Ramelteon

Hoạt chất Ramelteon có tác dụng an thần, gây ngủ thường được dùng để điều trị chứng mất ngủ ở bệnh nhân bị mất ngủ thoáng qua. Trong bài viết này, Trung Tâm Thuốc Central Pharmacy (trungtamthuoc.com) xin gửi đến bạn đọc những thông tin về hoạt chất Ramelteon.

1 Tổng quan 

CTCT: 

• C16H21NO2.

Hình cấu tạo và đặc điểm cấu tạo: 

• N-[2-[(8S)-2,6,7,8-tetrahydro-1H-cyclopenta[e]benzofuran-8-yl]ethyl]propanamide là một thành viên của indan.

Trạng thái:

• Trọng lượng phân tử: 259,34 g/mol.
• Độ nóng chảy: 113-115°C.
• Kiểm tra độ hòa tan: Trong nước , 11 mg/L ở 25°C (ước tính).

• Hình thức: Chất rắn.

2 Ramelteon là gì? 

2.1 Dược lực học

Ramelteon là chất chủ vận Melatonin chọn lọc đầu tiên . Nó hoạt động bằng cách bắt chước melatonin (MT), một loại hormone xuất hiện tự nhiên được sản xuất trong thời gian ngủ và được cho là chịu trách nhiệm điều chỉnh nhịp sinh học trong chu kỳ ngủ-thức bình thường. Ramelteon có ái lực cao với thụ thể MT 1 và MT 2 . Các thụ thể MT 1 và MT 2 nằm trong nhân siêu âm (SCN) của não, được gọi là "đồng hồ chủ" của cơ thể vì nó điều chỉnh chu kỳ ngủ-thức 24 giờ. Ramelteon có chất chuyển hóa có hoạt tính yếu hơn nhưng lưu hành ở nồng độ cao hơn hợp chất gốc. Chất chuyển hóa cũng có ái lực yếu với thụ thể 5HT2b.

2.2 Cơ chế hoạt động

Ramelteon là một chất chủ vận thụ thể melatonin có ái lực cao với thụ thể melatonin MT 1 và MT 2 , đồng thời có độ chọn lọc thấp hơn đối với thụ thể MT 3 . Việc sản xuất melatonin diễn ra đồng thời với giấc ngủ về đêm, nghĩa là sự gia tăng nồng độ melatonin có liên quan đến việc bắt đầu buồn ngủ và tăng xu hướng ngủ. Các thụ thể MT 1 được cho là chịu trách nhiệm điều chỉnh cơn buồn ngủ và tạo điều kiện thuận lợi cho việc bắt đầu giấc ngủ, và các thụ thể MT 2 được cho là làm trung gian tác động chuyển pha của melatonin lên nhịp sinh học. Trong khi MT 1và thụ thể MT 2 có liên quan đến chu kỳ ngủ-thức, MT3 có cấu hình hoàn toàn khác và do đó không có khả năng tham gia vào chu kỳ ngủ-thức. Ramelteon không có ái lực đáng kể với phức hợp thụ thể gamma-aminobutyric ( GABA ) hoặc các thụ thể liên kết với các peptide thần kinh, cytokine, serotonin , dopamine , norepinephrine , acetylcholine hoặc thuốc phiện.

2.3 Dược động học

Hấp thụ: Hấp thu nhanh, tổng ít nhất là 84%.

Chuyển hóa: Quá trình chuyển hóa chủ yếu bao gồm quá trình oxy hóa thành các dẫn xuất hydroxyl và cacbonyl, với quá trình chuyển hóa thứ cấp tạo ra các liên hợp glucuronide. CYP1A2 là enzyme chính tham gia vào quá trình chuyển hóa ramelteon ở gan; phân họ CYP2C và isoenzyme CYP3A4 cũng liên quan ở mức độ nhỏ.

Phân bố: Sự gắn kết với protein in vitro là khoảng 82% trong huyết thanh người, không phụ thuộc vào nồng độ. Liên kết với Albumin chiếm phần lớn liên kết đó, vì 70% thuốc được liên kết với albumin huyết thanh người. Ramelteon không được phân phối có chọn lọc đến các tế bào hồng cầu. Ramelteon có Thể tích phân bố trung bình sau khi tiêm tĩnh mạch là 73,6 L, cho thấy sự phân bố đáng kể trong mô.

Thải trừ: Sau khi uống ramelteon có đánh dấu phóng xạ, 84% tổng lượng phóng xạ được bài tiết qua nước tiểu và khoảng 4% qua phân, dẫn đến tỷ lệ phục hồi trung bình là 88%. Dưới 0,1% liều dùng được bài tiết qua nước tiểu và phân dưới dạng hợp chất gốc.

