Pyrazinamide

Bài viết biên soạn theo

Dược thư quốc gia Việt Nam, lần xuất bản thứ ba

Do Bộ Y Tế ban hành Quyết định số 3445/QĐ-BYT ngày 23 tháng 12 năm 2022

PYRAZINAMID 

Tên chung quốc tế: Pyrazinamide. 

Mã ATC: J04AK01. 

Loại thuốc: Thuốc chống lao.

1 Dạng thuốc và hàm lượng

Viên nén: 500 mg. 

Viên nén phối hợp: Pyrazinamid 300 mg + Rifampicin 120 mg + Isoniazid 50 mg; pyrazinamid 400 mg + rifampicin 150 mg + isoniazid 75 mg. 

2 Dược lực học 

Pyrazinamid là thuốc chống lao tổng hợp từ dẫn xuất của niacinamid. Thuốc được dùng trong phác đồ điều trị nhiều thuốc để chống lao, chủ yếu dùng trong 8 tuần đầu của hóa trị liệu ngắn ngày. Pyrazinamid có thể kìm khuẩn hoặc diệt khuẩn, phụ thuộc vào nồng độ thuốc đến được vị trí nhiễm khuẩn và tính nhạy cảm của vi khuẩn. In vitro và in vivo, thuốc chỉ tác dụng ở pH acid nhẹ. Cơ chế tác dụng chính xác chưa biết đầy đủ. Tác dụng diệt Mycobacterium phụ thuộc một phần vào sự chuyển đổi của thuốc thành acid pyrazinoic (POA). Các chủng M. tuberculosis nhạy cảm với thuốc tạo ra pyrazinamidase, một enzym khử amin của pyrazinamid thành POA. POA có hoạt tính đặc hiệu kháng M. tuberculosis. Ngoài ra, POA cũng làm giảm pH môi trường xuống dưới pH cần thiết cho sự phát triển của M. tuberculosis, góp phần vào hoạt tính kháng khuẩn của thuốc. Pyrazinamid có tính đặc. hiệu cao và chỉ có tác dụng diệt Mycobacterium tuberculosis, không có tác dụng với các Mycobacterium khác hoặc các vi khuẩn khác in vitro. Pyrazinamid được xem là thuốc chống lao hàng đầu cho tất cả các thể lao do Mycobacterium tuberculosis đã biết hoặc được cho là nhạy cảm với thuốc. Pyrazinamid đặc biệt hữu ích trong điều trị lao màng não vì thuốc thẩm thấu tốt qua màng não. Ngoài ra, pyrazinamid còn được dùng trong nhiều phác đồ đa thuốc trong điều trị bệnh lao, kể cả bệnh lao đa kháng thuốc. Nồng độ ức chế tối thiểu M. tuberculosis nhỏ hơn 20 microgam/ml. ở pH 5,5. Trong một nghiên cứu in vitro môi trường lỏng 7H12 MIC của pyrazinamid với M. tuberculosis là 50 microgam/ml ở pH 5,5 và 400 microgam/ml ở pH 5,95; thuốc hầu như không tác dụng ở pH trung tính. 

Pyrazinamid có tác dụng với M. tuberculosis tồn tại trong môi trường nội bào có tính acid của đại thực bào. Đáp ứng viêm ban đầu với hóa trị liệu làm tăng số vi khuẩn trong môi trường acid. Khi đáp ủng viêm giảm và pH tăng thì hoạt tính diệt khuẩn của pyrazinamid giảm. Tác dụng phụ thuộc vào pH giải thích hiệu lực lâm sàng của thuốc trong giai đoạn 8 tuần đầu hóa trị liệu ngắn ngày. 

Cơ chế đề kháng: M. tuberculosis có thể kháng thuốc tự nhiên hoặc mắc phải in vivo hoặc in vitro, kháng thuốc nhanh khi dùng pyrazinamid đơn độc. Khi sử dụng pyrazinamid phối hợp với các thuốc chống lao khác trong điều trị sẽ ngăn chặn hoặc làm chậm lại xuất hiện các chủng M. tuberculosis kháng thuốc. Cơ chế khángnăng của M. tuberculosis đối với pyrazinamid đến nay chưa được biết phối hợp. rõ, có một số chủng không tạo ra pyrazinamidase, do đó không thể chuyển pyrazinamid thành acid pyrazinoic là chất chuyển hóa có hoạt tính đối với vi khuẩn. Không có bằng chứng cho thấy kháng chéo giữa pyrazinamid với các thuốc chống lao khác.

