Penicillamin (D-penicilamin)

Bài viết biên soạn dựa theo

Dược thư quốc gia Việt Nam, lần xuất bản thứ ba

Do Bộ Y Tế ban hành Quyết định số 3445/QĐ-BYT ngày 23 tháng 12 năm 2022

PENICILAMIN 

(D-penicilamin) 

Tên chung quốc tế: Penicillamine. 

Mã ATC: M01CC01. 

Loại thuốc: Tác nhân tạo phức, giải độc kim loại nặng.

1 Dạng thuốc và hàm lượng 

Viên nén, nang: 125 mg, 250 mg. 

2 Dược lực học 

Penicilamin là dimethylcystein. Trong y học chỉ dùng đồng phân D, còn đồng phân L là một chất đối kháng pyridoxin và có tác dụng độc. Penicilamin dùng đường uống là một tác nhân giải độc trong điều trị bệnh Wilson, cystin niệu và nhiễm độc kim loại nặng. Nó còn được dùng điều trị viêm khớp dạng thấp, nhưng là thứ yếu; viêm gan mạn tính tiến triển. 

Penicilamin tạo phức với Cu, Hg, Zn, Pb và làm tăng thải trừ các kim loại này qua nước tiểu. 

Cơ chế trong bệnh Wilson: Một nguyên tử đồng kết hợp với 2 phân tử penicilamin, vì vậy 1 g penicilamin có thể kéo theo sự bài tiết 200 mg đồng. 

Trong bệnh cystin niệu, acid amin này được đào thải nhiều. Do rất ít tan nên rất dễ bị kết tinh, tạo sỏi ở đường tiết niệu. Penicilamin tương tác với cystin tạo ra disulfid penicilamin-cystin dễ hòa tan và thải trừ nhiều hơn, ngăn ngừa được sự hình thành sỏi niệu và tan dần sỏi đã có trước. 

Cơ chế tác dụng của penicilamin trong bệnh viêm đa khớp dạng thấp chưa rõ. Sự thuyên giảm bệnh có thể do giảm rõ rệt nồng độ yếu tố dạng thấp IgM. Penicilamin có thể còn bảo vệ các mô khớp chống lại tác hại của gốc oxy tự do. 

Trong kiểm soát viêm gan mạn tính tiến triển, penicilamin được dùng sau khi bệnh đã được kiểm soát bởi corticoid bằng cách xét nghiệm chức năng gan. 

3 Dược động học 

Sau khi uống, penicilamin được hấp thu khoảng 50 - 70%. Nồng độ đỉnh của thuốc trong huyết tương đạt sau khi uống khoảng 1 - 3 giờ, khoảng 80% penicilamin liên kết với protein huyết tương, đặc biệt là Albumin.

Thuốc khuyếch tán vào khắp các mô trong cơ thể, đặc biệt gắn vào colagen và sợi đàn hồi, có thể giải thích một phần tác dụng điều trị. Lượng thuốc gắn vào colagen đào thải rất chậm trong nhiều ngày.

Gan là nơi chuyển hóa chủ yếu của penicilamin, thành S-methyl penicilamin.

Thuốc thải trừ chủ yếu qua nước tiểu dưới dạng disulfid (penicilamin disulfid, penicilamin-cystein disulfid), cùng với S-methyl penicilamin và ở dạng thuốc không biển đổi; một lượng nhỏ thải trừ qua phân. 

4 Chỉ định, chống chỉ định

4.1 Chỉ định

Bệnh Wilson (xơ gan do ứ đọng đồng). 

Cystin niệu. 

Bệnh viêm khớp dạng thấp ở người bệnh giảm đáp ứng với thuốc điều trị thông thường, nhưng không có giá trị trong điều trị viêm cột sống dính khớp. 

Điều trị nhiễm độc kim loại nặng (đồng, thủy ngân, chì). 

Viêm gan mạn tính tiến triển. 

4.2 Chống chỉ định 

Lupus ban đỏ.

Người mang thai. 

Người bệnh có tiền sử suy tủy, giảm bạch cầu hạt, thiếu máu không tái tạo, giảm tiểu cầu nặng. 

Dị ứng penicilamin, penicilin và các Cephalosporin vì có thể có phản ứng chéo giữa các beta-lactam và D-penicilamin. 

5 Lưu ý khi dùng và thận trọng 

5.1 Thận trọng

Thận trọng khi dùng penicilamin cho người bệnh suy thận, nếu cần phải điều chỉnh liều. 

