Pethidin hydroclorid

Bài viết biên soạn dựa theo

Dược thư quốc gia Việt Nam, lần xuất bản thứ ba

Do Bộ Y Tế ban hành Quyết định số 3445/QĐ-BYT ngày 23 tháng 12 năm 2022

PETHIDIN HYDROCLORID 

(Meperidin hydroclorid) 

Tên chung quốc tế: Pethidine hydrochloride. 

Mã ATC: N02AB02. 

Loại thuốc: Thuốc giảm đau tổng hợp nhóm opioid. 

1 Dạng thuốc và hàm lượng 

Viên nén: 50 mg, 100 mg. 

Dung dịch tiêm: 25 mg/ml, 50 mg/ml, 75 mg/ml, 100 mg/ml.

Dung dịch uống: 10 mg/ml, 50 mg/ml. 

2 Dược lực học 

Pethidin, dẫn xuất phenylpiperidin là một thuốc giảm đau tổng hợp loại opioid. Thuốc có tác dụng chủ yếu của một chất chủ vận u-opioid. Pethidin được dùng để làm giảm phần lớn các thể đau vừa và nặng, kể cả đau đẻ.

Thuốc này tan trong lipid nhiều hơn Morphin và có tác dụng giảm đau nhanh, nhưng yếu hơn và tác dụng trong thời gian ngắn hơn nên thích hợp để làm giảm đau cấp tỉnh, tác dụng giảm đau thường kéo dài trong 2 - 4 giờ. Vì thời gian tác dụng ngắn hơn và có tích lũy của chất chuyển hóa độc hại thần kinh norpethidin khi dùng thuốc lặp lại nên không thể dùng pethidin để điều trị đau mạn tính. 

Pethidin được dùng rộng rãi làm thuốc giảm đau trong khi đẻ hoặc sau phẫu thuật. Thuốc có tác dụng trên cơ trơn yếu hơn morphin và khả năng làm tăng áp suất mật thấp hơn nên là thuốc giảm đau thích hợp hơn đối với đau do cơn sỏi mật và viêm tụy. Pethidin cũng được dùng trong chuẩn bị mê và là thuốc phụ trợ trong gây mẻ, cũng được dùng với các phenothiazin như promethazin để gây mê cơ sở. Pethidin có ít tác dụng đối với họ và tiêu chảy. 

3 Dược động học 

3.1 Hấp thu

Pethidin hydroclorid được hấp thu qua đường tiêu hóa nhưng chỉ khoảng 50% thuốc đến đại tuần hoàn do bị chuyển hóa lần đầu qua gan. Sự hấp thu sau khi tiêm bắp thay đổi. 

3.2 Phân bố

Nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt được ở 1 - 2 giờ sau khi uống. Thuốc gắn vào protein huyết tương khoảng 60 - 80%.

3.3 Chuyển hóa

Pethidin được chuyển hóa trong gan do bị thủy phân thành acid pethidinic (acid meperidinic) hoặc bị loại methyl thành norpethidin (normeperidin) và thủy phân thành acid norpethidinic (acid normeperidinic), tiếp theo đó bị kết hợp một phần với acid glucuronic. Norpethidin có hoạt tính dược lý và sự tích lũy chất này có thể dẫn đến ngộ độc. 

3.4 Thải trừ

Pethidin có nửa đời thải trừ trong huyết tương khoảng 3 - 6 giờ ở người khỏe mạnh; chất chuyển hóa norpethidin được thải trừ chậm hơn, với nửa đời tối đa khoảng 20 giờ. Cả pethidin và norpethidin xuất hiện trong dịch não tủy. Ở các trị số thông thường của pH nước tiểu hoặc nếu nước tiểu có tính chất kiềm, chỉ một lượng nhỏ pethidin được bài tiết ở dạng không đổi; sự bài tiết pethidin và norpethidin trong nước tiểu tăng lên khi tăng độ acid của nước tiểu. Pethidin đi qua nhau thai và được phân bố vào trong sữa mẹ. 

