Raloxifen

Bài viết biên soạn theo

Dược thư quốc gia Việt Nam, lần xuất bản thứ ba

Do Bộ Y Tế ban hành Quyết định số 3445/QĐ-BYT ngày 23 tháng 12 năm 2022

RALOXIFEN 

Tên chung quốc tế: Raloxifen. 

Mã ATC: G03XC01. 

Loại thuốc: Điều biến thụ thể estrogen.

1 Dạng thuốc và hàm lượng 

Viên nén bao phim: 60 mg.

2 Dược lực học 

Raloxifen là một chất chủ vận/đối kháng estrogen, thường được gọi là chất điều biến thụ thể estrogen chọn lọc (Selective estrogen receptor modulator-SERM). Các hoạt tính sinh học của raloxifen phần lớn gián tiếp qua liên kết với các thụ thể estrogen. Liên kết này sẽ kích hoạt các con đường estrogen ở một số mô (chủ vận) và phong tỏa các con đường estrogen ở nơi khác (đối kháng). Tác dụng chủ vận hoặc đối kháng của raloxifen phụ thuộc vào mức độ có mặt các chất đồng hoạt hóa và chất đồng ức chế thụ thể estrogen đối với chất xúc tác gen mục tiêu. 

Raloxifen hoạt động như một chất chủ vận estrogen tại xương. Nó làm giảm sự tái hấp thu xương và luân chuyển xương, tăng mật độ khoáng xương và giảm tỷ lệ gãy xương.

Giống như estrogen, raloxifen có tác dụng với cholesterol huyết. Trong một nghiên cứu ở phụ nữ mãn kinh bị bệnh tim mạch vành hoặc tăng nguy cơ mắc bệnh tim mạch vành, sử dụng raloxifen có tác dụng trung bình đối với lipoprotein cholesterol tỷ trọng thấp (LDL) và lipoprotein cholesterol tỷ trọng cao (HDL).

Trái ngược với tác dụng chủ vận estrogen của raloxifen trên xương, lipoprotein và hệ tim mạch, thuốc có tác dụng đối kháng estrogen tại tử cung và vú. Raloxifen ức chế cạnh tranh sự liên kết của estrogen với các thụ thể estrogen trong mô sinh sản. Do đó, raloxifen ngăn chặn sự sao chép của các gen có chứa yếu tố đáp ứng estrogen. Trong khi phức hợp thụ thể raloxifen-estrogen kích hoạt gen thông qua các con đường liên quan đến trình tự DNA, con đường này khác biệt với yếu tố phản ứng estrogen tại mô xương, phức hợp thụ thể raloxifen-estrogen dường như không có hoạt tính nội tại trong hoạt động phiên mã của gen trong các mô sinh sản. Tác dụng đối kháng estrogen của raloxifen là ức chế trực tiếp liên kết estrogen với thụ thể của nó, nhưng cũng có thể còn theo các cơ chế khác. 

Ở phụ nữ mãn kinh, raloxifen dường như không kích thích sự phát triển nội mạc tử cung và có thể ức chế sự tăng sinh nội mạc tử cung khi nồng độ estrogen nội sinh thấp. 

Raloxifen không có tác dụng chủ vận estrogen nội sinh trong mô vú. 

3 Dược động học 

3.1 Hấp thu

Raloxifen được hấp thu nhanh qua Đường tiêu hóa. Do raloxifen trải qua quá trình liên hợp glucuronic lần đầu tiên rộng rãi nên Sinh khả dụng đường uống của thuốc ở dạng chưa chuyển hóa thấp. Trong khi khoảng 60% liều uống được hấp thu, sinh khả dụng tuyệt đối của raloxifen dạng chưa chuyển hóa chỉ là 2%. Tuy nhiên, raloxifen có trong tuần hoàn có thể lớn hơn so với trong các nghiên cứu sinh khả dụng vì các liên hợp glucuronic trong tuần hoàn bị chuyển ngược trở lại thành dạng thuốc chưa chuyển hóa. Sau khi được liên hợp glucuronic và vào tuần hoàn gan ruột, nồng độ đỉnh của các chất liên hợp glucuronic-raloxifen đạt được nhanh hơn so với nồng độ đỉnh của thuốc mẹ. Thời gian để đạt được nồng độ đỉnh của thuốc và dạng chuyển hóa liên hợp glucuronic phụ. thuộc vào mức độ và tốc độ tuần hoàn toàn thân và chu kỳ gan ruột.

