệ, phù mạch khi sử dụng thuốc ức chế DPP-4. 

6 Thận trọng 

Không nên sử dụng thuốc trên bệnh nhân đái tháo đường typ 1 hoặc đái tháo đường có nhiễm toan ceton. 

Viêm tụy cấp: Đã được báo cáo trên người sử dụng saxagliptin. Chưa có nghiên cứu về sử dụng thuốc trên người có tiền sử viêm tụy và không rõ những đối tượng này khi dùng saxagliptin có gia tăng viêm tụy hay không. Khi dùng thuốc trên những người có tiền sử viêm tụy, cần thận trọng và giám sát chặt chẽ. Phải theo dõi các biểu hiện của viêm tụy như buồn nôn, nôn, chán ăn, đau bụng nặng kéo dài. Nếu nghi ngờ viêm tụy, phải ngừng dùng saxagliptin. Đau khớp nghiêm trọng đã được ghi nhận trên những người bệnh sử dụng thuốc ức chế DPP-4 sau khi thuốc được đưa ra thị trường. Các triệu chứng khởi phát có thể từ 1 ngày đến nhiều năm sau khi sử dụng thuốc. Sốt, ớn lạnh, phát ban và sưng kèm theo đau khớp ở một vài người bệnh do phản ứng của hệ thống miễn dịch. Người bệnh có thể phải nhập viện. Các triệu chứng khỏi, mất sau khi ngừng thuốc 1 tháng. Các triệu chứng tái phát khi sử dụng lại cùng 1 thuốc hoặc thuốc khác ức chế DPP-4 trên một vài người bệnh. Các thuốc ức chế DPP-4 nên xem xét ngừng sử dụng nếu gây đau khớp nghiêm trọng. 

Phối hợp với các thuốc hạ glucose huyết khác: Khi phối hợp saxagliptin với các thuốc kích thích tiết insulin (ví dụ một sulfonylurê) hoặc insulin cần cân nhắc giảm liều thuốc kích thích tiết insulin hoặc insulin để tránh nguy cơ hạ glucose huyết. Giảm số lượng tuyệt đối tế bào lympho liên quan đến liều đã được báo cáo trên thử nghiệm lâm sàng với saxagliptin liều 5 mg và 10 mg, nhưng chưa rõ điều này có ý nghĩa lâm sàng hay không. Đa số người bệnh khi dùng thuốc nhắc lại không thấy bị giảm lại số lượng tế bào lympho, tuy nhiên một số người bệnh khi dùng nhắc lại saxagliptin phải ngừng thuốc do bị giảm tế bào lympho. Khi có dấu hiệu lâm sàng (ví dụ nhiễm khuẩn bất thường hoặc kéo dài), nên xét nghiệm tế bào lympho. 

Phản ứng mẫn cảm bao gồm phản ứng phản vệ, phù mạch, phản ứng dị ứng da nghiêm trọng. Mẫn cảm thường xảy ra trong vòng 3 tháng khởi đầu điều trị nhưng cũng có thể xuất hiện ở ngay liều đầu. Nếu xảy ra dấu hiệu/triệu chứng hoặc phản ứng mẫn cảm, phải ngừng thuốc ngay. 

Suy tim: Kinh nghiệm sử dụng thuốc trên người bệnh suy tim NYHA độ III-IV còn hạn chế. Nghiên cứu SAVOR-TIMI 53 cho thấy tỷ lệ người bệnh nhập viện vì suy tim ở nhóm dùng saxagliptin cao hơn so với nhóm dùng giả dược. Cần thận trọng sử dụng thuốc ở người bệnh có nguy cơ cao nhập viện vì suy tim, nhất là người bệnh đã có tiền sử nhập viện vì suy tim hoặc người bệnh suy thận từ trung bình đến nặng. 

Suy thận: Ở người bệnh có GFR <45 ml/phút/1,73 m, liều khuyến cáo của thuốc là 2,5 mg, dùng một lần hàng ngày. Cần đánh giá chức năng thận trước khi bắt đầu dùng saxagliptin và định kỳ đánh giá chức năng thận trong quá trình dùng thuốc. Suy gan: Thận trọng sử dụng thuốc trên người bệnh suy gan mức độ trung bình. Saxagliptin không được khuyến cáo ở người bệnh suy gan nặng. 

