Rivaroxaban

Bài viết biên soạn dựa theo

Dược thư quốc gia Việt Nam, lần xuất bản thứ ba

Đây là phiên bản mới nhất của Dược thư Việt Nam do Bộ Y tế ban hành Quyết định số 3445/QĐ-BYT ngày 23 tháng 12 năm 2022

Trang 1440-1441, tải PDF TẠI ĐÂY

RIVAROXABAN

Tên chung quốc tế: Rivaroxaban

Mã ATC: B01AF01 

Loại thuốc: Thuốc chống đông máu, ức chế yếu tố Xa

1 Dạng thuốc và hàm lượng 

Viên nén: 10mg, 15mg, 20mg. 

2 Dược lực học 

Ức chế tạo thành cục máu đông do ức chế trực tiếp chọn lọc và thuận nghịch yếu tố Xa (thành phần quan trọng trong phức hệ prothrombinase).

3 Dược động học 

Hấp thu nhanh.

Phân bố: Thể tích phân bố khoảng 50 lít.

Liên kết protein huyết tương: 92-95% (chủ yếu với Albumin).

Chuyển hóa qua gan bởi CYP3A4/5 và CYP2J2.

Sinh khả dụng tuyệt đối: 80-100% liều 10mg, 66% liều 20mg.

Sinh khả dụng tăng lên khi uống thuốc cùng thức ăn.

Nửa đời thải trừ: 5 - 9 giờ, ở người cao tuổi: 11 - 13 giờ.

Thời gian đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương: 2 - 4 giờ.

Thải trừ: 66% qua nước tiểu, 28% qua phân.

4 Chỉ định 

Dự phòng huyết khối tĩnh mạch sâu có thể dẫn đến thuyên tắc phổi ở bệnh nhân sau phẫu thuật thay thế khớp háng hoặc khớp gối.

Điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu.

Rung nhĩ không do bệnh van tim: Dự phòng đột quỵ và thuyên tắc mạch toàn thân ở bệnh nhân rung nhĩ không do bệnh van tim.

Điều trị thuyên tắc phổi.

Dự phòng nguy cơ tái phát huyết khối tĩnh mạch sâu và/hoặc thuyên tắc phổi.

Dự phòng đột quỵ sau hội chứng mạch vành cấp có tăng các chỉ điểm sinh học (biomarker) tim (phối hợp với Aspirin và/hoặc Clopidogrel).

5 Chống chỉ định 

Mẫn cảm với thuốc. 

Xuất huyết cấp tính.

Đang trong hội chứng mạch vành cấp, trước khi xảy ra đột quỵ hoặc cơn thiếu máu cục bộ thoáng qua.

Khối u ác tính, giãn tĩnh mạch thực quản, mới phẫu thuật não, loét tiêu hóa trong thời gian gần đây, xuất huyết nội sọ trong thời gian gần, mới phẫu thuật mắt hoặc cột sống, có nguy cơ chảy máu nặng, phình mạch.

6 Thận trọng 

Nguy cơ huyết khối dẫn đến đột quỵ nếu dừng thuốc chống đông sớm mà không có các liệu pháp thay thế phù hợp. Một số thử nghiệm lâm sàng cho thấy tăng nguy cơ đột quỵ khi chuyển từ rivaroxaban sang warfarin. Nếu dừng rivaroxaban vì các lí do khác ngoài lí do xuất huyết hoặc sau khi kết thúc 1 liệu trình, cần cân nhắc các thuốc chống đông thay thế. Cần đặc biệt thận trọng khi chuyển từ thuốc ức chế yếu tố Xa sang warfarin bởi warfarin bắt đầu tác dụng thường muộn.

