Rosuvastatin

Bài viết biên soạn dựa theo

Dược thư quốc gia Việt Nam, lần xuất bản thứ ba

Do Bộ Y Tế ban hành Quyết định số 3445/QĐ-BYT ngày 23 tháng 12 năm 2022

ROSUVASTATIN 

Tên chung quốc tế: Rosuvastatin. 

Mã ATC: C10AA07. 

Loại thuốc: Thuốc ức chế HMG-CoA reductase, thuốc điều chỉnh rối loạn lipid huyết. 

1 Dạng thuốc và hàm lượng 

Viên nén, viên nén bao phim: 5 mg, 10 mg, 20 mg và 40 mg. 

2 Dược lực học 

Rosuvastatin là một chất ức chế chọn lọc và cạnh tranh với hydroxymethylglutaryl-coenzym A (HMG-CoA) reductase tại gan, là enzym xúc tác quá trình chuyển đổi HMG-CoA thành mevalonat, một tiền chất của cholesterol. 

Rosuvastatin làm tăng số lượng thụ thể LDL trên bề mặt tế bào ở gan, do vậy làm tăng hấp thu và dị hóa LDL và ức chế sự tổng hợp VLDL tại gan, vì vậy làm giảm số lượng các thành phần VLDL và LDL. 

3 Dược động học 

3.1 Hấp thu

Nồng độ đỉnh trong huyết tương của rosuvastatin đạt được khoảng 5 giờ sau khi uống. Sinh khả dụng tuyệt đối khoảng 20%.

3.2 Phân bố

Rosuvastatin phân bố rộng rãi ở gan, đây là nơi chủ yếu tổng hợp cholesterol và thanh thải LDL-C. Thể tích phân bố của rosuvastatin khoảng 134 lít. Khoảng 90% rosuvastatin kết hợp với protein huyết tương, chủ yếu là với Albumin. 

3.3 Chuyển hóa

Rosuvastatin ít bị chuyển hóa (khoảng 10%).CYP2C9 là isoenzym chính tham gia vào quá trình chuyển hóa, CYP2C19, CYP3A4 và CYP2D6 tham gia ở mức độ thấp hơn. Chất chuyển hóa chính được xác định là N-desmethyl và lacton. N-desmethyl có hoạt tính yếu hơn khoảng 50% so với rosuvastatin trong khi dạng lacton không có hoạt tính về mặt lâm sàng. Rosuvastatin chiếm hơn 90% hoạt tính ức chế HMG-CoA reductase trong tuần hoàn.

3.4 Thải trừ

Khi dùng đường uống, khoảng 90% rosuvastatin được thải trừ ở dạng không đổi qua phân (bao gồm hoạt chất được hấp thu và không được hấp thu) và phần còn lại được bài tiết ra nước tiểu (5%) dưới dạng không đổi. Nửa đời thải trừ trong huyết tương khoảng 19 giờ. Độ thanh thải trong huyết tương trung bình khoảng 50 lít/giờ. Nếu dùng đường tiêm, khoảng 28% thuốc thải trừ qua thận và 72% thải trừ qua gan. 

3.5 Tuổi và giới

Không có tác động liên quan đến lâm sàng của tuổi hoặc giới tính đến dược động học của rosuvastatin trên người trưởng thành. Không có sự khác biệt về nồng độ rosuvastatin trong huyết tương giữa nam và nữ, giữa người già và người trẻ. Dược động học của rosuvastatin trên trẻ em và thiếu niên bị tăng cholesterol huyết gia đình kiểu dị hợp tử tương tự hoặc thấp hơn trên người tình nguyện trưởng thành. 

3.6 Chủng tộc

Các nghiên cứu dược động học cho thấy AUC và C_max trung bình của người châu Á tăng khoảng gấp 2 lần so với người da trắng phương Tây. Ảnh hưởng của các yếu tố di truyền và môi trường đối với sự thay đổi này chưa xác định được. 