Rối loạn tổn thương da: Đã có báo cáo về tổn thương da như loét và hoại tử da tứ chi của khi trong các nghiên cứu tiền lâm sàng về độc tính thuốc. Trong các thử nghiệm lâm sàng, chưa ghi nhận tổn thương da có tỷ lệ gia tăng. Báo cáo hậu mãi có miêu tả về ADR phát ban của nhóm thuốc ức chế DPP-4. Vì vậy, khi sử dụng thuốc cho bệnh nhân đái tháo đường, nên theo dõi các rối loạn về da, như phồng rộp, loét da hoặc phát ban. 

Bọng nước dạng Pemphigus: Một số trường hợp bọng nước dạng Pemphigoid cần nhập viện khi sử dụng thuốc ức chế DPP4 đã được báo cáo, bao gồm cả saxagliptin. Trong các trường hợp được báo cáo, người bệnh thường đáp ứng với điều trị bằng thuốc ức chế miễn dịch tại chỗ hoặc toàn thân và ngừng thuốc ức chế DPP-4. Nếu người bệnh bị nổi mụn nước hoặc loét da, nghi ngờ bọng nước dạng pemphigus khi dùng saxagliptin, nên ngừng thuốc và khám bác sĩ da liễu để được chẩn đoán và điều trị thích hợp. 

7 Thời kỳ mang thai 

Chưa có nghiên cứu về việc sử dụng saxagliptin cho phụ nữ mang thai. Các nghiên cửu trên động vật cho thấy độc tính đối với sự sinh sản ở liều cao của saxagliptin. Nguy cơ trên người chưa được rõ ràng. Do thiếu dữ liệu trên người, cần tránh sử dụng thuốc trong thời kỳ mang thai. 

8 Thời kỳ cho con bú 

Saxagliptin phân bố vào sữa ở chuột cống, tỷ lệ phân bố vào sữa so với huyết tương xấp xỉ 1 : 1. Trên người, chưa rõ thuốc có vào được sữa mẹ hay không. Không nên dùng thuốc ở phụ nữ đang cho con bủ trừ khi đã cân nhắc kỹ giữa lợi ích và nguy cơ. 

9 Tác dụng không mong muốn (ADR) 

Thường gặp 

Nhiễm khuẩn: nhiễm khuẩn hộ hấp trên, nhiễm khuẩn tiết niệu, viêm dạ dày ruột, viêm xoang, viêm mũi họng. 

Thần kinh: đau đầu, chóng mặt. 

Tiêu hóa: đau bụng, buồn nôn, nôn. 

Da: ngira da. 

Chung: mệt mỏi. 

Ít gặp 

Miễn dịch: phản ứng quá mẫn. 

Tiêu hóa: viêm tụy cấp. 

Da: viêm da, mề đay. 

Hiếm gặp 

Miễn dịch: phản ứng phản vệ, bao gồm cả sốc phản vệ, phù mạch. Chưa xác định được tần suất 

Tiêu hóa: táo bón. 

Da: bọng nước. 

10 Hướng dẫn cách xử trí ADR 

Khi có biểu hiện nhiễm khuẩn hô hấp trên, nhiễm khuẩn tiết niệu, viêm dạ dày, viêm mũi họng, người bệnh cần được đánh giá và điều trị thích hợp nếu cần. 

Khi nghi ngờ viêm tụy cấp: biểu hiện đau vùng thượng vị, nông buồn nôn. Cần làm các xét nghiệm thích hợp (Amylase huyết thanh và nước tiểu, tỷ lệ thanh thải amylase/creatinin, điện giải đồ, calci huyết thanh, glucose và Lipase), cần ngừng dùng saxagliptin và điều trị hỗ trợ kịp thời. 

Khi có các biểu hiện dị ứng da, phù mặt, phù lưỡi, phù môi cần ngừng dùng thuốc và điều trị hỗ trợ kịp thời. 

