Protamine sulfate

Bài viết biên soạn theo

Dược thư quốc gia Việt Nam, lần xuất bản thứ ba

Do Bộ Y Tế ban hành Quyết định số 3445/QĐ-BYT ngày 23 tháng 12 năm 2022

PROTAMIN SULFAT 

Tên chung quốc tế: Protamine sulfate.

Mã ATC: V03AB14.

Loại thuốc: Thuốc giải độc heparin.

1 Dạng thuốc và hàm lượng 

Dung dịch tiêm: 10 mg/ml (5 ml, 10 ml, 25 ml).

2 Dược lực học 

Protamin sulfat, có tính base mạnh, tác dụng như một chất đối kháng Heparin in vitro và in vivo bằng cách tạo phức với heparin (có tính acid mạnh) để tạo thành dạng muối ổn định; phức hợp protamin-heparin không có tác dụng chống đông máu. Protamin không liên kết với các mảnh phân tử lượng thấp trong các chế phẩm heparin phân tử lượng thấp, dẫn đến trung hòa không hoàn toàn tác dụng kháng yếu tố Xa khi sử dụng protamin sulfat để điều trị quá liều heparin phân tử lượng thấp

Khi dùng đơn độc, protamin có tác dụng chống đông máu yếu do ức chế kết tập tiểu cầu; tương tác với nhiều protein, bao gồm fibrinogen, ức chế sản sinh thromboplastin và tác dụng của thromboplastin, ngăn cản sự chuyển đổi prothrombin thành thrombin.

Protamin làm giảm huyết áp tâm thu và tâm trương, tăng áp lực động mạch phổi, giảm nhịp tim và sức cản mạch máu toàn thân. Tác dụng hoạt mạch của protamin có liên quan đến việc giải phóng các chất trung gian vận mạch (ví dụ histamin, bradykinin, thromboxan, oxyd nitric), hoạt hóa bổ thể, sản xuất kháng thể. 

3 Dược động học 

3.1 Hấp thu và phân bố

Protamin sulfat được truyền theo đường tĩnh mạch và xuất hiện tác dụng nhanh (từ 30 giây đến 1 phút) sau khi dùng thuốc, có tác dụng trung hòa heparin sau khi tiêm tĩnh mạch 5 phút.

3.2 Chuyển hóa

Mặc dù chuyển hóa của phức hợp heparin - protamin chưa được sáng tỏ, nhưng có nghiên cứu cho rằng protamin trong phức hợp có thể bị chuyển hóa một phần hoặc chịu tác động của fibrinolysin và giải phóng ra heparin. 

3.3 Thải trừ

Sau khi dùng đường tĩnh mạch ở người khỏe mạnh không dùng heparin, t_1/2 trung bình là 7,4 phút. Dùng protamin sulfat tĩnh mạch ở bệnh nhân phẫu thuật nối tắt tim - phổi (tim phổi nhân tạo) đã được điều trị bằng heparin, t_1/2 trung bình là 4,5 phút. 

4 Chỉ định 

Điều trị quá liều heparin. 

Điều trị quá liều heparin khối lượng phân tử thấp (dalteparin, enoxaparin, tinzaparin... ). Tuy nhiên không giống như điều trị quá liều heparin không phân đoạn thông thường, việc trung hòa tác dụng của heparin khối lượng phân tử thấp không hoàn toàn ngay cả khi dùng nhiều liều protamin sulfat. 

Trung hòa tác dụng chống đông máu của heparin: Dùng trước khi phẫu thuật, sau thẩm tách máu, sau phẫu thuật tim hở. 

5 Chống chỉ định 

Người bệnh không dung nạp protamin sulfat. Quá mẫn với protamin sulfat. 

6 Thận trọng 

Protamin sulfat có thể gây hạ huyết áp nặng, trụy tim mạch, phù phổi không do tim, gây co mạch phổi rất nặng và tăng áp lực động mạch phổi. Các yếu tố nguy cơ bao gồm liễu cao hoặc quá liều, tiêm nhanh, dùng liều lặp lại, đã dùng protamin trước đó, đang dùng hoặc trước đó đã dùng thuốc có chứa protamin (insulin NPH, protamin Kẽm Insulin và một vài thuốc chẹn beta). Dị ứng khi ăn cá, đàn ông bị thắt ống dẫn tinh, suy giảm chức năng thất trái nặng và tình trạng huyết động của mạch phổi trước phẫu thuật bất thường cũng có thể là yếu tố nguy cơ. Ở bệnh nhân có bất kỳ yếu tố nguy cơ nào, lợi ích của việc sử dụng protamin sulfat nên được cân nhắc cẩn thận. Thuốc tăng huyết áp và thiết bị hồi sức phải được chuẩn bị sẵn. 

Không nên dùng protamin sulfat khi chảy máu xảy ra mà không có sử dụng heparin trước đó. 