3.7 Suy thận

Trong nghiên cứu trên người suy thận ở nhiều mức độ khác nhau cho thấy bệnh suy thận ở mức độ từ nhẹ đến vừa không ảnh hưởng đến nồng độ rosuvastatin hoặc chất chuyển hóa N-desmethyl trong huyết tương. Bệnh nhân suy thận nặng(Cl_cr < 30 ml/phút) có nồng độ thuốc trong huyết tương tăng cao gấp 3 lần và nồng độ chất chuyển hóa N-desmethyl tăng cao gấp 9 lần so với người tình nguyện khoẻ mạnh. 

3.8 Suy gan

Ở bệnh nhân bệnh gan do rượu mạn tính, nồng độ rosuvastatin huyết tương tăng rất ít. Bệnh nhân Child-Pugh A, C_max và AUC tăng lên 60% và 5% so với người có chức năng gan bình thường. Ở bệnh nhân Child-Pugh B, C_max và AUC tăng lên lần lượt 100% và 21% so với người có chức năng gan bình thường. 

4 Chỉ định 

Rối loạn lipid huyết 

Là một liệu pháp hỗ trợ cho chế độ ăn kiêng và các liệu pháp không dùng thuốc khác (như tập thể dục, giảm cân) trong bệnh lý: Tăng cholesterol huyết nguyên phát (loại Ia kể cả tăng cholesterol huyết gia đình kiểu dị hợp tử) hoặc rối loạn lipid huyết hỗn hợp (loại IIb); Bệnh nhi từ 10 đến 17 tuổi bị tăng cholesterol huyết gia đình kiểu dị hợp tử (HeFH) nhằm làm giảm lượng cholesterol toàn phần, LDL-cholesterol và ApoB; Rối loạn beta lipoprotein máu nguyên phát (tăng lipoprotein máu typ III); Bệnh nhân người lớn có tăng triglycerid; 

Tăng cholesterol huyết gia đình kiểu đồng hợp tử: Dùng hỗ trợ cho chế độ ăn kiêng và các biện pháp điều trị giảm lipid khác (như gạn tách LDL huyết) hoặc khi các liệu pháp này không thích hợp.

Dự phòng biến cố tim mạch 

Làm chậm tiến triển của bệnh xơ vữa động mạch như là một phần của chiến lược điều trị nhằm giảm cholesterol toàn phần và LDL-C để đạt các mức mục tiêu. 

Phòng ngừa bệnh tim mạch nguyên phát: Giảm nguy cơ nhồi máu cơ tim, đột quỵ và giảm nguy cơ thủ thuật tái tưới máu mạch vành trên bệnh nhân không có bằng chứng lâm sàng về bệnh mạch vành nhưng có các nguy cơ bệnh tim mạch. 

5 Chống chỉ định 

Quá mẫn với rosuvastatin. 

Bệnh nhân mắc bệnh gan tiến triển kể cả tăng transaminase huyết thanh kéo dài và không rõ nguyên nhân, và khi nồng độ transaminase huyết thanh tăng hơn 3 lần giới hạn trên của mức bình thường (ULN). 

Suy thận nặng(Clcr < 30 ml/phút), có bệnh lý về cơ, bệnh nhân đang sử dụng cyclosporin. 

Phụ nữ mang thai và cho con bú, phụ nữ có khả năng có thai do không dùng các biện pháp tránh thai thích hợp. 

Chống chỉ định dùng liều 40 mg ở bệnh nhân có yếu tố nguy cơ bệnh lý cơ/tiêu cơ vân: suy thận độ vừa(Cl_cr <60 ml/phút), suy giáp, tiền sử gia đình hoặc bản thân có bệnh lý cơ có tính di truyền, tiền sử tổn thương cơ trước đây gây ra bởi thuốc ức HMG-CoA reductase khác hoặc fibrat, nghiện rượu, các tình trạng làm tăng nồng độ thuốc trong máu, bệnh nhân là người châu Á, dùng kết hợp fibrat. 

6 Thận trọng 

Ảnh hưởng trên thận: Protein niệu đã được ghi nhận khi dùng rosuvastatin liều cao, đặc biệt ở liều 40 mg, phần lớn tình trạng này thoáng qua hoặc thỉnh thoảng xảy ra. 

