Pentoxifyllin

Bài viết biên soạn dựa theo

Dược thư quốc gia Việt Nam, lần xuất bản thứ ba

Do Bộ Y Tế ban hành Quyết định số 3445/QĐ-BYT ngày 23 tháng 12 năm 2022

PENTOXIFYLIN 

Tên chung quốc tế: Pentoxifylline. 

Mã ATC: C04AD03. 

Loại thuốc: Thuốc giãn mạch và cải thiện độ nhớt của máu. 

1 Dạng thuốc và hàm lượng 

Viên nén bao phim giải phóng kéo dài: 400 mg. 

2 Dược lực học 

Pentoxifylin là một dẫn chất của xanthin được sử dụng trong điều trị bệnh mạch máu ngoại vi. Mặc dù thường được xếp vào nhóm thuốc giãn mạch, tuy nhiên pentoxifylin có tác dụng chủ yếu là làm giảm độ nhớt của máu, có thể do làm hồng cầu dễ uốn biến dạng, làm giảm bám dính và kết tập của tiểu cầu, làm giảm nồng độ fibrinogen huyết tương và làm tăng hoạt tính tiêu fibrin. Hồng cầu dễ uốn biến dạng là do ức chế phosphodiesterase và kết quả là AMP vòng tăng trong hồng cầu. 

Giảm độ nhớt của máu đã cải thiện được lưu lượng máu, làm tăng lưu lượng máu đến các mô bị thiếu máu cục bộ và tăng nồng độ oxy mô ở người bị viêm tắc mạn tính động mạch ngoại biên. Pentoxifylin cũng làm tăng áp lực oxy ở vỏ não và dịch não tủy, đã được dùng để điều trị một số bệnh về tuần hoàn não. Pentoxifylin cũng ức chế sản xuất ra một cytokin, yếu tố alpha hoại tử u (TNFa) và đặc tính này đang được nghiên cứu điều trị một số bệnh. Sau khi uống pentoxifylin ở người bị viêm tắc mạn tính động mạch ngoại biên, thuốc thường không tác động đến tần số tim, chức năng tim hoặc huyết áp toàn thân; tuy vậy, huyết áp có thể giảm ở một số người tăng huyết áp khi uống thuốc này lâu dài. 

3 Dược động học 

Việc uống pentoxifylin với thức ăn làm chậm sự hấp thu và làm giảm các nồng độ đỉnh trong huyết tương, nhưng không ảnh hưởng đến mức độ hấp thu. Pentoxifylin được hấp thu nhanh và hầu như hoàn toàn (hơn 95%) sau khi uống, nhưng chịu sự chuyển hóa lần đầu mạnh ở gan (60 - 70%). Nồng độ đỉnh trong huyết tương của pentoxifylin và các chất chuyển hóa của nó đạt được trong vòng 1 giờ. Các chất chuyển hóa chính là Metabolite I (1-[5-hydroxyhexyl]-3,7-dimethylxanthin) và Metabolite V (1-[3-carboxypropyl]-3,7-dimethylxanthin), nồng độ trong huyết tương của các chất chuyển hóa này là cao hơn gấp 5 và 8 lần, tương ứng, so với pentoxifylin. AUC của pentoxifylin tăng lên và tỷ lệ thải trừ giảm ở người lớn tuổi (60 - 68 tuổi, n = 6) so với những người trẻ hơn (22 - 30 tuổi, n = 6). 

Pentoxifylin và các chất chuyển hóa phân bố vào các mô và dịch cơ thể chưa được biết đầy đủ. Pentoxifylin được thải trừ chủ yếu qua nước tiểu dưới dạng các chất chuyển hóa (chủ yếu là Metabolite V) và thải trừ qua phân với tỷ lệ < 4%. Nửa đời thải trừ của pentoxifylin là 0,4 - 0,8 giờ, của các chất chuyển hóa là 1 - 1,6 giờ. 

Sau khi dùng viên nén giải phóng kéo dài pentoxifylin 400 mg, nồng độ tối đa trong huyết tương của thuốc mẹ và các chất chuyển hóa đạt được trong vòng 2 - 4 giờ và không đổi trong một thời gian dài. Dùng viên nén pentoxifylin giải phóng kéo dài trong bữa ăn dẫn đến tăng AUC và Cmax  trung bình lần lượt khoảng 1,1 và 1,3 lần đối với pentoxifylin. Cmax của Metabolite cũng tăng khoảng 1,2 lần. Sự phóng thích kéo dài của pentoxifylin giúp cải thiện khả năng dung nạp đường tiêu hóa của thuốc do làm mất nồng độ đỉnh và đáy của thuốc trong huyết tương. 

