Rivastigmin

Bài viết biên soạn dựa theo

Dược thư quốc gia Việt Nam, lần xuất bản thứ ba

Do Bộ Y Tế ban hành Quyết định số 3445/QĐ-BYT ngày 23 tháng 12 năm 2022.

RIVASTIGMIN

Tên chung quốc tế: Rivastigmin

Mã ATC: N06DA03

Loại thuốc: Thuốc hưng thần, thuốc điều trị sa sút trí tuệ, kháng cholinesterase.

1 Dạng thuốc và hàm lượng 

Viên nang: 1,5ng; 3mg; 4,5mg; 6mg.

Dung dịch uống: 2mg/ml.

Miếng dán giải phóng thuốc qua da: 4,6 mg/24 giờ; 9,5 mg/24 giờ; 13,3 mg/24 giờ.

2 Dược lực học 

Rivastigmin là một chất ức chế acetyl- và butyryl-cholinesterase thuộc loại carbamat, tạo điều kiện cho sự dẫn truyền thần kinh cholinergic bằng cách làm chậm sự thoái biến của acetylcholin được giải phóng bởi các tế bào thần kinh cholinergic còn nguyên vẹn. Do đó, rivastigmin có tác dụng cải thiện tình trạng thiếu hụt nhận thức thông qua hệ cholinergic trong chứng sa sút trí tuệ liên quan đến bệnh Alzheimer.

Rivastigmin tương tác với các enzym đích của nó bằng cách tạo thành một phức hợp liên kết cộng hóa trị tạm thời làm bất hoạt các enzym. Hoạt tính của enzym trở về mức nền khoảng 9 giờ sau khi đạt được hiệu quả ức chế tối đa. Ở những bệnh nhân mắc bệnh Alzheimer, sự ức chế acetylcholinesterase trong dịch não tủy phụ thuộc vào liều dùng đường uống rivastigmin (với liều 6 mg, 2 lần/ngày, là liều cao nhất được thử nghiệm).

3 Dược động học 

3.1 Hấp thu

Rivastigmin được hấp thu nhanh và hoàn toàn qua đường tiêu hóa. Nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt được trong khoảng 1 giờ. Khi có tương tác của rivastigmin với enzym đích, sinh khả dụng lớn hơn khoảng 1,5 lần so với tăng liều thuốc. Sinh khả dụng tuyệt đối khoảng 36-40%. Dùng rivastigmin cùng với thức ăn sẽ làm chậm sự hấp thu (Tmax) 90 phút và giảm Cmax và tăng AUC khoảng 30%.

Miếng dán lên da đạt nồng đỉnh trong huyết tương sau khoảng 8 giờ. AUC của rivastigmin và chất chuyển hóa đạt được cao nhất khi dán vào vùng lưng trên, ngực và tay. Nếu dán vùng bụng ngang đùi, AUC giảm 20 - 30%.

3.2 Phân bố

Rivastigmin gắn với protein huyết tương (khoảng 40%). Phân bố rộng rãi vào các cơ quan trong cơ thể, có thể đi qua hàng rào máu - não và đạt nồng độ đỉnh trong dịch não tủy trong vòng 1,4 - 1,6 giờ. Thể tích phân bố trong khoảng từ 1,8 - 2,7 lít/kg.

3.3 Chuyển hóa

Rivastigmin được chuyển hóa nhanh và rộng rãi. Trước tiên là thủy phân thông qua cholinesterase thành chất chuyển hóa đã mất carbanyl. Hệ thống enzym CYP liên quan rất ít đến sự chuyển hóa thuốc.

3.4 Thải trừ

Không tìm thấy rivastigmin dạng nguyên vẹn trong nước tiểu; con đường thải trừ chính là bài tiết các chất chuyển hóa qua thận. DƯới 1% liều đã dùng được thải trừ qua phân. Không có tích lũy rivastigmin hoặc chất chuyển hóa đã mất nhóm carbanyl của rivastigmin ở bệnh nhân mắc bệnh Alzheimer. Nửa đời thải trừ dạng uống là 1,3 - 2 giờ, dạng miếng dán qua da là 3,4 giờ.

4 Chỉ định 

Điều trị sa sút trí tuệ bệnh Alzheimer nhẹ hoặc trung bình nặng. 

ĐIều trị sa sút trí tuệ nhẹ hoặc trung bình nặng do bệnh Parkinson.

5 Chống chỉ định 

Bệnh nhân quá mẫn với rivastigmin, với các dẫn xuất carbamat.

Tiền sử phản ứng tại chỗ như viêm da tiếp xúc với miếng dán qua da rivastigmin

6 Thận trọng 

Tỷ lệ và mức độ nặng của các ADR tăng lên khi tăng liều thuốc.