Ảnh hưởng trên cơ vân: đau cơ, các bệnh lý về cơ và một số hiểm trường hợp tiêu cơ vân đã được ghi nhận khi dùng rosuvastatin ở tất cả các liều và đặc biệt ở liều > 20 mg. Nguy cơ của bệnh lý về cơ trong khi dùng rosuvastatin có thể tăng lên khi dùng cùng các thuốc hạ lipid huyết khác (fibrat hoặc niacin), gemfibrozil, cyclosporin, atazanavir/ritonavir, lopinavir/ritonavir, simeprevir hoặc Colchicin. Ngừng sử dụng rosuvastatin nếu nồng độ creatin kinase (CK) tăng quá cao, bệnh nhân có bệnh lý cơ cấp tính, nghiêm trọng hoặc có nguy cơ bị tiêu cơ vân thứ phát do suy thận phát triển. Đã có báo cáo về bệnh hoại tử cơ do nguyên nhân miễn dịch, là bệnh cơ tự miễn liên quan đến sử dụng statin. 

Đo nồng độ creatin kinase (CK): Trước khi điều trị, xét nghiệm CK nên được tiến hành trong những trường hợp: suy giảm chức năng thận, nhược giáp, tiền sử bản thân hoặc tiền sử gia đình mắc bệnh cơ di truyền, tiền sử bị bệnh cơ do sử dụng statin hoặc fibrat trước đó, tiền sử bệnh gan và/hoặc uống nhiều rượu, bệnh nhân cao tuổi (> 70 tuổi) có những yếu tố nguy cơ bị tiêu cơ vân, khả năng xảy ra tương tác thuốc và một số đối tượng bệnh nhân đặc biệt. Trong những trường hợp này nên cân nhắc lợi ích/nguy cơ và theo dõi bệnh nhân trên lâm sàng khi điều trị bằng statin. Nếu kết quả xét nghiệm CK > 5 lần ULN, không nên bắt đầu điều trị bằng statin. Ảnh hưởng trên gan: Giống như các chất ức chế HMG-CoA reductase khác, cần thận trọng khi dùng rosuvastatin ở bệnh nhân nghiện rượu nặng hoặc có tiền sử bệnh gan. Các thử nghiệm chức năng gan được khuyến cáo thực hiện trước khi điều trị và 3 tháng sau khi bắt đầu điều trị bằng rosuvastatin. Nên ngừng hoặc giảm liều rosuvastatin nếu nồng độ transaminase huyết thanh gấp 3 lần giới hạn trên của mức bình thường. Đã có báo cáo về tình trạng vàng da và suy gan dẫn đến tử vong trong quá trình dùng rosuvastatin. Chủng tộc: Các nghiên cứu dược động học cho thấy có sự gia tăng mức độ tiếp xúc với thuốc tính theo nồng độ và thời gian ở bệnh nhân Châu Á so với người da trắng. 

Tác động trên hệ nội tiết: Tăng HbA1c và nồng độ Glucose huyết lúc đói đã được ghi nhận khi dùng các chất ức chế HMG-CoA reductase, bao gồm cả rosuvastatin. 

Sử dụng trên trẻ em: Không phát hiện ảnh hưởng của thuốc lên chiều cao, cân nặng, BMI hay sự trưởng thành sinh dục sau 2 năm điều trị trên bệnh nhi. 

Thuốc chống đông coumarin: Thận trọng khi sử dụng đồng thời với rosuvastatin do kéo dài thời gian prothrombin/INR 

7 Thời kỳ mang thai 

Rosuvastatin chống chỉ định cho phụ nữ mang thai do tính an toàn trên phụ nữ mang thai chưa được thiết lập và không có lợi ích rõ ràng khi dùng rosuvastatin trong suốt thai kỳ. Phụ nữ có thể mang thai nên sử dụng các biện pháp ngừa thai thích hợp. 

Do các chất ức chế HMG-CoA reductase làm giảm tổng hợp cholesterol và các sản phẩm sinh tổng hợp cholesterol khác cần thiết cho sự phát triển bào thai, nên khi sử dụng rosuvastatin có thể gây hại cho thai nhi. 

8 Thời kỳ cho con bú 

Rosuvastatin chống chỉ định sử dụng trong suốt thời kỳ cho con bú. Ở chuột, rosuvastatin bài tiết qua sữa. Không có dữ liệu tương ứng về sự bài tiết qua sữa ở người và ảnh hưởng của thuốc trên trẻ bú mẹ. 