11 Liều lượng và cách dùng 

11.1 Cách dùng 

Saxagliptin được dùng dưới dạng saxagliptin hydroclorid, liều được tính theo saxagliptin. 2,79 mg saxagliptin hydroclorid tương ứng với khoảng 2,5 mg saxagliptin. 

Khi dùng saxagliptin đơn trị liệu, uống thuốc ngày một lần, không cần để ý đến bữa ăn. 

Khi dùng saxagliptin trong chế độ điều trị phối hợp cố định với metformin hydroclorid dạng giải phóng kéo dài, uống thuốc phối hợp một lần hàng ngày vào bữa tối, tăng liều từ từ để giảm thiểu ADR trên đường tiêu hóa của metformin hydroclorid. Dạng thuốc phối hợp phải uống nguyên viên, không nhai, nghiền, cắt viên. Nếu quên thuốc, cần phải uống ngay khi nhớ ra, càng sớm càng tốt và tiếp tục lại lịch uống thuốc bình thường. Nếu nhớ ra liều dùng đã quên tại thời điểm liều kế tiếp thì bỏ qua liều đã quên và thực hiện tiếp theo đúng lịch uống thuốc đang có. Không được bù liều đã quên bằng cách nhân đôi liều. 

11.2 Liều lượng 

Người lớn: 

Saxagliptin đơn trị liệu: Uống 2,5 mg hoặc 5 mg, 1 lần/ngày.

Điều trị phối hợp với metformin hydroclorid: 

Liều dùng saxagliptin trong chế độ điều trị phối hợp cố định với metformin hydroclorid dạng giải phóng kéo dài, cần điều chỉnh tùy theo từng người bệnh dựa trên chế độ điều trị đang áp dụng, đáp ứng lâm sàng và khả năng dung nạp thuốc. Cần hết sức thận trọng khi thay đổi chế độ điều trị vì có thể gây ra thay đổi kiểm soát glucose huyết. 

Khi người bệnh không kiểm soát được glucose huyết bằng saxagliptin 5 mg đơn trị liệu: Liều khởi đầu khuyến cáo là 5 mg saxagliptin và 500 mg metformin dạng giải phóng kéo dài, dùng một lần hàng ngày. Nên tăng liều từ từ để giảm thiểu ADR trên đường tiêu hóa của metformin. 

Khi người bệnh không kiểm soát được glucose huyết bằng metformin hydroclorid dạng giải phóng kéo dài đơn trị liệu: Liều phối hợp cần dựa trên liều dùng metformin hydroclorid đang áp dụng hoặc liều điều trị phù hợp gần nhất. Sau khi chuyển từ metformin dạng giải phóng nhanh sang dạng giải phóng kéo dài, cần giám sát chặt chẽ glucose huyết và dựa vào đó để hiệu chỉnh liều dùng thuốc tương ứng. 

Khi người bệnh không kiểm soát được glucose huyết bằng saxagliptin 2,5 mg đơn trị liệu: Liều khởi đầu khuyến cáo là 2,5 mg saxagliptin và 850 mg (hoặc 1 g) metformin dạng giải phóng kéo dài, dùng một lần hàng ngày. Những người bệnh cần dùng liều saxagliptin 2,5 mg và mới dùng metformin cũng như cần dùng liều metformin trên 1 g nên sử dụng từng thành phần riêng rẽ.

Điều trị phối hợp với dapagliflozin: 

Liều dùng saxagliptin trong chế độ điều trị phối hợp cố định với Dapagliflozin là 5 mg saxagliptin và 10 mg dapagliflozin, dùng một lần hàng ngày. 

Liều giới hạn: 

Liều hàng ngày tối đa khuyến cáo trong chế độ điều trị phối hợp cố định saxagliptin với metformin hydroclorid dạng giải phóng kéo dài là 5 mg saxagliptin và 2 g metformin. 

Lưu ý khi phối hợp với các chất ức chế CYP3A4 hoặc CYP3A5:

Nếu dùng saxagliptin (dạng đơn trị hoặc trong chế phẩm phối hợp cố định) đồng thời với các chất ức chế CYP3A4 hoặc CYP3A5 (ví dụ: atazanavir, Clarithromycin, indinavir, itraconazol, ketoconazol, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telithromycin), liều dùng saxagliptin nên giới hạn ở mức 2,5 mg, dùng một lần hàng ngày. 