Nửa đời thải trừ của pethidin kéo dài và sự thanh thải trong huyết tương giảm khi dùng gần lúc phẫu thuật so với sau khi phẫu thuật. Trong khi đẻ, dược động học của pethidin phụ thuộc vào cách dùng. Khi tiêm bắp ở các vị trí khác nhau, sự hấp thu pethidin từ cơ mông bị giảm và tiêm vào cơ delta thích hợp hơn. 

Không thấy sự khác nhau có ý nghĩa thống kê trong các thông số dược động học đối với việc tiêm bắp vào cơ delta và cơ mông ở người bệnh cao tuổi sau khi phẫu thuật. Tuy vậy, có sự khác nhau đáng kể giữa các người bệnh đối với cả hai vị trí. Do đó, để bảo đảm thuốc tác dụng nhanh và có được nồng độ ổn định, nên tiêm tĩnh mạch khi sử dụng sau phẫu thuật cho người cao tuổi. Ở người cao tuổi, tốc độ thải trừ pethidin chậm hơn so với ở người trẻ tuổi. Đối với bệnh nhân xơ gan, nửa đời tận cùng của pethidin kéo dài tới khoảng 7 giờ so với 3 giờ ở người khỏe mạnh. Ở bệnh nhân xơ gan và mắc viêm gan siêu vi khuẩn cấp tính, sự thanh thải pethidin giảm 50%. Ở bệnh nhân suy thận, sự gắn của pethidin với protein huyết tương giảm và bằng 31,8% so với 58,2% ở người khỏe mạnh và sự thải trừ pethidin kéo dài. Norpethidin tích lũy dẫn đến các triệu chứng quá liều. 

4 Chỉ định 

Giảm đau trong trường hợp đau vừa và đau nặng. 

Giảm đau trong sản khoa. 

Dùng trong chuẩn bị mê. 

Thuốc phụ trợ cho gây mê. 

5 Chống chỉ định 

Dị ứng với pethidin hay với bất cứ thành phần nào của thuốc. 

Bệnh gan nặng, suy chức năng gan nặng có kèm theo rối loạn về đường mật. 

Suy thận nặng. 

Suy hô hấp, bệnh phổi nghẽn mạn tính, hen phế quản. 

Tăng áp lực nội sọ, tổn thương não. 

Lú lẫn, kích động, co giật. 

Đau bụng chưa có chẩn đoán. 

Đang dùng thuốc ức chế MAO hoặc đã ngừng dùng thuốc này chưa quá 14 ngày. 

6 Thận trọng 

Pethidin là một thuốc gây nghiện, sẽ xảy ra nghiện thuốc sau khi dùng nhiều liều liên tiếp. Việc ngừng thuốc đột ngột sau khi dùng dài ngày có thể dẫn đến hội chứng cai thuốc. Hội chứng này xuất hiện nhanh hơn so với morphin. 

Cần theo dõi suy hô hấp và tuần hoàn khi tiêm bắp hoặc tiêm tĩnh mạch, đặc biệt đối với các bệnh nhân nặng có suy nội tạng (thận, phổi, tuần hoàn). 

Phải sử dụng pethidin thận trọng cho người bệnh có tiền sử co giật hoặc nhịp tim nhanh trên tâm thất. Pethidin gây những đợt tăng huyết áp ở bệnh nhân có u tế bào ưa crôm, tác dụng này được chặn bởi Labetalol. Cũng như các thuốc giải phóng histamin có tính chất giống thuốc phiện khác, phải sử dụng thận trọng pethidin ở các người bệnh này. 

Cần thận trọng khi sử dụng pethidin cho người bệnh suy thận. Ở người bệnh suy thận được dùng các liều lặp lại pethidin, đã có các biểu hiện kích thích hệ TKTW, kể cả cơn động kinh và co giật cơ do tích lũy chất chuyển hóa norpethidin. 