9 Tác dụng không mong muốn (ADR) 

Các ADR được ghi nhận khi dùng rosuvastatin thường nhẹ và thoáng qua. 

9.1 Thường gặp 

Nội tiết: đái tháo đường. 

Thần kinh: đau đầu, chóng mặt. 

Tiêu hóa: táo bón, buồn nôn, đau bụng. 

Cơ xương và mô liên kết: đau cơ. 

Khác: suy nhược. 

9.2 Ít gặp  

Da và mô dưới da: ngứa, phát ban và mày đay 

9.3 Hiếm gặp 

Máu và bạch huyết: giảm tiểu cầu. 

Hệ miễn dịch: các phản ứng quá mẫn kể cả phù mạch. 

Tiêu hóa: viêm tụy. 

Gan mật: tăng transaminase gan. 

Cơ xương và mô liên kết: bệnh cơ, tiêu cơ vân. 

9.4 Rất hiếm gặp 

Thần kinh: bệnh đa dây thần kinh, mất trí nhớ, lú lẫn. 

Gan mật: vàng da, viêm gan. 

Cơ xương và mô liên kết: đau khớp. 

Thận và tiết niệu: tiểu ra máu. 

Nội tiết: vú to ở nam giới. 

9.5 Chưa xác định được tần suất

Trầm cảm, bệnh thần kinh ngoại vi, rối loạn giấc ngủ (bao gồm mất ngủ và gặp ác mộng), ho, khó thở, tiêu chảy, hội chứng Stevens- Johnson, rối loạn gân cơ, đứt gân, bệnh hoại tử cơ do nguyên nhân miễn dịch, phù, tăng đường huyết, tăng HbA1c. 

9.6 Hướng dẫn cách xử trí ADR 

Theo dõi sát các ADR và xem xét ngừng rosuvastatin. 

10 Liều lượng và cách dùng 

10.1 Cách dùng 

Thuốc dùng theo đường uống bất cứ lúc nào trong ngày, trong hoặc xa bữa ăn.

Trước khi bắt đầu điều trị, bệnh nhân phải theo chế độ ăn kiêng chuẩn giảm cholesterol và tiếp tục duy trì chế độ này trong suốt thời gian điều trị. 

10.2 Liều dùng 

10.2.1 Điều trị rối loạn lipid huyết 

Liều khởi đầu khuyến cáo từ 5 - 10 mg, uống ngày 1 lần.

Khoảng liều rosuvastatin ở người lớn là từ 5 – 40 mg, uống ngày 1 lần. Việc chọn lựa liều khởi đầu nên lưu ý đến mức cholesterol của từng bệnh nhân, nguy cơ tim mạch sau này cũng như khả năng xảy ra các ADR. Hiệu chỉnh liều đến liều kế tiếp có thể thực hiện sau 4 tuần nếu cần thiết.

Vì tần suất ADR tăng khi dùng liều 40 mg so với các liều thấp hơn, việc chuẩn liều lần cuối đến 40 mg chỉ nên được xem xét cho các bệnh nhân tăng cholesterol huyết nặng có nguy cơ cao về bệnh tim mạch (đặc biệt là các bệnh nhân tăng cholesterol huyết gia đình), mà không đạt được mục tiêu điều trị ở liều 20 mg. Cần có sự theo dõi chặt chẽ của bác sỹ chuyên khoa khi bắt đầu dùng liều 40 mg. 

10.2.2 Dự phòng biến cố tim mạch 

Uống 20 mg mỗi ngày. 

Trẻ em 

• Tăng cholesterol huyết gia đình kiểu dị hợp tử trên trẻ em (6 - 17 tuổi): Liều thường dùng là 5 – 20 mg/ngày, tối đa 20 mg/ngày (liều lớn hơn 20 mg chưa được nghiên cứu trên nhóm bệnh nhân này). Điều chỉnh liều chỉ nên thực hiện sau khoảng thời gian 24 tuần. 

• Tăng cholesterol huyết gia đình kiểu đồng hợp tử (7 đến 17 tuổi): Liều khuyến cáo là 20 mg/lần, ngày 1 lần. 