Người bệnh dùng penicilamin cần được theo dõi chặt chẽ. Công thức máu và xét nghiệm phân tích nước tiểu phải làm hàng tuần trong hai tháng đầu điều trị và sau mỗi lần thay đổi liều lượng. Sau thời gian này, xét nghiệm mỗi tháng một lần. Nếu tiểu cầu giảm xuống dưới 120 000/mm³ hoặc bạch cầu dưới 2 500/mm³ cần ngừng thuốc. Khi công thức máu trở lại bình thường, có thể dùng lại thuốc với liều thấp. 

Nếu có protein niệu cần theo dõi và định lượng nhiều lần. Nếu protein niệu tiếp tục tăng nhiều (trên 1 g/24 giờ) hoặc có huyết niệu cần ngừng thuốc hoặc giảm liều. 

Nên thử nghiệm chức năng gan 6 tháng một lần. Chức năng thận cũng cần được theo dõi mỗi tháng một lần trong 6 tháng đầu, sau đó 3 tháng một lần. Nên uống bổ sung 25 mg pyridoxin mỗi ngày cho những người bệnh điều trị dài hạn với penicilamin vì thuốc này làm tăng nhu cầu về vitamin này. 

Penicilamin có tác dụng trên colagen và Elastin, làm chậm lành vết thương. Vì vậy nên giảm liều penicilamin xuống còn 250 mg/ngày, trong 6 tuần trước khi phẫu thuật và trong thời kỳ sau mổ cho tới khi lành vết thương. 

5.2 Thời kỳ mang thai 

Penicilamin có thể qua nhau thai và tác động đến mô colagen trong thai, gây một số tai biến da. Đã thấy có hiện tượng quái thai sọ mặt. 

Không dùng penicilamin trong thời kỳ mang thai. 

Có một vài quan điểm khác nhau về sự dùng thuốc trong thời kỳ mang thai. Có tác giả đề nghị có thể dùng thuốc trong thời kỳ mang thai trong bệnh Wilson, nhưng trong bệnh viêm khớp dạng thấp thì chống chỉ định. Có tác giả đề nghị trong bệnh Wilson cũng chống chỉ định ở 3 tháng đầu mang thai. 

5.3 Thời kỳ cho con bú 

Chưa có đủ tài liệu về sự an toàn, do đó nếu dùng penicilamin nên ngừng cho con bú trong thời kỳ dùng thuốc. 

6 Tác dụng không mong muốn (ADR) 

Hầu hết ADR của penicilamin phụ thuộc vào liều. Phản ứng gây chết người có thể xảy ra do giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu hạt, thiếu máu do suy tủy. 

6.1 Thường gặp 

Toàn thân: chán ăn, sốt. 

Máu: ức chế tủy xương bao gồm: giảm tiểu cầu, bạch cầu, thiếu máu do thiếu sắt. 

Tiêu hóa: đau thượng vị, buồn nôn, nôn, ỉa chảy, viêm miệng do nấm, viêm lưỡi, viêm lợi loét, mất vị giác. 

Da: mẩn ngứa. 

Tiết niệu - sinh dục: protein niệu. 

6.2 Ít gặp 

Toàn thân: nổi mẩn ngoài da kéo theo sốt, đau khớp hoặc bệnh hạch lympho. 

Máu: ban xuất huyết do giảm tiểu cầu, thiếu máu tan huyết, thiếu máu nhược sắc, giảm bạch cầu đơn nhân, giảm bạch cầu hạt, giảm tiểu cầu, suy tủy. 

Tiêu hóa: tái phát loét miệng nối dạ dày. 

Da: mày đay, viêm da tróc, hội chứng giống lupus ban đỏ. 

Gan: ứ mật, viêm gan nhiễm độc, viêm tụy. 

Khớp: viêm đa khớp. 

Thần kinh: bệnh thần kinh ngoại vi kể cả hội chứng Guillain-Barré, nhược cơ. 

Tiết niệu - sinh dục: hội chứng thận hư. 

Mắt: mờ mắt, giảm thị lực, viêm thần kinh mắt. 

Tại: ù tai. 

6.3 Hiếm gặp 

Da: rụng tóc. 

Toàn thân: sốt cao. 

Hô hấp: viêm phế nang dị ứng xơ phổi, viêm phế quản, hen phế quản.

Chuyển hóa: giảm đường huyết kết hợp với kháng thể kháng Insulin.

Tiết niệu - sinh dục: viêm mạch thận ác tính. 

Các ADR khác: viêm tuyến giáp, viêm tắc tĩnh mạch, viêm đa cơ. Phần lớn các ADR phát triển 6 tháng sau lần điều trị đầu tiên. Ban đỏ ngoài da phát triển sớm thường mất đi sau vài ngày ngừng điều trị và thường có thể bắt đầu điều trị lại, nhưng với liều thấp hơn.