Hạ huyết áp nghiêm trọng và phản ứng phản vệ có khả năng gây tử vong đã được bảo cáo ở những bệnh nhân dùng protamin sulfat, đặc biệt với liều lượng lớn hoặc dùng thuốc quá nhanh. Cần thận trọng đặc biệt để tránh dùng quá liều protamin sulfat. 

Cần phải tiêm chậm protamin vì nếu tiêm quá nhanh có thể gây chậm nhịp tim và hạ huyết áp đột ngột, thậm chí có thể gây sốc phản vệ, vì vậy phải chuẩn bị sẵn phương tiện phòng chống sốc. Thận trọng với người bệnh dùng liên tiếp protamin để trung hòa một lượng lớn heparin vì có thể xảy ra chảy máu do quá liều protamin hoặc do hồi ứng hoạt tính chống đông của heparin. Cần giám sát các thông số đông máu. 

Chảy máu do hoạt tính chống đông của heparin xuất hiện trở lại đã được ghi nhận, các triệu chứng thường xảy ra sau 8 - 9 giờ dùng protamin, nhưng cũng có thể xảy ra sau đến 18 giờ. 

6.1 Thời kỳ mang thai 

Mặc dù chưa có thông báo gì về các tai biến do protamin đối với người mang thai, nhưng chỉ nên dùng cho người mang thai khi thật cần thiết. 

6.2 Thời kỳ cho con bú 

Không biết protamin có vào sữa hay không. Cần thận trọng khi Quả liều heparin truyền tĩnh mạch: Tiêm tĩnh mạch một liều duy dùng protamin sulfat với người đang cho con bú. 

7 Tác dụng không mong muốn (ADR) 

7.1 Thường gặp 

Quá liều heparin tiêm dưới da: Khởi đầu tiêm tĩnh mạch chậm 

Tuần hoàn: chậm nhịp tim, trụy tim mạch hoặc sốc, hạ huyết áp, đặc biệt khi tiêm tĩnh mạch protamin sulfat nhanh. 

Hô hấp: khó thở. 

7.2 Ít gặp 

Phản ứng quá mẫn: phản ứng phản vệ hoặc dạng phản vệ. 

Máu: chảy máu khi quá liều.

Tuần hoàn: tăng huyết áp, tăng áp lực động mạch phổi.

Hô hấp: phù phổi không phải nguyên nhân do tim (ở người bệnh nối tắt tim - phổi trong phẫu thuật tim mạch).

7.3 Hiếm gặp 

Toàn thân: Đau lưng (ở người bệnh đang làm thủ thuật như thông tim), cảm giác nóng bức, đỏ bừng mặt, mệt mỏi. 

Tiêu hóa: buồn nôn, nôn.

8 Hướng dẫn cách xử trí ADR 

ADR đối với hệ tuần hoàn thường là do tiêm tĩnh mạch protamin quá nhanh. Phản ứng phản vệ hoặc dạng phản vệ có thể xảy ra, có thể gây tử vong, nên chỉ được dùng protamin khi có sẵn các phương tiện hồi sức cấp cứu và chống sốc. 

9 Liều lượng và cách dùng 

9.1 Cách dùng 

Protamin sulfat được tiêm tĩnh mạch chậm hoặc truyền tĩnh mạch liên tục với tốc độ 5 mg/phút. Không dùng quá 50 mg protamin trong khoảng 10 phút. 

Liều protamin dùng tùy thuộc vào lượng và loại heparin cần trung hòa, đường dùng và thời gian từ khi bắt đầu dùng heparin. Liều cho mỗi lần dùng không quá 50 mg. 

Protamin sulfat chủ yếu dùng để tiêm ở dạng không pha loãng dung dịch 10 mg/ml, tuy nhiên có thể pha loãng cùng với dung dịch dextrose 5% hoặc dung dịch Natri clorid 0,9% để truyền tĩnh mạch. Những dung dịch đã pha loãng phải dùng ngay và không được chứa chất bảo quản. 

Vì nồng độ của heparin ở trong máu giảm rất nhanh nên liều dùng của protamin cũng phải giảm nhanh theo thời gian đã trải qua kể từ khi tiêm heparin. 

Bệnh nhân phải được theo dõi xét nghiệm thời gian thromboplastin từng phần hoạt hóa (aPPT) và thời gian đông máu hoạt hóa (ACT) để điều chỉnh liều, xét nghiệm được thực hiện sau khi dùng protamin từ 5 - 15 phút. Có thể cần dùng thêm liều protamin vi protamin thải trừ khỏi máu nhanh hơn heparin.

Hiện nay có thể dùng xét nghiệm Rotem (Intem, Heptem) để theo dõi biểu hiện của protamin khi trung hòa heparin. 