Người cao tuổi: Nên bắt đầu với liều 5 mg, 1 lần/ngày ở người hơn 70 tuổi. Không cần điều chỉnh liều do tuổi tác. 

Người suy thận: Không cần điều chỉnh liều ở các bệnh nhân suy thận từ nhẹ đến vừa. Chống chỉ định dùng rosuvastatin cho bệnh nhân suy thận nặng. 

Người suy gan: Mức độ tiếp xúc với rosuvastatin tính theo nồng độ và thời gian không tăng ở những bệnh nhân có điểm số Child-Pugh ≤ 7. Tuy nhiên mức độ tiếp xúc với thuốc tăng lên đã được ghi nhận ở những bệnh nhân có điểm số Child-Pugh 8 và 9. Ở những bệnh nhân này nên xem xét đến việc đánh giá chức năng thận. Chưa có kinh nghiệm trên các bệnh nhân có điểm số Child-Pugh trên 9. Chống chỉ định dùng rosuvastatin cho các bệnh nhân mắc bệnh gan tiến triển. 

Bệnh nhân châu Á: Ở bệnh nhân châu Á, cân nhắc khởi đầu với rosuvastatin 5 mg/lần/ngày do gia tăng nồng độ rosuvastatin huyết tương. Lưu ý đến việc tăng mức độ tiếp xúc với thuốc ở bệnh nhân châu Á khi không kiểm soát đủ với liều trên 20 mg/ngày. 

10.2.3 Sử dụng trong điều trị phối hợp thuốc 

Phối hợp với cyclosporin: Liều rosuvastatin không quá 5 mg/lần/ngày. 

Phối hợp với gemfibrozil: Khởi đầu với rosuvastatin 5 mg/lần/ ngày, liều dùng không nên vượt quá 10 mg/lần/ngày. 

Phối hợp với atazanavir và ritonavir, lopinavir và atazanavir, hoặc simeprevir: Khởi đầu với rosuvastatin 5 mg/lần/ngày, liều dùng rosuvastatin không nên vượt quá 10 mg/lần/ngày. 

11 Tương tác thuốc 

Cyclosporin: Làm tăng AUC của rosuvastatin lên 7 lần. Chống chỉ định dùng rosuvastatin ở những bệnh nhân đang dùng cyclosporin. 

Gemfibrozil: Gemfibrozil làm tăng đáng kể nồng độ và thời gian tiếp xúc của rosuvastatin. Nên tránh phối hợp, trong trường hợp phải sử dụng cùng lúc thì liều dùng rosuvastatin không nên vượt quá 10 mg, 1 lần/ngày. 

Thuốc ức chế protease: Phối hợp thuốc ức chế Protease lopinavir/ ritonavir hoặc atazanavir/ritonavir hoặc phối hợp với simeprevir làm tăng nồng độ và thời gian tiếp xúc của rosuvastatin (AUC) gấp 3 lần. Khi dùng cùng, liều rosuvastatin không nên vượt quá 10 mg, 1 lần/ngày. Cần thận trọng khi dùng đồng thời rosuvastatin với các thuốc ức chế protease. 

Thuốc chống đông coumarin: Rosuvastatin làm tăng đáng kể chỉ số INR và/hoặc xuất hiện chảy máu trên lâm sàng ở bệnh nhân dùng thuốc chống đông coumarin. 

Niacin: Nguy cơ tác động lên hệ cơ vân có thể gia tăng khi sử dụng rosuvastatin phối hợp với niacin ở liều điều chỉnh lipid ( ≥1 g niacin/ngày). 

Fenofibrat: Không có sự gia tăng đáng kể trên lâm sàng AUC của rosuvastatin hay fenofibrat. Do nguy cơ bệnh lý về cơ gia tăng khi dùng đồng thời chất ức chế HMG-CoA reductase với fenofibrat, nên thận trọng khi phối hợp fenofibrat với rosuvastatin. 

Colchicin: Các trường hợp tổn thương cơ (có thể tiêu cơ vân) đã được ghi nhận khi dùng các chất ức chế HMG-CoA reductase (bao gồm rosuvastatin) đồng thời với colchicin. 