Thân trọng khi sử dụng cho bệnh nhân rối loạn tiêu hóa do ADR như nôn, buồn nôn, tiêu chảy, chán ăn và giảm cân.

Thận trọng khi sử dụng thuốc cho bệnh nhân: mắc hội chứng nút xoang bệnh lý hoặc rối loạn dẫn truyền (blốc tâm nhĩ, blốc khối nhĩ thất), loét dạ dày hoặc tá tràng đang hoạt động hoặc bệnh nhân dễ mắc các bệnh này vì rivastigmin có thể gây tăng tiết dịch dạ dày, dễ bị tắc nghẽn đường tiểu và co giật do hoạt tính cholinergic của thuốc co thể gây ra hoặc làm trầm trọng thêm các bệnh này, có tiền sử hen suyễn hoặc bệnh phổi tắc nghẽn.

Rivastigmin có thể gây nhịp tim chậm tạo thành yếu tố nguy cơ xuất hiện xoắn đỉnh, chủ yếu ở những bệnh nhân có yếu tố nguy cơ, do đó, cần thận trọng ở những bệnh nhân có nguy cơ cao bị xoắn đỉnh như những người bị suy tim mất bù, nhồi máu cơ tim gần đây, nhịp tim chậm, có khuynh hướng hạ Kali huyết hoặc sử dụng đồng thời các thuốc gây kéo dài khoảng QT và/hoặc xoắn đỉnh.

Chú ý, các dấu hiệu viêm da tại vị trí dán miếng dán có thể do các phản ứng trung bình đến nhẹ như viêm da dị ứng.

7 Thời kỳ mang thai 

Trong nghiên cứu trên động vật, rivastigmin và chất chuyển hóa của nó tiết qua nhau thai. Tuy nhiên, độ an toàn của rivastigmin ở phụ nữ mang thai chưa được xác định và chỉ nên dùng cho phụ nữ mang thai sau khi đã cân nhắc giữa lợi ích điều trị cho người mẹ và những nguy cơ có thể xảy ra cho thai nhi.

8 Thời kỳ cho con bú 

Chưa biết được rivastigmin có thải trừ qua sữa mẹ hay không, do đó bệnh nhân dùng rivastigmin không nên cho con bú.

9 Tác dụng không mong muốn (ADR) 

ADR thường gặp nhất của rivastigmin là trên Đường tiêu hóa bao gồm buồn nôn (38%) và nôn (23%), đặc biệt trong quá trình chỉnh liều thuốc. Nữ thường nhạy cảm với ADR trên tiêu hóa hơn nam. Ngoài ra ADR khác sắp xếp theo tần suất như sau:

9.1 Rất hay gặp

Chuyển hóa và dinh dưỡng: chán ăn.

Thần kinh: chóng mặt, run rẩy.

Toàn thân: ngã.

9.2 Thường gặp

Chuyển hóa và dinh dưỡng: giảm thèm ăn, mất nước.

TKTW: ác mộng, kích thích, nhầm lẫn, lo lắng, mất ngủ, bồn chồn, ảo giác, làm nặng thêm bệnh Parkinson, chậm chạp, giảm vận động, khó đọc, tăng triệu chứng cứng.

Tiêu hóa: đau bụng, khó tiêu.

Da: mất nước quá mức.

Toàn thân: mệt mỏi, suy nhược, rối loạn dáng đi, dáng đi Parkinson, giảm cân.

9.3 Ít gặp

Thần kinh: ngất.

Tim mạch: đau thắt ngực.

Tiêu hóa: loét dạ dày, tá tràng. Da: mẩn ngứa.

9.4 Rất ít gặp

Thần kinh: hội chứng ngoại tháp.

Tim mạch: loạn nhịp (như nhịp chậm, (Blốc) nhĩ thất, rung nhĩ và nhịp nhanh).

Tiêu hóa: xuất huyết tiêu hóa, viêm tụy.

Toàn thân: nhiễm trùng tiết niệu.

9.5 Chưa xác định được tần suất

Tâm thần: kích động.

Tim mạch: hội chứng nút xoang bệnh lý.

Tiêu hóa: nôn nghiêm trọng có liên quan đến rách thực quản.

Da: viêm da dị ứng.

10 Liều lượng và cách dùng 

10.1 Cách dùng 

Thuốc uống: Trong bữa ăn.

Dán lên da: Miếng dán nên được dán môi ngày một lần vào vị trí da sạch, khô, không có lông, da khỏe mạnh và nguyên vẹn ở lưng phía trên hoặc dưới, cánh tay hoặc ngực trên, ở nơi không bị cọ sát bởi quần áo chật, Không nên dán miếng dán vào đùi hoặc bụng do giảm sinh khả dụng của rivastigmin.

Không dán miếng dán vào vùng da bị đỏ, bị kích thích hoặc bị thương. Không tránh dán đi dán lại nhiều lần vào một vị trí da duy nhất trong vòng 14 ngày để giảm thiểu nguy cơ kích ứng da.