7 Thời kỳ mang thai và cho con bú

7.1 Thời kỳ mang thai

Pethidin được dùng rộng rãi để giảm đau trong khi đẻ. Thuốc nhanh chóng đi qua nhau thai và giống như các thuốc giảm đau có tính chất giống thuốc phiện khác, có thể gây suy giảm hô hấp ở trẻ sơ sinh, mặc dù ít hơn morphin. Trẻ sơ sinh có thể chuyển hóa pethidin, mặc dù chậm hơn người lớn. Cần sử dụng pethidin một cách đúng đắn để tránh gây nghiện thuốc cho mẹ và trẻ sơ sinh.

7.2 Thời kỳ cho con bú 

Không thấy ADR ở trẻ nhỏ bú sữa người mẹ đang dùng pethidin, do đó phụ nữ dùng pethidin có thể cho con bú. 

8 Tác dụng không mong muốn (ADR) 

Tỷ lệ trường hợp có các ADR sau khi uống là 4,3%. Tỷ lệ này sau khi tiêm pethidin là 3,1%. Tỷ lệ có ADR trên hệ TKTW là 1,1%.

Thường gặp và rất thường gặp 

Da: phản ứng tại chỗ sau khi tiêm. 

Tiêu hóa: buồn nôn, nôn. 

Miễn dịch: tăng nồng độ histamin trong huyết tương, kèm theo giảm huyết áp, nhịp tim nhanh, ban đỏ, tăng nồng độ adrenalin trong huyết tương. 

Ít gặp 

TKTW: lú lẫn, lo âu, tình trạng kích động, cơn động kinh, run, co giật cơ, co giật, ảo giác (thường gặp ở bệnh nhân suy thận hoặc dùng thuốc với liều độc). 

Tiêu hóa: táo bón. 

Hiếm gặp và rất hiếm gặp 

Miễn dịch: phản ứng quá mẫn toàn thân, phản ứng phản vệ. 

ADR dài ngày: nghiện thuốc 

Đối với bệnh nhân bị đau được điều trị với pethidin và được xác nhận là nghiện thuốc, cần phải đánh giá về ý định tự sát, điều trị các bệnh tâm thần mắc đồng thời và xác định các yếu tố làm chứng đau xấu đi nhanh. Nhân viên y tế phải được huấn luyện về sử dụng thuốc giảm đau có tính chất giống thuốc phiện và về khái niệm nghiện thuốc. 

Huyết học: Giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu. Một số trường hợp chảy máu rất hiếm gặp (ví dụ như da, niêm mạc) đã được báo cáo ở những bệnh nhân được điều trị bằng pentoxifylin đồng thời và không đồng thời với thuốc chống đông máu hoặc thuốc ức chế kết tập tiểu cầu. Các trường hợp nghiêm trọng chủ yếu tập trung ở các cơ quan tiêu hóa, sinh dục, đa vị trí, vết thương do phẫu thuật và có liên quan đến các yếu tố nguy cơ chảy máu. Mối quan hệ nhân quả giữa liệu pháp pentoxifylin và chảy máu chưa được thiết lập. Giảm tiểu cầu đã xảy ra trong một số trường hợp cá biệt. 

Da và mô dưới da: ngứa, ban đỏ, mày đay, nóng bừng, phát ban. Miễn dịch: phản ứng phản vệ, phù mạch. 

Gan mật: ở mật. 

Tâm thần: kích động, rối loạn giấc ngủ.

Hô hấp: co thắt phế quản. 

Hướng dẫn cách xử trí ADR 

Nếu người bệnh tăng các ADR về tiêu hóa hoặc TKTW trong khi điều trị với pentoxifylin thì cần phải giảm liều. Nếu các ADR vẫn tồn tại sau khi giảm liều thì cần phải ngừng dùng thuốc. 

9 Liều lượng và cách dùng 

9.1 Cách dùng 

Pentoxifylin được dùng uống, tốt hơn là vào bữa ăn để giảm các rối loạn về tiêu hóa. Uống nguyên viên, không nhai, bẻ hoặc nghiền viên thuốc trước khi uống. 