3.2 Phân bố

Raloxifen được phân bố rộng rãi trong cơ thể (gan, phổi, lách, thận, xương, tử cung). Thể tích phân bố biểu kiến là 2348 lit/kg và không phụ thuộc vào liều. Raloxifen và các chất chuyển hỏa liên hợp monoglucuronid của nó liên kết với hơn 95% protein huyết tương. Raloxifen liên kết với cả Albumin và acid alpha₁ - glycoprotein (alpha₁-AGP) nhưng không gắn với globulin liên kết Raloxifen được chuyển hóa chủ yếu ở gan. Dùng raloxifen cho với testosteron-estradiol (globulin gắn hormon sinh dục). 

3.3 Chuyển hóa

Raloxifen trải qua quá trình chuyển hóa pha một được các chất chuyển hóa liên hợp glucuronic: raloxifen-4’-glucuronid, nồng độ tương quan với nồng độ bilirubin toàn phần. Không được raloxifen-6-glucuronid và raloxifen-6, 4^'-diglucuronid. Raloxifen chiếm 1% tổng số raloxifen và các chất chuyển hóa glucuronic. 

Nồng độ raloxifen được duy trì bằng cách tái tuần hoàn gan ruột, phosphatase, ALT và AST trong quá trình điều trị nếu quan sát thấy nửa đời thải trừ trong huyết tương là 27,7 giờ. 

3.4 Thải trừ

Phần lớn liều raloxifen và các chất chuyển hóa được bài tiết trong vòng 5 ngày và được tìm thấy chủ yếu qua phân, ít hơn 6% được bài tiết qua nước tiểu. 

4 Chỉ định 

Điều trị và phòng ngừa loãng xương ở phụ nữ mãn kinh.

Giảm nguy cơ ung thư vú xâm lấn ở phụ nữ mãn kinh bị loãng xương.

Giảm nguy cơ ung thư vú xâm lấn ở phụ nữ mãn kinh có nguy cơ cao bị ung thư vú xâm lấn.

5 Chống chỉ định 

Quá mẫn cảm với thuốc. 

Phụ nữ đang mang thai hoặc có dự định mang thai. Phụ nữ cho con bú. 

Đang hoặc có tiền sử bị huyết khối tĩnh mạch (VTE), bao gồm huyết khối tĩnh mạch sâu, thuyên tắc mạch phổi và huyết khối tĩnh mạch võng mạc. 

Suy gan bao gồm ứ mật. 

Chảy máu tử cung không rõ nguyên nhân. 

Không sử dụng cho những bệnh nhân có dấu hiệu hoặc triệu chứng của ung thư nội mạc tử cung vì sự an toàn trong nhóm bệnh nhân này chưa được nghiên cứu đầy đủ. 

Suy thận nặng. 

Rối loạn chuyển hóa porphyrin cấp.

6 Thận trọng 

Cần theo dõi dấu hiệu hoặc triệu chứng của rối loạn huyết khối (như huyết khối, thuyên tắc mạch phổi, huyết khối võng mạc) ở bệnh nhân đang dùng raloxifen. Vì việc tăng nguy cơ biến chứng huyết khối liên quan đến bất động trong thời gian dài có thể xảy ra trong khi điều trị bằng raloxifen, nên ngừng thuốc ít nhất 72 giờ trước và ngừng thuốc trong thời gian bất động thời gian dài (như phục hồi sau phẫu thuật, nằm tại giường trong thời gian dài). Có thể dùng lại raloxifen sau khi bệnh nhân được điều trị đầy đủ. Bệnh nhân đang dùng raloxifen cần được khuyến cáo vận động trong thời gian đi du lịch để tránh tăng nguy cơ biến cố huyết khối tĩnh mach. 

Cần đánh giá lợi ích so với nguy cơ khi dùng raloxifen ở những phụ nữ có nguy cơ bị đột quỵ thứ phát sau tiền sử đột quỵ hoặc cơn thiếu máu não thoáng qua, rung nhĩ, tăng huyết áp hoặc hút thuốc lá do raloxifen làm tăng nguy cơ tử vong do đột quỵ ở phụ nữ mắc bệnh mạch vành. 

Không nên sử dụng raloxifen để ngăn ngừa bệnh tim mạch nguyên phát hoặc thứ phát. 

Ở những phụ nữ có tiền sử tăng nồng độ triglycerid trong khi điều trị bằng estrogen đường uống (đơn độc hoặc kết hợp với progestin), cần theo dõi cẩn thận nồng độ triglycerid huyết tương trong khi điều trị bằng raloxifen. 