3 Chỉ định - Chống chỉ định

3.1 Chỉ định

Ramelteon được chỉ định để điều trị chứng mất ngủ đặc trưng bởi tình trạng khó đi vào giấc ngủ; làm giảm thời gian tiềm khởi đầu giấc ngủ ở những bệnh nhân bị mất ngủ thoáng qua hoặc ở những bệnh nhân bị mất ngủ mãn tính với thời gian điều trị trong tối đa 35 ngày.

3.2 Chống chỉ định

Không dùng thuốc Ramelteon cho các trường hợp sau:

Quá mẫn với hoạt chất ramelteon hoặc với bất kỳ thành phần nào của thuốc.

Dùng phối hợp với Fluvoxamine.

4 Liều dùng - Cách dùng

4.1 Liều dùng

Liều điều trị khuyến cáo cũng như tối đa là 8mg, sử dụng một lần một ngày trong vòng 30 phút trước khi đi ngủ.

4.2 Cách dùng 

Uống ramelteon 30 phút trước khi đi ngủ bình thường.

Nuốt cả viên thuốc và không nghiền nát, nhai hoặc phá vỡ nó.

Không nên dùng Ramelteon cùng hoặc sau bữa ăn nhiều chất béo. Điều này sẽ khiến cơ thể bạn khó hấp thụ thuốc hơn.

5 Tác dụng không mong muốn  

Thường gặp 

• Chóng mặt, ngủ gà, mệt mỏi, đau đầu, rối loạn vị giác, buồn nôn.
• Nhiễm trùng đường hô hấp trên, tiêu chảy, đau cơ, trầm cảm, rối loạn tiêu hóa, đau khớp, cúm.

Hiếm gặp

• Phù mạch.
• Không xác định tần suất 
• Phiền muộn, trầm trọng hơn triệu chứng mất ngủ, gặp ảo giác, kích thích, hưng cảm.
• Tăng tiết prolactin, giảm tiết testosteron, ngủ khi đang hoạt động (lái xe, nấu nướng, ăn uống, gọi điện thoại).

6 Tương tác thuốc

Tương tác thuốc - thuốc

• Leuprolide: Leuprolide có thể làm giảm tốc độ bài tiết , dẫn đến nồng độ trong huyết thanh cao hơn.
• Goserelin: Goserelin có thể làm giảm tốc độ bài tiết , điều này có thể dẫn đến nồng độ trong huyết thanh cao hơn.
• Desmopressin: Desmopressin có thể làm giảm tốc độ bài tiết , dẫn đến nồng độ trong huyết thanh cao hơn.
• Daptomycin: Daptomycin có thể làm giảm tốc độ bài tiết , dẫn đến nồng độ trong huyết thanh cao hơn.
• Cyclosporin: Cyclosporine có thể làm giảm tốc độ bài tiết , điều này có thể dẫn đến nồng độ trong huyết thanh cao hơn.
• Cyanocobalamin: Cyanocobalamin có thể làm giảm tốc độ bài tiết , điều này có thể dẫn đến nồng độ trong huyết thanh cao hơn.
• Tryptophan: Nguy cơ hoặc mức độ nghiêm trọng của tác dụng phụ có thể tăng lên khi Tryptophan được kết hợp với Ramelteon.
• Axit folic: Axit folic có thể làm giảm tốc độ bài tiết , dẫn đến nồng độ trong huyết thanh cao hơn.
• Icosapent: Icosapent có thể làm giảm tốc độ bài tiết , điều này có thể dẫn đến nồng độ trong huyết thanh cao hơn.
• Pyridoxin: Pyridoxine có thể làm giảm tốc độ bài tiết , điều này có thể dẫn đến nồng độ trong huyết thanh cao hơn.

Tương tác thuốc - thực phẩm

• Tránh uống rượu.
• Không dùng cùng hoặc ngay sau bữa ăn nhiều chất béo.

7 Thận trọng và lưu ý khi sử dụng Ramelteon

Ramelteon sẽ khiến bạn buồn ngủ. Không bao giờ dùng ramelteon trong giờ thức bình thường của bạn, trừ khi bạn có ít nhất 7 đến 8 giờ để ngủ.

Bạn không nên cho con bú trong vòng 25 giờ sau khi sử dụng ramelteon. Nếu bạn sử dụng máy hút sữa trong thời gian này, hãy vứt bỏ lượng sữa bạn thu được. Đừng cho bé ăn.

Ramelteon có thể ảnh hưởng đến mức độ hormone nam hoặc nữ ( Testosterone hoặc prolactin). Điều này có thể ảnh hưởng đến chu kỳ kinh nguyệt ở phụ nữ, ham muốn tình dục ở nam giới hoặc khả năng sinh sản (khả năng sinh con) ở cả nam và nữ.