Bệnh nhân dùng thuốc chống đông có nguy cơ bị máu tụ ngoài màng cứng hoặc máu tụ tủy sống khi dùng đồng thời với gây tê ngoài màng cứng/tủy sống hoặc chọc dò tủy sống. Biến chứng này có thể dẫn đến liệt tạm thời hoặc vĩnh viễn. Để giảm nguy cơ này, cần cân nhắc đặt hoặc gỡ cathete ngoài màng cứng hoặc chọc dò tủy sống khi không có tác dụng của rivaroxaban. Mặc dù chưa có ngưỡng thời gian tối ưu nhưng ít nhất nên cách liều rivaroxaban cuối cùng 18 giờ và sau khi làm thủ thuật xong, đợi ít nhất 6 giờ trước khi dùng liều chống đông tiếp theo. Nếu có chấn thương sau chọc dò, cần ngưng dùng rivaroxaban trong vòng 24 giờ. Cần theo dõi bệnh nhân về những biểu hiện tổn thương thần kinh, nếu có nghi ngờ máu tụ, cần chẩn đoán và điều trị ngay lập tức.

Rivaroxaban làm tăng nguy cơ xuất huyết và có thể gây biến chứng xuất huyết nghiêm trọng. Cần cân nhắc cẩn thận việc dùng rivaroxaban ở bệnh nhân có nguy cơ xuất huyết. Nếu dùng thuốc, cần theo dõi thường xuyên. Ngưng dùng thuốc khi có xảy ra xuất huyết cấp tính. Nguy cơ xuất huyết tăng lên ở những bệnh nhân thận, bệnh nhân dùng đồng thời với các thuốc tác động lên huyết động như aspirin, thuốc tiêu cục máu đông, các thuốc ức chế Pgpvà CYP3A4.

Hiệu quả và độ an toàn của việc dùng rivaroxaban trên bệnh nhân dùng van tim nhân tạo chưa được xác lập. Nói chung, không khuyến cáo dùng trên đối tượng này.

Rivaroxaban không được khuyến cáo làm thuốc khởi đầu điều trị (thay thế cho Heparin) ở bệnh nhân thuyên tắc phổi có bất thường huyết động hoặc đang dùng thuốc tiêu cục máu đông hoặc đang làm thủ thuật thông tắc mạch phổi.

Không nên dùng rivaroxaban ở bệnh nhân suy gan vừa hoặc nặng hoặc bệnh nhân mắc bệnh gan liên quan tới bệnh lý về đông máu. Độ thanh thải rivaroxaban giảm đi ở bệnh nhân suy thận, làm tăng tác dụng toàn thân. Nên ngưng dùng thuốc ở bệnh nhân có suy thận cấp.

Hiệu quả và độ an toàn của thuốc ở bệnh nhân dưới 18 tuổi chưa được xác lập.

7 Thời kỳ mang thai 

Chưa có đủ dữ liệu về việc sử dụng rivaroxaban ở phụ nữ mang thai. Do những nguy cơ có thể xảy ra với phụ nữ mang thai, cần cân nhắc kỹ những lợi ích thu được và những nguy cơ có thể xảy ra cho mẹ và thai nhi. Những phụ nữ trong độ tuổi sinh sản cần thảo luận với bác sĩ về kế hoạch mang thai trước khi dùng rivaroxaban.

8 Thời kỳ cho con bú 

Rivaroxaban và/hoặc các sản phẩm chuyển hóa của nó được tiết vào sữa trong thí nghiệm trên chuột. Chưa biết rõ thuốc có bài xuất vào sữa mẹ không. Cần thận trọng cân nhắc xem nên ngưng cho con bú hay nên ngưng dùng thuốc.

9 Tác dụng không mong muốn (ADR) 

9.1 Thường gặp 

Đau bụng, táo bón, tiêu chảy, khó tiêu

Chóng mặt, đau đầu,, xuất huyết, hạ huyết áp, buồn nôn, nôn, đau đầu chi.

Ban da, mày đay, suy thân.

9.2 Ít gặp 

Phù mạch, khô miệng, mệt mỏi, ngất, nhịp nhanh, tăng tiểu cầu.