3 Dược động học 

Pyrazinamid được hấp thu tốt qua đường tiêu hóa. Nồng độ đỉnh trong huyết thanh đạt được 2 giờ sau khi uống một liều 500 mg là 9 - 12 microgam/ml và liều 20 - 25 mg/kg là khoảng 30 - 50 microgam/ml. Nồng độ trong huyết tương của acid pyrazinoic, chất chuyển hóa chính của pyrazinamid thường lớn hơn nồng độ thuốc mẹ và đạt đỉnh trong vòng 4 - 8 giờ sau khi uống. Nghiên cứu trên người khoẻ mạnh, khi uống lúc đói viên đơn lẻ hay viên hỗn hợp cùng liều thì lượng thuốc hấp thu được (tính bằng AUC) tương tự nhau. 

Thuốc phân bố vào các mô và dịch của cơ thể kể cả gan, phổi, dịch não tủy. Nồng độ thuốc trong dịch não tủy 5 giờ sau khi uống tương đương với nồng độ ổn định trong huyết tương ở những người lao màng não. Pyrazinamid gắn với protein huyết tương khoảng 17% ở nồng độ 20 microgam/ml; thuốc phân bố vào sữa.

Pyrazinamid bị thủy phân ở gan thành chất chuyển hóa chính có hoạt tính là acid pyrazinoic, chất này sau đó bị hydroxyl hóa thành acid 5-hydroxy pyrazinoic, là chất đào thải chủ yếu.

Nửa đời thải trừ của thuốc là 9 - 10 giờ ở người có chức năng gan và chức năng thận bình thường, dài hơn khi bị suy thận hoặc suy Thuốc đào thải qua thận, chủ yếu do lọc ở cầu thận. Khoảng 70% liều uống đào thải qua nước tiểu trong vòng 24 giờ chủ yếu ở dạng chuyển hóa và khoảng 4 - 14% ở dạng không chuyển hóa. Pyrazinamid được loại bỏ bằng thẩm tách máu. 

4 Chỉ định 

Điều trị các thể lao: Pyrazinamid là thuốc chống lao hàng 1, phối hợp với các thuốc chống lao khác điều trị các thể lao (bao gồm cả lao mới và lao kháng thuốc) do chủng M. tuberculosis đã biết hoặc dự đoán nhạy cảm với pyrazinamid.

5 Chống chỉ định

Tổn thương gan nặng, bệnh gút cấp hoặc urê huyết cao, loạn chuyển hóa porphyrin, mẫn cảm với thuốc. 

6 Thận trọng 

Người bệnh có tiền sử đái tháo đường (khó kiểm soát bệnh đái tháo đường khi dùng pyrazinamid), viêm khớp, tiền sử bệnh gút (tránh dùng khi có cơn cấp tính) cấp, suy thận (có thể cần phải giảm liều ở người có tổn thương thận).

Thận trọng với người có rối loạn chức năng gan, nên đánh giá chức năng gan trước và thường xuyên trong quá trình điều trị.

Trong phác đồ có phối hợp pyrazinamid và rifampicin phải theo dõi AST và bilirubin huyết thanh thường xuyên, tạm ngừng sử dụng pyrazinamid nếu nồng độ aminotransferase trong huyết tương cao gấp 5 lần giới hạn trên bình thường hoặc nếu nồng độ bilirubin tăng cho đến khi chức năng gan trở lại bình thường. Không được dùng lại pyrazinamid nếu viêm gan có biểu hiện vàng da lâm sàng.

Sử dụng thận trọng phối hợp pyrazinamid và rifampicin trong điều trị lao tiềm ẩn (chỉ trong trường hợp cần thiết phải thay thế khi không thể sử dụng phác đồ điều trị có isoniazid và/hoặc rifapentin): Cân nhắc lợi ích và nguy cơ suy gan trầm trọng, hỏi kỹ tiền sử bệnh gan và có giám sát chặt chẽ, theo dõi chức năng gan của bác sĩ chuyên khoa; lưu ý các thuốc dùng phối hợp có nguy cơ độc với gan (bao gồm cả thuốc không kê đơn như Paracetamol).

Đối với người từ 65 tuổi trở lên, liều pyrazinamid nên bắt đầu từ liều thấp nhất trong khoảng liều khuyến cáo do ở tuổi này chức gan và thận thường giảm, thường có bệnh khác và điều trị phối hợp.

6.1 Thời kỳ mang thai 

Chưa có thông tin về nguy cơ độc với thai nhi khi sử dụng pyrazinamid trong thời kỳ mang thai và có ảnh hưởng đến khả năng sinh sản hay không. Có thể dùng pyrazinamid cho người mang thai sau khi cân nhắc tính cần thiết, lợi ích có thể vượt trội nếu phụ nữ mang thai bị lao do chủng vi khuẩn kháng thuốc khác nhưng nhạy cảm với pyrazinamid. 