Ramelteon không được phép sử dụng cho bất kỳ ai dưới 18 tuổi.

Sử dụng ramelteon làm tâm thần không tỉnh táo, gây ra tình trạng ngủ gật khi đang lái xe. Bệnh nhân nên tránh dùng thuốc nhất là đối với các tình huống có thể gây nguy hiểm, đòi hỏi sự tập trung cao độ như vận hành xe cơ giới hoặc máy móc hạng nặng.

8 Nghiên cứu về Ramelteon trong Y học

Ramelteon trong điều trị chứng mất ngủ ở người lớn: tổng quan hệ thống và phân tích tổng hợp

Ramelteon là chất chủ vận thụ thể melatonin chọn lọc đầu tiên và hiện được chấp thuận ở Hoa Kỳ và Nhật Bản để điều trị chứng mất ngủ. Phân tích tổng hợp của chúng tôi đã đánh giá tính hiệu quả và an toàn trong điều trị chứng mất ngủ ở người lớn. Chúng tôi đưa cả dữ liệu đã công bố và chưa công bố từ các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng giả dược đánh giá hiệu quả ở người lớn bị chứng mất ngủ vào phân tích. Kết quả chính của chúng tôi là chất lượng giấc ngủ, độ trễ giấc ngủ chủ quan (sSL) và tổng thời gian ngủ chủ quan (sTST). Kết quả phụ bao gồm độ trễ của giấc ngủ kéo dài (LPS), tổng thời gian ngủ (TST), hiệu quả giấc ngủ (SE), tỷ lệ giấc ngủ chuyển động mắt nhanh (REM), tỉnh táo sau khi khởi phát giấc ngủ (WASO), WASO chủ quan, số lần thức dậy vào ban đêm ( NAW), NAW chủ quan và các tác dụng phụ. Mười ba thử nghiệm bao gồm 5812 bệnh nhân bị mất ngủ hoặc có triệu chứng mất ngủ với thời gian nghiên cứu trung bình là 38 ngày được gộp lại. Ramelteon có liên quan đến việc giảm sSL (chênh lệch trung bình có trọng số [WMD], -4,30 phút [khoảng tin cậy 95% {CI}, -7,01 đến -1,58]) và cải thiện chất lượng giấc ngủ (chênh lệch trung bình được tiêu chuẩn hóa, -0,074 [KTC 95%, - 0,13 đến -0,02]) nhưng không liên quan đến việc tăng sTST. Ramelteon cũng liên quan đến việc cải thiện LPS, SE và TST. Tác dụng phụ đáng kể duy nhất là buồn ngủ. Sử dụng ramelteon trong thời gian ngắn có liên quan đến việc cải thiện một số thông số giấc ngủ ở bệnh nhân mất ngủ, nhưng tác động lâm sàng của nó là nhỏ. Cần có những thử nghiệm dài hạn trước khi có thể đưa ra kết luận chắc chắn. Ramelteon có liên quan đến việc giảm sSL (chênh lệch trung bình có trọng số [WMD], -4,30 phút [khoảng tin cậy 95% {CI}, -7,01 đến -1,58]) và cải thiện chất lượng giấc ngủ (chênh lệch trung bình được tiêu chuẩn hóa, -0,074 [KTC 95%, - 0,13 đến -0,02]) nhưng không liên quan đến việc tăng sTST. Ramelteon cũng liên quan đến việc cải thiện LPS, SE và TST. Tác dụng phụ đáng kể duy nhất là buồn ngủ. Sử dụng ramelteon trong thời gian ngắn có liên quan đến việc cải thiện một số thông số giấc ngủ ở bệnh nhân mất ngủ, nhưng tác động lâm sàng của nó là nhỏ. Cần có những thử nghiệm dài hạn trước khi có thể đưa ra kết luận chắc chắn. Ramelteon có liên quan đến việc giảm sSL (chênh lệch trung bình có trọng số [WMD], -4,30 phút [khoảng tin cậy 95% {CI}, -7,01 đến -1,58]) và cải thiện chất lượng giấc ngủ (chênh lệch trung bình được tiêu chuẩn hóa, -0,074 [KTC 95%, - 0,13 đến -0,02]) nhưng không liên quan đến việc tăng sTST. Ramelteon cũng liên quan đến việc cải thiện LPS, SE và TST. Tác dụng phụ đáng kể duy nhất là buồn ngủ. Sử dụng ramelteon trong thời gian ngắn có liên quan đến việc cải thiện một số thông số giấc ngủ ở bệnh nhân mất ngủ, nhưng tác động lâm sàng của nó là nhỏ. Cần có những thử nghiệm dài hạn trước khi có thể đưa ra kết luận chắc chắn. Ramelteon cũng liên quan đến việc cải thiện LPS, SE và TST. Tác dụng phụ đáng kể duy nhất là buồn ngủ. Sử dụng ramelteon trong thời gian ngắn có liên quan đến việc cải thiện một số thông số giấc ngủ ở bệnh nhân mất ngủ, nhưng tác động lâm sàng của nó là nhỏ. Cần có những thử nghiệm dài hạn trước khi có thể đưa ra kết luận chắc chắn. Ramelteon cũng liên quan đến việc cải thiện LPS, SE và TST. Tác dụng phụ đáng kể duy nhất là buồn ngủ. Sử dụng ramelteon trong thời gian ngắn có liên quan đến việc cải thiện một số thông số giấc ngủ ở bệnh nhân mất ngủ, nhưng tác động lâm sàng của nó là nhỏ. Cần có những thử nghiệm dài hạn trước khi có thể đưa ra kết luận chắc chắn.