Ở những bệnh nhân suy gan nhẹ đến trung bình, AUC và Cmax của pentoxifylin tăng tương ứng 6,5 và 7,5 lần sau uống một viên giải phóng kéo dài pentoxifylin 400 mg. AUC và Cmax của chất chuyển hóa có hoạt tính Metabolite I cũng tăng lần lượt là 6,9 và 8,2 lần ở những người suy gan. Dạng viên nén giải phóng kéo dài pentoxifylin chưa được nghiên cứu trên bệnh nhân suy gan nặng. Pentoxifylin không tích lũy trong huyết tương sau khi uống nhiều liều ở người có chức năng thận bình thường. 

Nửa đời thải trừ của pentoxifylin và các chất chuyển hóa kéo dài nhiều khi xơ gan và một số chất chuyển hóa có nửa đời thải trừ kéo dài khi suy thận. Sự bài tiết pentoxifylin giảm ở người bệnh cao tuổi. Pentoxifylin và các chất chuyển hóa được bài tiết qua sữa mẹ. 

4 Chỉ định và chống chỉ định

4.1 Chỉ định

Pentoxifylin được dùng để điều trị chứng đau cách hồi do viêm tắc động mạch ngoại vi mạn tính. Pentoxifylin có thể cải thiện chức năng của các chi và các triệu chứng của bệnh, nhưng không thể thay thế được phương pháp điều trị căn bản đối với bệnh viêm tắc mạch ngoại biên như phẫu thuật bắc cầu nối hoặc can thiệp tái tạo mạch đoạn hẹp tắc động mạch khi có chỉ định (như nong stent động mạch bằng can thiệp qua da). 

4.2 Chống chỉ định 

Mẫn cảm với pentoxifylin. 

Không được dùng pentoxifylin cho người bệnh mới bị xuất huyết não và/hoặc xuất huyết võng mạc. 

Người bệnh có tiền sử trước đây không dung nạp pentoxifylin hoặc các dẫn xuất của methylxanthin như Cafein, theophylin hoặc theobromin. 

Nhồi máu cơ tim cấp. 

Người bệnh có nguy cơ hoặc đang có xuất huyết nặng. 

Loạn nhịp tim nặng. 

5 Thận trọng 

Khi có các dấu hiệu đầu tiên của phản ứng phản vệ, ngừng dùng pentoxifylin ngay lập tức và phải thông báo cho bác sĩ. Người bệnh có tắc động mạch mạn tính các chi thường có các biểu hiện khác của bệnh xơ vữa động mạch. Pentoxifylin đã được dùng một cách an toàn để điều trị bệnh động mạch ngoại biên ở người bệnh có đồng thời các bệnh động mạch vành và động mạch não, nhưng đã có báo cáo lẻ tẻ về các trường hợp đau thắt ngực, hạ huyết áp và loạn nhịp tim. Các thử nghiệm có đối chứng cho thấy pentoxifylin không gây các ADR này nhiều hơn placebo, nhưng vì thuốc này là một dẫn xuất methylxanthin nên có thể một số người có những đáp ứng như vậy. 

Dùng thuốc thận trọng ở người bệnh cơ tim thiếu máu cục bộ, huyết áp thấp hoặc không ổn định. 

Pentoxifylin được coi là không an toàn đối với người bệnh có rối loạn chuyển hóa porphyrin vì các nghiên cứu in vitro đã chỉ ra tác dụng gây rối loạn chuyển hóa porphyrin của pentoxifylin. 

Người bệnh được điều trị với warfarin cần phải được theo dõi thường xuyên hơn về thời gian prothrombin, trong khi người bệnh có các yếu tố nguy cơ khác dễ có biến chứng xuất huyết (như mới được phẫu thuật, loét dạ dày - tá tràng, xuất huyết não và/hoặc xuất huyết võng mạc) cần được khám định kỳ về chảy máu, gồm xét nghiệm về hematocrit và/hoặc hemoglobin. 

Sử dụng thận trọng trong người suy thận và suy gan do pentoxifylin và/hoặc các chất chuyển hóa có hoạt tính có thể tích lũy dẫn đến làm tăng nguy cơ ADR. Có thể phải giảm liều pentoxifylin ở những bệnh nhân có Clcr < 30 ml/phút hoặc những bệnh nhân suy gan nặng. 