Hiếm gặp 

Vàng da, phù.

9.3 Hướng dẫn cách xử trí ADR 

Các biến chứng xuất huyết cần được điều trị bằng các biện pháp tiêu chuẩn, có thể xem xét việc dùng yếu tố VIIa. Đang có những nghiên cứu về việc dùng thuốc giải độc đặc hiệu andexanet alfa. 

10 Liều lượng và cách dùng 

10.1 Cách dùng 

Dùng đường uống. VIên 15 - 20 mg nên uống trong bữa ăn, viên 10mg có thể uống trong hoặc xa bữa ăn. Nếu bỏ liều rivaroxaban, cần uống bù càng sớm càng tốt. Nếu bệnh nhân dùng liều 15mg, 2 lần/ngày mà quên uống 1 viên, có thể uống 2 viên cùng lúc để đảm bảo tổng liều 30 mg/ngày, ngày hôm sau lại quay về chế độ liều như bình thường.

Nếu bệnh nhân không thể nuốt cả viên, có thể nghiền ra, uống ngay cùng một chút nước táo. Khi dùng viên nghiền, cần uống trong bữa ăn. Nếu bệnh nhân ăn bằng ống xông mũi hoặc dạ dày, có thể nghiền viên, phân tán trong 50ml nước, sau khi cho uống thuốc, cần đưa thức ăn ngay.

Không nên đưa thuốc bằng 1 phương pháp khiến thuốc nằm xa dạ dày vì có nguy cơ giảm hấp thu.

10.2 Liều dùng 

10.2.1 Người lớn

10.2.1.1 Phòng huyết khối tĩnh mạch sau phẫu thuật thay khớp gối hoặc khớp háng

10 mg, 1 lần/ngày, trong vòng 2 tuần. Bắt đầu dùng thuốc sau phẫu thuật 6 - 10 giờ.

10.2.1.2 Điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu hoặc thuyên tắc phổi

Liều khởi đầu 15 mg, 2 lần/ngày, trong vòng 21 ngày. Dùng thuốc trong bữa ăn. Dự phòng tái phát huyết khối tĩnh mạch sâu hoặc thuyên tắc phổi, dự phòng đột quỵ hoặc thuyên tắc mạch toàn thân ở bệnh nhân rung nhĩ không do bệnh van tim: 20 mg, 1 lần/ngày. Dùng thuốc trong bữa ăn.

10.2.1.3 Dự phòng đột quỵ sau hội chứng mạch vành cấp có tăng các chỉ điểm sinh học (biomarker) tim (phối hợp với aspirin và/hoặc clopidogrel)

2,5 mg, 2 lần/ngày, trong vòng 12 tháng.

10.2.2 Suy gan

Tránh dùng rivaroxaban ở người suy gan nặng hoặc vừa hoặc có bất kỳ bệnh gan nào liên quan đến bệnh lý đông máu.

10.2.3 Suy thận

Dự phòng huyết khối ở bệnh nhân rung nhĩ động mạch:  Cl_Cr 15 - 50 ml/phút: Liều 15 mg/1 lần/ngày cùng bữa tối. Cl_Cr < 15 ml/phút: Tránh dùng thuốc.

Cần định kỳ đánh giá chức năng thận để điều chỉnh liều. Ngưng dùng thuốc nếu có suy thận cấp tiến triển.

Dự phòng huyết khối ở bệnh nhân sau phẫu thuật khay khớp háng hoặc khớp gối:

Cl_Cr < 30 ml/phút: Tránh dùng thuốc.

Cl_Cr 30 - 50 ml/phút: Không cần điều chỉnh liều. Những bệnh nhân này cần được theo dõi chặt chẽ. Ngừng dùng thuốc nếu có suy thận cấp tiến triển.