Ezetimib: Sử dụng đồng thời 10 mg rosuvastatin và 10 mg ezetimib dẫn đến gia tăng gấp 1,2 lần AUC của rosuvastatin ở bệnh nhân tăng cholesterol huyết. 

Thuốc kháng acid: Dùng đồng thời rosuvastatin với hỗn dịch kháng acid có chửa nhôm và magnesi hydroxyd dẫn đến giảm nồng độ rosuvastatin trong huyết tương khoảng 50%. Tác động này đã được giảm nhẹ khi các thuốc kháng acid được dùng sau khi uống rosuvastatin khoảng 2 giờ. Sự liên quan lâm sàng của tương tác này chưa được nghiên cứu. 

Erythromycin: Làm giảm 20% giá trị AUC và giảm 30% giá trị C_max của rosuvastatin. Nguyên nhân của sự tương tác này có thể do sự gia tăng nhu động ruột gây ra bởi Erythromycin. 

Liệu pháp thay thế hormon/thuốc tránh thai dạng uống (HRT): Sử dụng đồng thời rosuvastatin và thuốc tránh thai dạng uống dẫn đến sự gia tăng ethinyl Estradiol và norgestrel AUC tương ứng là 26% và 34%. Nồng độ thuốc trong huyết tương gia tăng nên cần xem xét khi lựa chọn liều thuốc tránh thai dạng uống. Không có dữ liệu dược động học ở các đối tượng dùng đồng thời rosuvastatin và HRT và do đó không thể loại trừ tác động tương tự. Tuy nhiên, sự kết hợp đã được sử dụng rộng rãi ở phụ nữ trong các thử nghiệm lâm sàng và được dung nạp tốt. 

12 Quá liều và xử trí 

Không có phương pháp điều trị đặc hiệu khi dùng thuốc quá liều. Khi quá liều, bệnh nhân nên được điều trị triệu chứng và áp dụng các biện pháp hỗ trợ khi cần thiết. Nên theo dõi chức năng gan và nồng độ CK. Việc thẩm phân máu có thể không có lợi. 

Cập nhật lần cuối: 2018 

Phần thông tin sau đây không nằm trong Dược thư quốc gia Việt Nam 2022 lần xuất bản thứ 3

13 Rosuvastatin bị thu hồi?

Cục Quản lý Dược, Bộ Y tế vừa có quyết định thu hồi giấy đăng ký lưu hành và thu hồi thuốc đang được lưu hành trên thị trường đối với các thuốc chứa hoạt chất Rosuvastatin hàm lượng 40mg với lý do là thuốc có chống chỉ định cho người châu Á. Quyết định này có hiệu lực từ ngày 19/4/2022.

Cục Quản lý Dược yêu cầu cơ sở đăng ký, nhập khẩu thuốc phối hợp với cơ sở sản xuất gửi thông báo thu hồi tới các cơ sở bán buôn, bán lẻ, tiến hành thu hồi toàn bộ các thuốc chứa Rosuvastatin hàm lượng 40mg, gửi báo cáo thu hồi về Cục Quản lý Dược trước ngày 1/5.

Được biết, thuốc chứa hoạt chất rosuvastatin 40mg sử dụng cho bệnh nhân tăng cholesterol máu nặng và có nguy cơ cao về tim mạch. 

Tại Việt Nam có 4 thuốc chứa hoạt chất Rosuvastatin hàm lượng 40mg là:

• Rofast 40(dạng Rosuvastatin calci) 40mg; Viên nén bao phim; SĐK: VN-22058-19.

• Lipidorox 40mg (Rosuvastatin 40 mg); Viên nén bao phim; SĐK: VD-1507-06

• Crestor (dạng Rosuvastatin calcium 40mg); Viên nén bao phim; SĐK: VN-8438-09

• Avitop 40 ( dạng Rosuvastatin calci 40mg); Viên nén bao phim; SĐK: VN-19620-16.

Như vậy hiện nay chỉ có thuốc Rosuvastatin 40mg đã bị thu hồi, các hàm lượng từ 5mg, 10mg và 20mg vẫn được lưu hành trên thị trường và không vi phạm pháp luật.