Phụ nữ mãn kinh điều trị hoặc phòng ngừa loãng xương bằng raloxifen nên xem xét cẩn thận việc phối hợp raloxifen cùng với các biện pháp điều trị khác (chế độ ăn uống, bổ sung Vitamin D và canxi, tập thể dục giảm cân) và điều chỉnh lối sống (ngưng thuốc lá, thay đổi việc uống rượu). 

Nên kiểm tra thị lực ở những phụ nữ đang dùng raloxifen gặp vấn đề về thị lực hoặc người bị đục thủy tinh thể.

Raloxifen được chuyển hóa chủ yếu ở gan. Dùng ralozifen cho bệnh nhân xơ gan và suy gan nhẹ (Child-Pugh class A) làm tăng  nồng độ raloxifen trong huyết tương gấp khoảng 2,5 lần. Sự tăng nồng độ tương quan với bilirubin toàn phần. Không được khuyến cáo sử dụng raloxifen cho bệnh nhân suy gan. Cần theo dõi chặt chẽ bilirubin toàn phần, gamma - glutamyl transferase, alkalin phosphatase, ALT và AST trong quá trình điều trị nếu quan sát thấy các giá trị này tăng cao

Chỉ nên sử dụng raloxifen để điều trị loãng xương và phòng ngừa sau khi kết thúc điều trị ung thư vú, bao gồm cả kết thúc liệu pháp bổ trợ. 

Vì thông tin an toàn liên quan đến việc dùng phối hợp raloxifen với estrogen toàn thân còn hạn chế, nên không phối hợp hai thuốc này. Nồng độ thuốc trong huyết tương cao hơn ở những người bị suy thận từ trung bình đến nặng so với những người có chức năng thận bình thường. Thuốc raloxifen không được khuyến cáo cho bệnh nhân suy thận. 

6.1 Thời kỳ mang thai 

Raloxifen có thể gây độc tính cho thai nhi khi dùng cho phụ nữ mang thai. Tác dụng đối với chức năng sinh sản đã được dự báo vì raloxifen là chất đối kháng estrogen. Vì những nguy cơ rõ ràng hơn lợi ích có thể xảy ra ở phụ nữ đang mang thai hoặc chuẩn bị có thai nên raloxifen được chống chỉ định cho phụ nữ mang thai. Nếu vô tình dùng raloxifen trong khi mang thai hoặc nếu bệnh nhân có thai trong khi đang dùng thuốc, nên ngừng sử dụng raloxifen và thông báo cho bệnh nhân về nguy cơ tiềm ẩn cho thai nhi.

6.2 Thời kỳ cho con bú 

Chưa biết raloxifen có bài tiết qua sữa mẹ, ảnh hưởng đến trẻ bú sữa mẹ hoặc ảnh hưởng đến việc sản xuất sữa không. Tuy nhiên, dựa trên cơ chế hoạt động, raloxifen có thể chặn các tác dụng quan trọng của estrogen tại mô tuyến vú trong thời kỳ cho con bú. Chống chỉ định sử dụng raloxifen cho phụ nữ cho con bú.

7 Tác dụng không mong muốn (ADR)

Các ADR thường xảy ra ở phụ nữ sau mãn kinh dùng raloxifen là biến cố huyết khối tĩnh mạch xảy ra ở dưới 1% bệnh nhân.

7.1 Rất thường gặp 

Tim mạch: giãn mạch (bốc hỏa), tăng huyết áp.

Tiêu hóa: hội chứng tiêu hóa như nôn, buồn nôn, đau bụng, khó tiêu.

Toàn thân: hội chứng cúm.

7.2 Thường gặp 

Thần kinh: đột quỵ dẫn đến tử vong, đau đầu, bao gồm đau nửa đầu. 

Cơ xương: chuột rút. 

Hệ sinh sản và vú: các triệu chứng vú nhẹ như đau, to và cứng.

Toàn thân: phù ngoại vi. 

7.3 Ít gặp 

Máu và bạch huyết: giảm tiểu cầu. 

Tim mạch: Biến cố huyết khối tĩnh mạch bao gồm huyết khối tĩnh mạch sâu, thuyên tắc phổi, huyết khối tĩnh mạch võng mạc, huyết khối tĩnh mạch nông, phản ứng huyết khối động mạch.

8 Hướng dẫn cách xử trí ADR 

Hầu hết các ADR đều xảy ra ở mức độ nhẹ, không cần phải ngừng thuốc

9 Liều lượng và cách dùng 

9.1 Cách dùng

Uống 1 lần/ngày vào bất kỳ thời điểm trong ngày.