9.2 Liều lượng 

9.2.1 Người lớn

Trung hòa heparin tiêm tĩnh mạch: Tiêm tĩnh mạch chậm protamin sulfat với tốc độ không quá 5 mg/phút. Liều protamin dùng tùy thuộc vào liều heparin, đường dùng và thời gian kể từ khi bắt đầu dùng heparin. 1 mg protamin sulfat trung hòa 80 - 100 đvqt heparin khi dùng trong vòng 15 phút kể từ khi dùng liều heparin cuối cùng nếu dùng quá 15 phút kể từ khi dùng liều heparin cuối cùng thì liễu protamin sulfat dùng ít hơn (xem hướng dẫn chi tiết của nhà sản xuất) vì heparin trong máu thải trừ nhanh. 

Ví dụ: nếu thời gian tiêm tĩnh mạch heparin lần cuối cùng đã quá 30 - 60 phút thì 0,5 - 0,75 mg protamin sulfat trung hòa được 100 đvqt heparin; nếu dùng heparin đã quá 2 giờ trở lên thì 0,25 - 0,375 mg protamin sulfat trung hòa được 100 đvqt heparin. Liều tối đa là 50 mg. 

Quá liều heparin truyền tĩnh mạch: Tiêm tĩnh mạch một liều duy nhất nhất 25 - 50 mg protamin sulfat (tốc độ không quá 5 mg/phút) khi dừng truyền heparin.  

Quá liều heparin tiêm dưới da: Khởi đầu tiêm tĩnh mạch chậm 25 - 50 mg protamin sulfat (tốc độ không quá 5 mg/phút), 1 mg protamin sulfat trung hòa được 100 đvqt heparin, sau đó truyền tĩnh mạch phần liều còn lại để trung hòa trong 8 - 16 giờ. Liều tối đa là 50 mg. 

Quá liều heparin khối lượng phân tử thấp tiêm dưới da: Tiêm tĩnh mạch gián đoạn (tốc độ không quá 5 mg/phút) protamin sulfat,1 mg protamin sulfat trung hòa khoảng 100 đvqt heparin khối lượng phân tử thấp (xem hướng dẫn chi tiết của nhà sản xuất). Liều tối đa là 50 mg. 

Có thể không cần dùng protamin sulfat nếu đã dùng Enoxaparin quá 12 giờ nếu người bệnh không có suy thận. 

9.2.2 Trẻ em 

Nhìn chung độ an toàn và hiệu quả của protamin dùng cho trẻ em chưa được rõ ràng. 

Quá liều heparin tiêm tĩnh mạch hoặc truyền tĩnh mạch: 

Tiêm tĩnh mạch chậm protamin sulfat với tốc độ không quả 5 mg/ phút. Liều tối đa là 50 mg. Liều protamin sulfat cần thiết để trung hòa heparin được điều chỉnh như sau: 

Quá liều heparin tiêm dưới da: Khởi đầu tiêm tĩnh mạch chậm 50 - 100% tổng liều protamin sulfat cần thiết (tốc độ không quả 5 mg/ phút), sau đó truyền tĩnh mạch phần liều còn lại để trung hòa trong 8 - 16 giờ, 1 mg protamin sulfat trung hòa được 100 đvqt heparin. Liều tối đa là 50 mg. 

Quá liều heparin phân tử lượng thấp tiêm dưới da: Tiêm tĩnh mạch gián đoạn (tốc độ không quá 5 mg/phút) hoặc truyền tĩnh mạch liên tục protamin sulfat, 1 mg protamin sulfat trung hòa khoảng 100 đvợt heparin phân tử lượng thấp (xem hướng dẫn cụ thể của nhà sản xuất). Liều tối đa là 50 mg. 

Người suy gan, suy thận: Theo hướng dẫn của nhà sản xuất không cần điều chỉnh liều. 

10 Tương kỵ 

Protamin sulfat tương kỵ với thuốc kháng sinh (ví dụ: Kháng sinh thuộc nhóm Cephalosporin và penicilin). Không được trộn lẫn với bất kỳ thuốc nào khác nếu không biết sự tương hợp của chúng. Để truyền tĩnh mạch, protamin sulfat được pha trong dung dịch dextrose 5% hoặc dung dịch natri clorid 0,9%.

11 Quá liều và xử trí 

11.1 Triệu chứng

Dùng quá liều, có thể gây chảy máu. Hạ huyết áp, nhịp tim chậm, khó thở, nôn, buồn nôn, đỏ bừng mặt thoáng qua và hoặc cảm giác hơi nóng cũng có thể xảy ra. 

11.2 Xử trí

Theo dõi các xét nghiệm đông máu, duy trì đường thở. Điều trị triệu chứng và hỗ trợ. Truyền máu hoặc truyền huyết tương tươi để bù vào lượng máu đã mất. Nếu người bệnh bị hạ huyết áp thì cần phải truyền dịch, adrenalin, dobutamin hoặc dopamin để hồi phục. 

Cập nhật lần cuối: 2020.