Điều trị và dự phòng thứ cấp huyết khối tĩnh mạch:

Cl_Cr < 30 ml/phút: Tránh dùng thuốc.

11 Tương tác thuốc 

Rivaroxaban chuyển hóa bởi CYP3A4 và 2J2 và được vận chuyển bởi Pgp. Các chất ức chế (ví dụ, Clarithromycin, erythromycin, ketoconazol, itraconazol, Ritonavir, indinavir, conivaptan) hoặc cảm ứng (ví dụ carbamazepin, Phenytoin, Rifampicin) của những enzym hoặc protein vận chuyển này có thể làm thay đổi dược động học của rivaroxaban.

Tránh dùng đồng thời với: Các thuốc chống đông khác như apixaban, dabigatran, Edoxaban, hemin, Urokinase, vorapaxar. Rivaroxaban có thể làm tăng tác dụng của: colagenase (đường toàn thân), Deferasirox, acid deoxycholic, ibritumomab, Nintedanib, Obinutuzumab, omacetaxin, tositumomab và iodin 131tositumomab.

Tác dụng của rivaroxaban có thể tăng lên khi dùng đồng thời với: Các thuốc chống đông khác hoặc thuốc chống kết tập tiểu cầu, Erythromycin (đường toàn thân), Acid fusidic (đường toàn thân), các thảo dược có tác động lên huyết động, NSAID, acid béo Omega 3, limaprost, Osimertinib, pentosan polysulfat, dẫn chất prostacyclin, Sugammadex, các thuốc tiêu cục máu đông, tipranavir, urokinase, Vitamin E, vorapaxar.

Nước Bưởi chùm có thể làm tăng nồng độ rivaroxaban khi dùng đồng thời.

Tác dụng của rivaroxaban có thể giảm đi khi dùng đồng thời với: Yếu tố X, Bosentan, Dabrafenib, deferasirox, dẫn chất estrogen, nevirapin, osimertinib, progestin, siltuximab, Tocilizumab.

12 Quá liều và xử trí.

Chưa có thông tin về liều độc của rivaroxaban.

Biến chứng thường gặp do quá liều là xuất huyết. Theo dõi các dấu hiệu xuất huyết. Ngưng dùng thuốc khi có dấu hiệu xuất huyết. Trong trường hợp quá liều nhẹ hoặc vừa: Điều trị triệu chứng, theo dõi các dấu hiệu xuất huyết. Với bệnh nhân xuất huyết nặng có thể xem xét truyền hồng cầu hoặc huyết tương tươi đông lạnh. 

Với bệnh nhân vừa dùng quá liều và vẫn duy trì hô hấp bình thường, có thể dùng Than hoạt tính. Bệnh nhân có xuất huyết nội sọ hoặc xuất huyết dạ dày, cần xem xét đặt ống dẫn lưu.

Không có thuốc giải độc đặc hiệu.

Rivaroxaban liên kết protein huyết tương với tỷ lệ cao, do đó, thẩm phân máu không hiệu quả trong trường hợp quá liều.

Các chất đối kháng như phức hợp prothrombin cô đặc (PCC), phức hợp prothrombin hoạt hóa, yếu tố VIIa có thể được dùng để đảo ngược tác dụng của rivaroxaban nhưng chưa có đủ dữ liệu lâm sàng để kiểm chứng. Tương tự, không có đủ dữ liệu lâm sàng về khả năng đảo ngược tác dụng của rivaroxaban bởi Acid tranexamic, acid aminocarproic, Desmopressin.

Phần nghiên cứu sau đây không nằm trong Dược thư quốc gia Việt Nam 2022 lần xuất bản thứ 3, được biên tập bởi Dược sĩ Minh Hậu của Central Pharmacy.