Miếng dán của ngày hôm trước phải được gỡ trước khi dán miếng dán mới mỗi ngày.

Nên thay miếng dán bằng một miếng dán mới sau 24 giờ. Mỗi lần chỉ nên dán một miếng dán.

Miếng dán phải được ấn chặt xuống trong ít nhất 30 giây bằng lòng bàn tay cho đến khi các cạnh dính tốt.

Nếu miếng dán bị rơi ra nên thay thế bằng miếng dán mới, sau đó thay miếng dán cùng thời điểm như bình thường vào ngày hôm sau. Trong các hoạt động hằng ngày bao gồm tắm và trong thời tiết nóng, có thể sử dụng miếng dán bình thường.

Không cắt nhỏ miếng dán

10.2 Liều dùng 

Liều lượng được tính theo rivastigmin dạng base. 2,4 mg rivastigmin hydrogen tartrat tương đương với 1,5 mg rivastigmin dang base. 

10.2.1 Điều trị sa sút trí tuệ bệnh Alzheimer nhẹ hoặc trung bình nặng 

10.2.1.1 Đường uống

Liều khởi đầu: 1,5 mg, 2 lần/ngày. 

Hiệu chỉnh liều lượng: 

• Nếu bệnh nhân dung nạp tốt liều khởi đầu, có thể tăng liều sau ít nhất hai tuần điều trị lên 3 mg × 2 lần/ngày. Các lần tăng liều tiếp theo phải sau ít nhất hai tuần điều trị, tăng đến 4,5 mg rồi 6 mg x 2 lần/ngày.
• Nếu ADR (ví dụ như buồn nôn, nôn, đau bụng hoặc kém ăn) hoặc bị giảm cân trong khi điều trị, có thể giảm liều dùng. Nếu các tác dụng phụ tồn tại dai dẳng, liều dùng hàng ngày cần được giảm tới mức liều lượng trước đây được dung nạp tốt. 

Liều duy trì: Liều thường có hiệu quả là 3 – 6 mg × 2 lần/ngày; để đạt được hiệu quả điều trị tối đa, bệnh nhân cần giữ liều cao nhất đã dung nạp được. 

Liều tối đa hàng ngày: 6 mg x 2 lần/ngày. 

Sử dụng thận trọng cho bệnh nhân có cân nặng < 50 kg. Nếu ngừng thuốc quá 3 ngày phải dùng lại từ liều khởi đầu và hiệu chỉnh lại liều. 

10.2.1.2 Miếng dán lên da

Liều khởi đầu: Khởi đầu với miếng dán 4,6 mg/24 giờ. 

Liều duy trì: Nếu bệnh nhân dung nạp tốt liều khởi đầu, có thể tăng liều sau ít nhất 4 tuần điều trị sang miếng dán 9,5 mg/24 giờ (liều tối đa khuyến cáo), nếu dung nạp tốt liều này, sau khi điều trị tối thiểu 6 tháng có thể cân nhắc tăng liều sang miếng dán 13,3 mg/24 giờ ở những bệnh nhân đã chứng minh sự suy giảm có ý nghĩa về nhận thức (ví dụ như giảm thang đánh giá tâm thần tối thiểu-MMSE) và/ hoặc suy giảm chức năng (dựa trên đánh giá của bác sĩ). Tăng liều hơn nữa không tăng lợi ích điều trị mà tăng đáng kể ADR. Nên ngừng sử dụng thuốc nếu gặp ADR trên đường tiêu hóa cho đến khi hết ADR này. Nếu ngừng thuốc quá 3 ngày phải dùng lại từ liều khởi đầu 4,6 mg/24 giờ và hiệu chỉnh lại liều. 

Chuyển từ dạng uống sang miếng dán 

Bệnh nhân đang dùng tổng liều uống ≤6 mg mỗi ngày nên bắt đầu chuyển sang dạng miếng dán hàm lượng 4,6 mg/24 giờ, 1 lần/ngày và hiệu chỉnh liều giống như phần liều dùng cho miếng dán. Bệnh nhân đang dùng tổng liều uống trên 6 - 12 mg mỗi ngày nên bắt đầu chuyển sang dạng miếng dán hàm lượng 9,5 mg/24 giờ, 1 lần/ngày. Dùng miếng dán đầu tiên vào ngày tiếp theo sau ngày dùng thuốc uống cuối cùng. 

10.2.2 Điều trị sa sút trí tuệ nhẹ hoặc trung bình nặng do bệnh Parkinson

Liều khởi đầu: 1,5 mg x 2 lần/ngày.