9.2 Liều lượng 

Để điều trị chứng đi khập khiễng đau cách hồi do bệnh viêm tắc động mạch mạn tính, liều pentoxifylin thường dùng cho người lớn dưới dạng viên nén giải phóng chậm, bắt đầu mỗi lần 400 mg, ngày 3 lần. Nếu có các ADR về tiêu hóa hoặc TKTW, giảm liều mỗi lần 400 mg, ngày 2 lần. Nếu vẫn còn các ADR phải ngừng dùng thuốc. Mặc dù các triệu chứng có thể giảm nhẹ ở một số người bệnh trong vòng 2 - 4 tuần, nhưng khuyến cáo cần phải tiếp tục điều trị trong ít nhất 8 tuần. Hiệu quả đã được chứng minh trong các nghiên cứu lâm sàng mù đôi trong thời gian 6 tháng. 

Ở người bệnh suy gan hoặc suy thận nặng, cần phải giảm liều. Suy gan: Cần giảm liều ở bệnh nhân suy gan nặng. 

Suy thận: Giảm 30 - 50% liều nếu mức lọc cầu thận < 30 ml/phút tùy theo sự dung nạp của từng bệnh nhân. 

10 Tương tác thuốc 

Hiếm gặp một số trường hợp tiêm pentoxifylin liều cao làm tăng cường tác dụng hạ đường huyết của Insulin và các thuốc hạ đường huyết đường uống. Tuy nhiên, không có ảnh hưởng nào đến việc giải phóng insulin khi dùng pentoxifylin đường uống. Khuyến cáo phải theo dõi cẩn thận khi dùng pentoxifylin trên bệnh nhân đang dùng thuốc điều trị đái tháo đường. 

Tăng hoạt tính chống đông máu đã được báo cáo ở những bệnh nhân được điều trị đồng thời với pentoxifylin và kháng vitamin K. Nên theo dõi tác dụng chống đông máu ở những bệnh nhân này khi bắt đầu sử dụng hoặc thay đổi liều pentoxifylin. 

Do tăng nguy cơ chảy máu, nên thận trọng khi dùng đồng thời pentoxifylin với chất ức chế kết tập tiểu cầu (như Clopidogrel, eptifibatid, tirofiban, epoprostenol, Iloprost, abciximab, anagrelid, các NSAID khác ngoài các chất ức chế chọn lọc COX-2, acetylsalicylat (ASA/LAS), ticlopidin, dipyridamol). Pentoxifylin không nên dùng đồng thời với ketorolac vì làm tăng nguy cơ chảy máu và/hoặc kéo dài thời gian prothrombin. Pentoxifylin có thể làm tăng tác dụng của thuốc chống tăng huyết áp và có thể cần phải giảm liều của các thuốc này. 

Dùng đồng thời pentoxifylin và theophylin có thể làm tăng nồng độ theophylin ở một số bệnh nhân và có thể làm tăng các tác dụng phụ của theophylin. 

Tác dụng an thần của pethidin kéo dài khi dùng đồng thời với Phenobarbital là do sự loại methyl của pethidin, dẫn đến tăng hình thành chất chuyển hóa độc hại thần kinh norpethidin. Phenytoin làm tăng sự chuyển hóa pethidin ở gan, việc dùng đồng thời làm giảm nửa đời và sinh khả dụng của pethidin ở người khỏe mạnh, nồng độ norpethidin trong máu tăng lên. 

Cimetidin ức chế chuyển hóa pethidin ở gan, dẫn đến suy giảm hộ hấp và an thần. Nồng độ norpethidin trong huyết tương có thể tăng lên do ritonavir, có nguy cơ gây ngộ độc; tránh dùng đồng thời thuốc này với pethidin. 