13 Rivaroxaban đã 'xuống mộ' hay là một cửa sổ tốt để chúng ta lựa chọn?

Việc đưa ra quyết định kê đơn thuốc chống đông luôn đòi hỏi sự cân nhắc kỹ lưỡng giữa lợi ích ngăn ngừa huyết khối và rủi ro xuất huyết. Thử nghiệm COBRRA được công bố trên tập san NEJM thực sự là một mảnh ghép quan trọng giúp chúng ta làm sáng tỏ vấn đề này. 

Huyết khối tĩnh mạch sâu (DVT) và thuyên tắc phổi (PE) là những biến cố tim mạch cấp tính rất phổ biến, đòi hỏi bệnh nhân phải duy trì liệu pháp chống đông tối thiểu 3 tháng để tránh nguy cơ tái phát có thể đe dọa tính mạng. Trong những năm gần đây, các thuốc DOAC như apixaban và rivaroxaban đã thống trị các phác đồ điều trị nhờ vào tính an toàn và tiện lợi vượt trội so với thuốc kháng vitamin K truyền thống. 

Thế nhưng, một câu hỏi lâm sàng rất thực tế luôn làm đau đầu giới chuyên môn là: giữa apixaban và rivaroxaban, thuốc nào thực sự an toàn hơn đối với bệnh nhân? Các hướng dẫn điều trị hiện hành trước đây đều không thể đưa ra lời khuyên ưu tiên tuyệt đối bởi vì chúng ta chỉ có dữ liệu từ các thử nghiệm bản lề như AMPLIFY đối với apixaban và EINSTEIN đối với rivaroxaban so sánh từng loại thuốc riêng rẽ với phác đồ cũ, mà hoàn toàn vắng bóng một nghiên cứu đối đầu trực tiếp giữa hai loại DOAC này. 

Sự thiếu hụt dữ liệu trực tiếp dẫn đến việc lựa chọn thuốc thường bị chi phối bởi thói quen kê đơn, kinh nghiệm cá nhân hoặc sự tiện dụng trong cách dùng. Chính khoảng trống bằng chứng lâm sàng này là động lực cốt lõi để các nhà nghiên cứu tiến hành thử nghiệm COBRRA, nhằm cung cấp những số liệu so sánh trực diện, giúp tối ưu hóa sự an toàn cho bệnh nhân ngay từ những ngày đầu điều trị khởi thủy. 

Khi phân tích sâu vào phần bàn luận của bài báo, chúng ta thấy rằng COBRRA đã cung cấp một kết quả vô cùng ấn tượng:  

Apixaban giảm tới 54% nguy cơ chảy máu có ý nghĩa lâm sàng so với rivaroxaban trong 3 tháng điều trị (tỷ lệ là 3.3% ở nhóm 1345 bệnh nhân dùng apixaban so với 7.1% ở nhóm 1355 bệnh nhân dùng rivaroxaban, với nguy cơ tương đối RR = 0.46). 

Sự khác biệt này thậm chí còn ngoạn mục hơn đối với tiêu chí biến cố chảy máu lớn (major bleeding) khi chỉ có 5 bệnh nhân (0.4%) dùng apixaban gặp phải so với 32 bệnh nhân (2.4%) dùng rivaroxaban (RR = 0.16). 

Các tác giả đã lập luận rất sắc bén rằng nguyên nhân sâu xa của sự chênh lệch này rất có thể xuất phát từ chiến lược liều lượng (dosing regimen) trong giai đoạn đầu điều trị. Rivaroxaban yêu cầu một liều nạp khá nặng là 15 mg x 2/ngày kéo dài tới 21 ngày và sau đó duy trì liều 20 mg, trong khi apixaban chỉ dùng liều 10 mg x 2/ngày trong chỉ 7 ngày đầu tiên, sau đó là liều 5 mg x 2/ngày. 

Khi nhìn vào biểu đồ Kaplan-Meier trong bài, có thể thấy rõ các đường cong nguy cơ chảy máu bắt đầu tách xa nhau chủ yếu ngay trong 3 tuần đầu tiên, cho thấy thời gian dùng liều nạp kéo dài của rivaroxaban dường như đã vô tình tạo ra nguy cơ xuất huyết cao hơn hẳn cho bệnh nhân. 