Độ an toàn và hiệu quả đối với trẻ em dưới 18 tuổi chưa được xác định. 

6 Thời kỳ mang thai và cho con bú

6.1 Thời kỳ mang thai

Chưa nghiên cứu đầy đủ và chưa được kiểm chứng kỹ về dùng thuốc trên phụ nữ mang thai. Chỉ nên dùng pentoxifylin cho phụ nữ trong thời kỳ mang thai nếu lợi ích lớn hơn nguy cơ có thể xảy ra đối với thai. 

6.2 Thời kỳ cho con bú 

Pentoxifylin và các chất chuyển hóa bài tiết vào sữa mẹ. Vì pentoxifylin đã thể hiện khả năng tạo u trên chuột cống trắng, nên cần phải ngừng cho con bú hoặc ngừng dùng thuốc, có tính đến tầm quan trọng của thuốc đối với người mẹ. 

7 Tác dụng không mong muốn (ADR) 

Các ADR được báo cáo trong các thử nghiệm lâm sàng hoặc sau khi thuốc được lưu hành.

Tần suất không xác định

Xét nghiệm: tăng transaminase. 

Tiêu hóa: buồn nôn, nôn, khó tiêu. 

TKTW: đau đầu, chóng mặt, viêm màng não vô khuẩn. Các báo cáo về viêm màng não vô khuẩn chủ yếu ở những bệnh nhân bị rối loạn mô liên kết. 

Tim mạch: đau thắt ngực, đau ngực, nhịp nhanh, loạn nhịp, hạ huyết áp. 

Tiêu hóa: ợ hơi, trướng bụng, ỉa chảy, buồn nôn, nôn, đau bụng, táo bón, tăng tiết nước bọt. 

Huyết học: Giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu. Một số trường hợp chảy máu rất hiếm gặp (ví dụ như da, niêm mạc) đã được báo cáo ở những bệnh nhân được điều trị bằng pentoxifylin đồng thời và không đồng thời với thuốc chống đông máu hoặc thuốc ức chế kết tập tiểu cầu. Các trường hợp nghiêm trọng chủ yếu tập trung ở các cơ quan tiêu hóa, sinh dục, đa vị trí, vết thương do phẫu thuật và có liên quan đến các yếu tố nguy cơ chảy máu. Mối quan hệ nhân quả giữa liệu pháp pentoxifylin và chảy máu chưa được thiết lập. Giảm tiểu cầu đã xảy ra trong một số trường hợp cá biệt. 

Da và mô dưới da: ngửa, ban đỏ, mày đay, nóng bừng, phát ban.

Miễn dịch: phản ủng phản vệ, phù mạch. 

Gan mật ở mật. 

Tâm thần: kích động, rối loạn giấc ngủ.

Hô hấp; co thắt phế quản. 

Hướng dẫn cách xử trí ADR 

Nếu người bệnh tăng các ADR về tiêu hóa hoặc TKTW trong khi điều trị với pentoxifylin thì cần phải giảm liều. Nếu các ADR vẫn tồn tại sau khi giảm liều thì cần phải ngừng dùng thuốc. 

8 Liều lượng và cách dùng 

8.1 Cách dùng 

Pentoxifylin được dùng uống, tốt hơn là vào bữa ăn để giảm các rối loạn về tiêu hóa. Uống nguyên viên, không nhai, bẻ hoặc nghiền viên thuốc trước khi uống. 

9 Liều lượng 

Để điều trị chứng đi khập khiễng đau cách hồi do bệnh viêm tắc động mạch mạn tính, liều pentoxifylin thường dùng cho người lớn dưới dạng viên nén giải phóng chậm, bắt đầu mỗi lần 400 mg, ngày 3 lần.

Nếu có các ADR về tiêu hóa hoặc TKTW, giảm liều mỗi lần 400 mg, ngày 2 lần. Nếu vẫn còn các ADR phải ngừng dùng thuốc.

Mặc dù các triệu chứng có thể giảm nhẹ ở một số người bệnh trong vòng 2 - 4 tuần, nhưng khuyến cáo cần phải tiếp tục điều trị trong ít nhất 8 tuần. Hiệu quả đã được chứng minh trong các nghiên cứu lâm sàng mù đôi trong thời gian 6 tháng. 