Liều dùng trên đối tượng đặc biệt: 

Người bệnh suy thận: Không cần hiệu chỉnh liều trên người bệnh có GFR > 45 ml/phút/1,73 m. Đối với người bệnh có GFR <45 ml/phút/1,73 m (suy thận vừa hoặc nặng hoặc bệnh thận giai đoạn cuối phải thẩm tách máu), liều khuyến cáo saxagliptin là 2,5 mg, dùng một lần hàng ngày. Trên người bệnh phải thẩm tách máu, nên dùng saxagliptin ngay sau quá trình thẩm tách. Chưa có nghiên cứu về việc sử dụng saxagliptin trên người bệnh thẩm phân phúc mạc. Nên đánh giá chức năng thận trước và trong quá trình điều trị. Người bệnh suy gan: Saxagliptin không cần hiệu chỉnh liều ở người bệnh suy gan nhẹ hoặc trung bình. Thận trọng sử dụng thuốc trên người bệnh suy gan mức độ trung bình. Saxagliptin không được khuyến cáo ở người bệnh suy gan nặng. 

Người cao tuổi: Không có liều hiệu chỉnh khuyến cáo trên người cao tuổi. Tuy nhiên, cần thận trọng khi lựa chọn liều dùng vì chức năng thận của người cao tuổi có thể giảm, 

Trẻ em dưới 18 tuổi: Không khuyến cáo do chưa đủ bằng chứng, chứng minh hiệu quả và tính an toàn của thuốc. 

12 Tương tác thuốc 

Saxagliptin chuyển hóa chủ yếu qua CYP3A4 và CYP3A5. Sử dụng chung với các chất cảm ứng CYP3A4, CYP3A5 ngoài Rifampicin (như carbamazepin, Dexamethason, Phenobarbital và Phenytoin) chưa được nghiên cứu, có thể làm giảm nồng độ saxagliptin và tăng nồng độ chất chuyển hóa chính. Cần theo dõi glucose huyết cẩn thận khi sử dụng saxagliptin chung với các thuốc cảm ứng manh CYP3A4, CYP3A5. 

Sử dụng saxagliptin chung với Diltiazem, một ức chế trung bình CYP3A4, CYP3AS có thể làm tăng C_max và AUC của saxagliptin lên lần lượt 63% và 2,1 lần; tăng C_max và AUC của chất chuyển hóa chỉnh lên lần lượt 44% và 34%. 

Sử dụng saxagliptin chung với ketoconazol, một chất ức chế mạnh CYP3A4, CYP3A5 có thể làm tăng C_max và AUC của saxagliptin lên lần lượt 62% và 2,5 lần; tăng C_max và AUC của chất chuyển hóa chính lên lần lượt 95% và 88%. 

Tương tự, dùng chung saxagliptin với các thuốc ức chế mạnh CYP3A4, CYP3A5 (ví dụ: atazanavir, clarithromycin, indinavir, itraconazol, ketoconazol, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telithromycin) cũng làm tăng AUC và C_max của saxagliptin. Khi dùng đồng thời với chất ức chế mạnh CYP3A4 hoặc CYP3A5, liều dùng saxagliptin nên giới hạn ở mức 2,5 mg, dùng một lần hàng ngày. 

13 Quả liều và xử trí 

Triệu chứng: Saxagliptin không ảnh hưởng có ý nghĩa lâm sàng lên khoảng QTc hoặc nhịp tim ở liều uống lên đến 400 mg mỗi ngày trong 2 tuần (cao hơn liều khuyến cáo 80 lần). 

Xử trí: Trong trường hợp quá liều, nên bắt đầu điều trị hỗ trợ thích hợp dựa vào tình trạng lâm sàng của người bệnh. Saxagliptin và chất chuyển hóa chính của nó có thể được loại bỏ bằng thẩm tách máu (loại bỏ 23% liều trong vòng 4 giờ). 

Cập nhật lần cuối: 2021