9.2 Liều lượng

60 mg/lần/ngày. 

Để điều trị loãng xương, nếu chế độ ăn uống không đầy đủ, có thể bổ sung Canxi và vitamin D

10 Tương tác thuốc

Các thuốc liên kết với protein: Ở phụ nữ loãng xương điều trị raloxifen đồng thời với thuốc có liên kết protein cao (như Gemfibrozil) không làm ảnh hưởng đến nồng độ của raloxifen trong huyết tương. Raloxifen không ảnh hưởng đến liên kết protein của Phenytoin, Tamoxifen hoặc warfarin trên in vitro. Cần thận trọng nếu sử dụng đồng thời raloxifen với các thuốc có liên kết protein cao như Diazepam, diazoxid hoặc lidocain. 

Estrogen: Sử dụng đồng thời estrogen toàn thân với raloxifen hiện không được khuyến khích do thiếu kinh nghiệm từ các thử nghiệm lâm sàng. 

Thuốc điều trị tăng lipid huyết: Dùng cholestyramin cùng raloxifen làm giảm 60% sự hấp thu và chu kỳ gan ruột của raloxifen. Không nên dùng raloxifen với cholestyramin. Mặc dù không được nghiên cứu cụ thể, các loại Nhựa trao đổi anion khác cũng có thể ảnh hưởng đến sự hấp thu và chu kỳ gan ruột của raloxifen. Sử dụng đồng thời raloxifen và các thuốc điều trị tăng lipid huyết khác chưa được nghiên cứu cụ thể. 

Thuốc chống đông đường uống: Sử dụng đồng thời raloxifen và warfarin làm giảm 10% thời gian prothrombin so với dùng warfarin đơn độc. Ở những phụ nữ bị loãng xương, sử dụng đồng thời raloxifen và warfarin không ảnh hưởng đến nồng độ của raloxifen trong huyết tương. Nếu phải dùng đồng thời hai thuốc này, cần theo dõi chặt thời gian thrombin và chỉnh liều thuốc chống đông.

Aminopenicilin: Sử dụng đồng thời raloxifen và ampicilin làm giảm 28% nồng độ đỉnh trong huyết tương và giảm 14% mức độ hấp thu của raloxifen. Những thay đổi này phù hợp với việc giảm chu kỳ gan ruột do giảm vi khuẩn đường ruột. Do hiệu quả toàn thân và tốc độ thải trừ của raloxifen không bị ảnh hưởng, có thể dùng đồng thời raloxifen với ampicilin. Ở những phụ nữ được điều trị bằng raloxifen bị loãng xương, sử dụng đồng thời amoxicilin không ảnh hưởng đến nồng độ của raloxifen trong huyết tương. Có thể dùng đồng thời raloxifen với amoxicilin. 

Thuốc kháng acid: Sử dụng đồng thời raloxifen và canxi carbonat hoặc các thuốc kháng acid có chứa nhôm hydroxid và magnesi không ảnh hưởng đến nồng độ toàn thân của raloxifen. Có thể dùng đồng thời raloxifen với thuốc kháng acid. 

Thuốc corticosteroid: Dược động học của methylprednisolon sau khi dùng một liều uống duy nhất không bị thay đổi ở phụ nữ điều trị lâu dài bằng raloxifen. Raloxifen có thể được sử dụng đồng thời với corticosteroid.

Sử dụng raloxifen cùng với cyclosporin chưa được đánh giá.

11 Quá liều và xử trí 

Không có trường hợp quá liều raloxifen được báo cáo trong các thứ nghiệm lâm sàng khi dùng liều hàng ngày lên tới 600 mg trong 8 tuần và 120 mg trong 3 năm. 

Ở người lớn, các triệu chứng chuột rút ở chân và chóng mặt đã được báo cáo ở những bệnh nhân uống trên 120 mg/lần. 

Trong trường hợp nhầm thuốc vô ý ở trẻ em dưới 2 tuổi, liều tối đa được báo cáo là 180 mg. 

Triệu chứng: mất điều hòa, chóng mặt, nôn mửa, phát ban, tiêu chảy, run rẩy, đỏ bừng và tăng alkalin phosphatase. Quá liều cao nhất là khoảng 1,5 gam. 

Không có thuốc giải độc đặc hiệu khi quá liều raloxifen. Nếu xảy ra quá liều raloxifen cấp, nên bắt đầu điều trị hỗ trợ và triệu chứng và theo dõi chặt chẽ bệnh nhân.  

Cập nhật lần cuối: 2019.