11 Tương kỵ 

Dung dịch pethidin hydroclorid có tính acid, tương kỵ và kết tủa khi trộn lẫn với các chất sau: barbiturat, aminophylin, Heparin natri, meticilin natri, morphin sulfat, nitrofurantoin natri, phenytoin natri, Natri iodid, sulfadiazin natri, sulfafurazol diolamin, cefoperazon natri, mezlocilin natri, nafcilin natri. 

Tương kỵ và đổi màu khi trộn lẫn pethidin với: minocyclin hydroclorid, tetracyclin hydroclorid, Cefazolin natri. Pethidin hydroclorid còn tương kỵ với: Acyclovir natri, Imipenem, furosemid, Doxorubicin hydroclorid, idarubicin. 

12 Quá liều và xử trí 

Liều pethidin gây chết ở người lớn không nghiện ma túy là khoảng 1 g. Nguy cơ quá liều thường hay gặp ở người cao tuổi, người bị suy nhược, người bị tăng áp lực nội sọ. 

12.1 Triệu chứng

Giống các triệu chứng ngộ độc morphin. Trường hợp nặng có dấu hiệu hô hấp bị ức chế (giảm tần số thở và giảm thể tích lưu thông, kiểu thở Cheyne-Stockes, xanh tím), ngủ gà tiến đến ngơ ngác sững sờ hay hôn mê, cơ xương mềm nhão, da lạnh và ẩm, đôi khi có cả tần số tim chậm và huyết áp thấp. Những trường hợp nặng hơn - nhất là do tiêm tĩnh mạch - có ngừng thở, trụy tuần hoàn, ngừng tim và có thể tử vong. 

12.2 Xử trí

Cần chú ý trước hết đến việc phục hồi hô hấp, thông khí bằng cách đảm bảo cho đường dẫn khí của người bệnh được thông và tiến hành hô hấp hỗ trợ. Phải có sẵn oxy, các dịch truyền tĩnh mạch, các thuốc co mạch và các phương tiện hỗ trợ khác để sử dụng đúng khi cần thiết.

Thuốc giải độc đặc hiệu là naloxon: Tiêm chậm vào tĩnh mạch liều ban đầu 0,4 mg/kg (người lớn), 0,01 mg/kg (trẻ em), sau đó tăng dần liều một cách thận trọng cho đến khi hết suy hô hấp. Đôi khi cần phải truyền tĩnh mạch liên tục. Không được dùng naloxon khi không có dấu hiệu lâm sàng rõ rệt về suy hô hấp hoặc tuần hoàn. Nhưng khi đã dùng thì phải dùng naloxon đồng thời với việc nỗ lực phục hồi hô hấp cho người bệnh. Trong trường hợp bị ngộ độc hay quá liều do uống pethidin dưới dạng viên nén thì cần loại thuốc khỏi dạ dày bằng cách gây nôn hoặc rửa dạ dày nhiều lần, phối hợp với cho uống than hoạt. 

Với những trường hợp nặng, cần theo dõi chặt chẽ chức năng thận, pH máu (nhiễm acid) và cân bằng điện giải để điều chỉnh nếu cần thiết. Cần theo dõi chặt chẽ người bệnh để đề phòng phù phổi. 

Vi dụ:

Biểu hiện: Ngừng tim đã xảy ra ở một bệnh nhi 2 tháng tuổi khi dùng phối hợp thuốc gồm pethidin, promethazin và Clorpromazin với liều gấp 10 lần liều khuyến cáo và đường dùng thuốc sai (đã tiêm tĩnh mạch thay vì tiêm bắp). Trong vòng mấy giây, bệnh nhi ngừng thở và cứng đờ. 

Xử trí: Thực hiện hồi sức tim phổi, gồm 2 liều tiêm tĩnh mạch adrenalin 0,06 mg và naloxon 0,6 mg và hỗ trợ hô hấp, bệnh nhi tỉnh lại 7 phút sau sự cố và hồi phục hoàn toàn sau 24 giờ. 

Cập nhật lần cuối: 2019