Thêm vào đó, nhóm nghiên cứu cũng thừa nhận rằng thiết kế nhãn mở của thử nghiệm có thể mang lại một chút sai lệch do nhận thức chủ quan của bác sĩ về rủi ro của từng loại thuốc nhưng họ đã bác bỏ giới hạn này bằng cách chỉ ra rằng các tiêu chí chảy máu được định nghĩa rất khách quan và nghiêm ngặt (ví dụ: tụt ít nhất 2 g/dL hemoglobin hay cần truyền máu), do đó kết cục này rất khó bị bóp méo bởi tâm lý người đánh giá. 

Dù vậy, công trình này vẫn có những điểm mù cần lưu tâm, chẳng hạn như thời gian theo dõi chỉ dừng lại ở mốc 3 tháng và nhóm đối tượng đã loại trừ những bệnh nhân có cân nặng trên 120 kg hoặc bệnh nhân ung thư, khiến chúng ta phải rất thận trọng nếu muốn ngoại suy kết quả cho những nhóm bệnh nhân đặc thù này hay trong việc quản lý dự phòng thứ phát kéo dài. 

Với sự áp đảo về hồ sơ an toàn của apixaban, một câu hỏi thiết thực được đặt ra: liệu rivaroxaban có bị "khai tử" hay mất đi giá trị trong thực hành lâm sàng hay không? Chắc chắn là không. 

Giá trị của rivaroxaban vẫn vững chắc và có vị thế riêng biệt mà apixaban khó thay thế hoàn toàn. Điểm sáng lớn nhất của rivaroxaban nằm ở sự tuân thủ y lệnh của bệnh nhân. Tỷ lệ bệnh nhân báo cáo tuân thủ điều trị hoàn toàn ở nhóm rivaroxaban đạt mức 75.1%, cao hơn hẳn mức 65.7% của nhóm apixaban. Lợi thế dùng thuốc một lần duy nhất trong ngày (sau giai đoạn 21 ngày nạp) của rivaroxaban là một cứu cánh cho những bệnh nhân ngoại trú hay quên, người cao tuổi đang phải uống quá nhiều loại thuốc cùng lúc hoặc những người đi làm có rào cản về việc phải nhớ chia cữ thuốc trong ngày. 

Hơn nữa, trên khía cạnh hiệu quả, cả hai thuốc đều thể hiện khả năng bảo vệ tốt và hoàn toàn tương đương nhau trong việc ngăn ngừa tái phát huyết khối (khoảng 1% biến cố ở cả hai nhóm). 

Vì vậy, kết quả của thử nghiệm COBRRA không phải là một "bản án tử" dành cho rivaroxaban, mà thực chất là một bằng chứng khoa học mạnh mẽ giúp các bác sĩ cá thể hóa điều trị. 

Đối với những bệnh nhân lớn tuổi, có chức năng thận suy giảm nhẹ hoặc có yếu tố nguy cơ chảy máu cao như tiền sử xuất huyết tiêu hóa hay bệnh lý phụ khoa gây rong kinh, apixaban rõ ràng là lựa chọn hàng đầu để bảo vệ sự an toàn tối đa. 

Ngược lại, đối với những bệnh nhân trẻ, thể trạng tốt, nguy cơ chảy máu thấp nhưng lại có đặc thù công việc bận rộn dẫn đến nguy cơ kém tuân thủ y lệnh cao, sự đơn giản và tiện lợi của rivaroxaban sẽ mang lại hiệu quả bảo vệ lâu dài và ổn định hơn. 

==>> Xem thêm: Apixaban: Thuốc chống huyết khối thế hệ mới - Dược thư Quốc Gia 2022

Cập nhật lần cuối: 2026.