6.2 Thời kỳ cho con bú

Pyrazinamid tiết vào sữa mẹ với lượng nhỏ, cần cân nhắc lựa chọn hoặc cho trẻ ngừng bú mẹ hoặc cho người mẹ dùng pyrazinamid tùy thuộc tính cần thiết của việc dùng thuốc cho người mẹ.

7 Tác dụng không mong muốn (ADR) 

ADR thông thường nhất là gây độc cho gan và phụ thuộc vào liều dùng. 

7.1 Thường gặp 

Gan: viêm gan, tăng transaminse tạm thời, nguy cơ viêm gan tăng khi phối hợp với rifampicin, đặc biệt trong điều trị lao tiềm ẩn.

Chuyển hóa: tăng acid uric huyết có thể gây cơn gút.

Cơ - xương - khớp: đau các khớp lớn và nhỏ, đau cơ.

Phản ứng quá mẫn: ban đỏ, mày đay, ngứa. 

7.2 Ít gặp 

Khớp xương: viêm khớp.

TKTW: sốt. 

Chuyển hóa: thiếu máu nguyên hồng cầu, giảm tiểu cầu, gan to, lách to, vàng da.

7.3 Hiếm gặp 

Tiêu hóa: buồn nôn, nôn, chán ăn.

Chuyển hóa: loạn chuyển hóa porphyrin.

Tiết niệu: khó tiểu tiện, viêm thận kẽ. 

Da: mẫn cảm ánh sáng, ngứa, phát ban. 

8 Hướng dẫn cách xử trí ADR 

Cần kiểm tra chức năng gan trước, trong và sau khi điều trị với pyrazinamid. Nếu có dấu hiệu tổn thương gan nặng, phải ngừng dùng thuốc. 

9 Liều lượng và cách dùng 

9.1 Cách dùng

Uống 1 lần trong ngày lúc dạ dày rỗng cùng với các thuốc chống lao khác.

Điều trị bệnh lao: Người lớn 20 - 30 mg/kg/ngày (tối đa không quá - 2 g/ngày), trẻ em 30 - 40 mg/kg/ngày, uống 1 lần hàng ngày phối . hợp với các thuốc chống lao khác, thời gian dùng pyrazinamid đối với các thể lao do chủng M. tuberculosis nhạy cảm và kháng đơn isoniazid là 2 tháng trong giai đoạn tấn công, đối với các thể lao kháng thuốc là 4 - 8 tháng giai đoạn tấn công. 

Người bệnh ≥ 65 tuổi: Dùng thận trọng, nên bắt đầu ở mức liều thấp nhất trong khoảng liều cho phép. 

Người suy thận: Người lớn nếu Cl_cr < 30 ml/phút hoặc đang chạy thận: 25 - 35 mg/kg/lần, 3 lần/tuần sau khi chạy thận.

10 Tương tác thuốc 

Thuốc trị bệnh gút (như alopurinol, Colchicin, probenecid, sulfinpyrazon): Pyrazinamid làm tăng acid uric huyết và làm giảm hiệu quả của các thuốc trị bệnh gút. 

Probenecid ngăn chặn sự bài tiết của pyrazinamid. Sự tương tác phức tạp xảy ra khi pyrazinamid và probenecid được dùng phối hợp cho người bị bệnh gút. Sự bài tiết của urat qua nước tiểu phụ thuộc liều dùng và thời gian dùng của 2 loại thuốc này.

Alopurinol làm tăng nồng độ acid pyrazinoic (chất chuyển hóa chính của pyrazinamid), do đó làm tăng acid uric trong máu, alopurinol không phù hợp để điều trị tăng acid uric huyết do pyrazinamid gây ra. 

Các thuốc kháng virus (zidovudin): Nồng độ của pyrazinamid bị giảm khi dùng với các thuốc kháng virus. 

Clarithromycin: Pyrazinamid có tác dụng hiệp đồng kháng vi khuẩn lao với Clarithromycin. 

11 Quá liều và xử trí 

Triệu chứng: Các kết quả xét nghiệm chức năng gan bất thường, tương sau khi dùng liều đơn 30 mg. Các thông số dược động học như AST, ALT tăng. Tăng tự phát này trở lại bình thường khi ngừng dùng thuốc. 

Xử trí: Rửa dạ dày, điều trị hỗ trợ. Có thể thẩm tách phúc mạc hoặc thẩm tách máu để loại bỏ pyrazinamid. 

Cập nhật lần cuối: 2018.