Ở người bệnh suy gan hoặc suy thận nặng, cần phải giảm liều. 

• Suy gan: Cần giảm liều ở bệnh nhân suy gan nặng. 

• Suy thận: Giảm 30 - 50% liều nếu mức lọc cầu thận < 30 ml/phút tùy theo sự dung nạp của từng bệnh nhân. 

10 Tương tác thuốc 

Hiếm gặp một số trường hợp tiêm pentoxifylin liều cao làm tăng cường tác dụng hạ đường huyết của Insulin và các thuốc hạ đường huyết đường uống. Tuy nhiên, không có ảnh hưởng nào đến việc giải phóng insulin khi dùng pentoxifylin đường uống. Khuyến cáo phải theo dõi cẩn thận khi dùng pentoxifylin trên bệnh nhân đang dùng thuốc điều trị đái tháo đường. 

Tăng hoạt tính chống đông máu đã được báo cáo ở những bệnh nhân được điều trị đồng thời với pentoxifylin và kháng vitamin K. Nên theo dõi tác dụng chống đông máu ở những bệnh nhân này khi bắt đầu sử dụng hoặc thay đổi liều pentoxifylin. 

Do tăng nguy cơ chảy máu, nên thận trọng khi dùng đồng thời pentoxifylin với chất ức chế kết tập tiểu cầu (như Clopidogrel, eptifibatid, tirofiban, epoprostenol, Iloprost, abciximab, anagrelid, các NSAID khác ngoài các chất ức chế chọn lọc COX-2, acetylsalicylat (ASA/LAS), ticlopidin, dipyridamol). Pentoxifylin không nên dùng đồng thời với ketorolac vì làm tăng nguy cơ chảy máu và/hoặc kéo dài thời gian prothrombin. Pentoxifylin có thể làm tăng tác dụng của thuốc chống tăng huyết áp và có thể cần phải giảm liều của các thuốc này. 

Dùng đồng thời pentoxifylin và theophylin có thể làm tăng nồng độ theophylin ở một số bệnh nhân và có thể làm tăng các tác dụng phụ của theophylin. 

Dùng đồng thời với Ciprofloxacin có thể làm tăng nồng độ pentoxifylin trong huyết thanh ở một số bệnh nhân và có thể làm tăng các phản ứng có hại liên quan đến việc phối hợp thuốc. Dùng đồng thời với cimetidin có thể làm tăng nồng độ trong huyết tượng của pentoxifylin và chất chuyển hóa có hoạt tính, lisofylin.

11 Quá liều và xử trí 

Triệu chứng: Các dữ liệu thu thập tại một trung tâm kiểm soát chất độc với trên 44 trường hợp quá liều pentoxifylin cấp tính (dùng viên nén bao tan trong ruột) cho thấy các triệu chứng thường xảy ra trong vòng 4 - 5 giờ và tồn tại trong khoảng 12 giờ sau khi uống. Nhiễm độc cấp do uống một liều duy nhất pentoxifylin tới mức tối đa 80 mg/kg, cũng đã phục hồi hoàn toàn. Các triệu chứng chính là đỏ bừng, hạ huyết áp, co giật, ngủ gà, mất ý thức, sốt và kích động. Một người bệnh đã cố ý uống 4 - 6 g pentoxifylin và đã có nhịp tim chậm nghiêm trọng (30 - 40 nhịp/phút), blốc nhĩ - thất độ 1 và 2, giảm Kali huyết; blốc nhĩ - thất độ 1 tồn tại trong 18 giờ sau quá liều. Ngoài ra, người bệnh còn có các triệu chứng co cứng cơ bụng, buồn nôn, nôn và kích thích nặng. 

Xử trí: Chủ yếu là điều trị triệu chứng và hỗ trợ. Không có thuốc giải độc đặc hiệu. Trong quá liều pentoxifylin cấp, cần phải rửa dạ dày ngay. Nếu người bệnh hôn mê, co giật, hoặc mất phản xạ hầu, có thể thực hiện rửa dạ dày sau khi đã đặt ống nội khí quản để ngăn cản sự hít vào các chất ở dạ dày. Sau khi rửa dạ dày có thể cho than hoạt có tác dụng ngăn ngừa sự hấp thu pentoxifylin. Điều trị hạ huyết áp hoặc co giật nếu xảy ra. 

Cập nhật lần cuối: 2021