Liều duy trì: Nếu bệnh nhân dung nạp tốt liều khởi đầu, có thể tăng liều sau ít nhất bốn tuần điều trị lên 3 mg × 2 lần/ngày. Các lần tăng liều tiếp theo phải sau ít nhất bốn tuần điều trị với liều lượng đó, tăng đến 4,5 mg rồi 6 mg x 2 lần/ngày.

Liều tối đa hàng ngày: 6 mg × 2 lần/ngày. 

Sử dụng thận trọng cho bệnh nhân có cân nặng < 50 kg. Nếu ngừng thuốc quá 3 ngày phải dùng lại từ liều khởi đầu và hiệu chỉnh lại liều. 

10.2.3 Dùng cho bệnh nhân bị suy giảm chức năng thận hoặc gan

Không cần điều chỉnh liều ở những bệnh nhân có suy giảm chức năng thận hoặc gan nhẹ và trung bình. Tuy nhiên cần theo dõi dung nạp thuốc ở bệnh nhân suy giảm đáng kể chứng năng gan, thận do tăng ADR theo liều ở những đối tượng này. Chưa có nghiên cứu trên bệnh nhân suy gan nặng. 

11 Tương tác thuốc 

Là một chất ức chế cholinesterase, rivastigmin có thể tăng tác dụng của thuốc giãn cơ loại succinylcholin trong quá trình gây mê. Cần thận trọng khi lựa chọn thuốc gây mê. Có thể xem xét điều chỉnh liều hoặc tạm thời ngừng thuốc nếu cần thiết. 

Theo tác dụng dược lý và ADR có thể xảy ra, không nên dùng đồng thời rivastigmin với các chất tương tự cholin khác. Rivastigmin có thể tác động đến hoạt tính của các thuốc kháng cholinergic (ví dụ oxybutynin, tolterodin). 

Đã có các báo cáo về ADR dẫn đến nhịp tim chậm (có thể dẫn đến ngất) khi sử dụng kết hợp các thuốc chẹn beta khác nhau (bao gồm Atenolol) và rivastigmin. Do đó, cần thận trọng khi kết hợp rivastigmin với thuốc chẹn beta và các thuốc chống loạn nhịp tim khác (như thuốc chống loạn nhịp nhóm III, thuốc chẹn kênh calci, glycosid try tim, pilocarpin). 

Vì nhịp tim chậm là một yếu tố nguy cơ gây xoắn đinh, nên thận trọng khi phối hợp rivastigmin với các thuốc gây xoắn đỉnh như các thuốc chống loạn thần, ví dụ như một số phenothiazi, Clorpromazin, levomepromazin), benzamid (sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, veraliprid) pimozid, Haloperidol, droperidol, cisaprid, Citalopram, diphemanil, Erythromycin tiêm tĩnh mạch, halofantrin, mizolastin, methadon, pentamidin và Moxifloxacin cũng cần thận trọng và theo dõi nhịp tim. 

Hút thuốc làm tăng thanh thải của rivastigmin dạng uống. 

12 Quá liều và xử trí.

12.1 Triệu chứng

Hầu hết các trường hợp bị quá liều đều không có bất cứ dấu hiệu hoặc triệu chứng lâm sàng nào và hầu như các bệnh nhân này đều tiếp tục được điều trị với rivastigmin 24 giờ sau khi bị quá liều. 

Nhiễm độc cholinergic với các triệu chứng muscarinic đã được báo cáo với mức độ ngộ độc vừa như co đồng tử, đỏ bừng, rối loạn tiêu hóa bao gồm đau bụng, buồn nôn, nôn và tiêu chảy, nhịp tim chậm, co thắt phế quản, tăng tiết phế quản, rối loạn tiết niệu, hạ huyết áp và tăng tiết nước bọt, tiết mồ hôi, nước mắt. 

Trong trường hợp nghiêm trọng hơn, có các tác động trên hệ nicotinic như yếu cơ, co cứng cơ, co giật và ngừng hô hấp có thể gây tử vong. 

Ngoài ra, đã có các trường hợp bị chóng mặt, run rảy, nhức đầu, buồn ngủ, lú lẫn, tăng huyết áp, ảo giác và khó chịu. 

12.2 Xử trí

Vì rivastigmin có nửa đời thải trừ trong huyết tương khoảng 1 giờ và thời gian ức chế acetylcholinesterase khoảng 9 giờ, nên trong trường hợp quá liều không triệu chứng, không nên dùng rivastigmin trong 24 giờ tiếp theo. Nếu quá liều kèm theo buồn nôn và nôn nặng, nên cân nhắc sử dụng thuốc chống nôn. Điều trị triệu chứng khác khi cần thiết. 

Khi quả liều một lượng thuốc lớn, có thể sử dụng atropin. Nên dùng liều khởi đầu 0,03 mg/kg atropin sulphat, các liều tiếp theo dựa trên đáp ứng lâm sàng. Không sử dụng scopolamin để giải độc.

Cập nhật lần cuối: 2019