Tác dụng phòng ngừa đối với tình trạng mê sảng: một thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng giả dược

Tầm quan trọng: Chưa xác định được biện pháp can thiệp nào có hiệu quả cao để ngăn ngừa mê sảng.

Mục tiêu: Để kiểm tra xem ramelteon, một chất chủ vận melatonin, có hiệu quả trong việc ngăn ngừa mê sảng hay không.

Thiết kế, bối cảnh và người tham gia: Một thử nghiệm ngẫu nhiên, mù có người đánh giá, đối chứng giả dược đa trung tâm được thực hiện tại các đơn vị chăm sóc đặc biệt và các khoa cấp tính thông thường của 4 bệnh viện đại học và 1 bệnh viện đa khoa. Bệnh nhân đủ điều kiện là từ 65 đến 89 tuổi, mới nhập viện do bệnh lý nghiêm trọng và có thể dùng thuốc bằng đường uống. Bệnh nhân bị loại khỏi nghiên cứu nếu thời gian nằm viện dự kiến ​​hoặc thời gian sống dự kiến ​​dưới 48 giờ.

Can thiệp: 67 bệnh nhân được phân ngẫu nhiên bằng phương pháp phong bì kín để nhận ramelteon (8 mg/ngày; 33 bệnh nhân) hoặc giả dược (34 bệnh nhân) mỗi đêm trong 7 ngày.

Các kết quả và biện pháp chính: Tỷ lệ mắc chứng mê sảng, như được định nghĩa trong Cẩm nang Chẩn đoán và Thống kê Rối loạn Tâm thần (Ấn bản thứ tư).

Kết quả: Ramelteon có liên quan đến nguy cơ mê sảng thấp hơn (3% so với 32%; P = 0,003), với nguy cơ tương đối là 0,09 (KTC 95%, 0,01-0,69). Ngay cả sau khi các yếu tố nguy cơ đã được kiểm soát, ramelteon vẫn có liên quan đến tỷ lệ mê sảng thấp hơn (P = 0,01; tỷ lệ chênh lệch, 0,07 [KTC 95%, 0,008-0,54]). Ước tính của Kaplan-Meier về thời gian phát triển mê sảng là 6,94 (KTC 95%, 6,82-7,06) ngày đối với ramelteon và 5,74 (5,05-6,42) ngày đối với giả dược. So sánh bằng xét nghiệm log-rank cho thấy tần suất mê sảng ở những bệnh nhân dùng ramelteon thấp hơn đáng kể so với những người dùng giả dược (χ(2) = 9,83; P = 0,002).

Kết luận và sự liên quan: Ramelteon dùng hàng đêm cho bệnh nhân cao tuổi nhập viện để chăm sóc cấp tính có thể giúp bảo vệ chống lại tình trạng mê sảng. Phát hiện này hỗ trợ vai trò gây bệnh có thể có của việc dẫn truyền thần kinh melatonin trong cơn mê sảng.

9 Dạng thuốc và hàm lượng

Viên nén 8 mg.

Tên thương hiệu: Rozerem, Others.

10 Tài liệu tham khảo

1. Tác giả Akira Kuriyama và cộng sự (Đăng ngày 08 tháng 02 năm 2014). Ramelteon for the treatment of insomnia in adults: a systematic review and meta-analysis, Pubmed. Truy cập ngày 09 tháng 9 năm 2023.
2. Tác giả Kotaro Hatta và cộng sự (Đăng tháng 04 năm 2014). Preventive effects of ramelteon on delirium: a randomized placebo-controlled trial, Pubmed. Truy cập ngày 09 tháng 9 năm 2023.