6.4 Hướng dẫn cách xử trí ADR 

Nên báo ngay cho bác sĩ nếu có đau họng, sốt, nhiễm trùng, mệt không rõ nguyên nhân, chảy máu không rõ nguyên nhân và có vết thâm tím, mụn trứng cá, loét miệng, hoặc phát ban tiến triển. 

7 Liều lượng và cách dùng 

7.1 Cách dùng 

Penicilamin dùng đường uống, nên dùng lúc đói (tức là, ít nhất 1 giờ trước bữa ăn hoặc 2 giờ sau bữa ăn; cách ít nhất 1 giờ khi dùng thuốc khác, thức ăn, hoặc sữa). Liều cuối cùng trong ngày dùng ít nhất 3 giờ sau bữa ăn tối. Đối với những bệnh nhân không thể nuốt cả viên thuốc, thuốc trong mỗi nang có thể uống với 15 - 30 ml trái cây xay nhuyễn hoặc nước ép trái cây. 

7.2 Liều lượng 

7.2.1 Bệnh Wilson

Penicilamin là tác nhân tạo phức với đồng, điều trị đạt kết quả cao khi phối hợp với chế độ ăn chứa ít kim loại đồng (< 1 mg/ngày). 

Người lớn: 1,5 - 2 g/ngày, chia 4 lần, uống trước bữa ăn 30 phút. Liều duy trì 0,75 - 1 g/ngày trong 1 năm khi bệnh đã kiểm soát được, bằng cách xác định lượng đồng qua nước tiểu 24 giờ (cần xét nghiệm 3 tháng/lần). Ở những bệnh nhân không thể dung nạp được liều ban đầu như trên, có thể cho 250 mg/ngày và tăng dần liều. Không được dùng liều 2 g/ngày quá 1 năm. 

Trẻ em: Có thể tới 20 mg/kg/ngày, chia 2 - 3 lần. Trẻ trên 12 tuổi dùng liều duy trì như người lớn. 

Người cao tuổi: Có thể tới 20 mg/kg/ngày, chia nhiều lần. Liều cần được điều chỉnh cho đến khi đạt hiệu quả, tối đa 2 g/ngày. 

7.2.2 Bệnh cystin niệu

Liều penicilamin hàng ngày thường được chia làm 4 liều bằng nhau. Nếu chia làm 4 lần không khả thi, liều lớn hơn nên được dùng trước khi đi ngủ. Nếu do ADR cần giảm liều, liều trước khi đi ngủ nên được giữ lại. Liều được điều chỉnh để sự bài tiết cystin niệu cần được duy trì ở mức <100 mg/ngày ở những bệnh nhân có tiền sử sỏi thận và/hoặc đau hoặc 100 - 200 mg/ngày ở những bệnh nhân không có tiền sử sỏi thận. 

Người lớn: 1 - 4 g/ngày; thông thường 2 g/ngày. Liều đầu tiên là 250 mg/ngày, sau đó tăng dần liều có thể làm giảm tỷ lệ mắc ADR.

Trẻ em: 30 mg/kg/ngày. Ngoài việc dùng penicilamin, bệnh nhân nên duy trì bổ sung một lượng dịch lớn và nên uống 500 ml nước trước khi đi ngủ và một lần nữa trong đêm (tối thiểu 3 lít/ngày).

7.2.3 Nhiễm độc kim loại nặng (chì) 

Người lớn: 1,5 - 2 g/ngày, chia làm nhiều lần, cho đến khi lượng chì trong nước tiểu ổn định<0,5 mg/ngày.

Trẻ em: 15 - 25 mg/kg/ ngày, chia 2 - 3 lần, dùng trước bữa ăn.

Người cao tuổi: 20 mg/kg/ ngày, cho đến khi lượng chì trong nước tiểu ổn định <0,5 mg/ngày.

7.2.4 Bệnh viêm khớp dạng thấp tiến triển nặng 

Người lớn: 125 - 250 mg/ngày, trong 4 tuần đầu, sau đó tăng liều thêm một lượng bằng liều ban đầu, cứ 4 tuần một lần cho đến khi bệnh thuyên giảm. Liều duy trì thông thường 500 - 750 mg/ngày, chia 3 lần. Trong vài tháng đầu có thể chưa thấy cải thiện được bệnh. Nên ngừng điều trị nếu không đạt hiệu quả trong vòng 12 tháng. Khi liều dùng đáp ứng thì nên duy trì mức này 6 tháng, sau đó giảm còn 125 - 250 mg/ngày, duy trì trong vòng 3 tháng. Liều tối đa 1,5 g/ngày. Bệnh có thể tái phát sau cắt thuốc. Tuy nhiên nếu dùng tiếp đợt khác thì hầu hết người bệnh đều có đáp ứng.

Trẻ em: 15 - 20 mg/kg/ngày, liều khởi đầu nên là 2,5 - 5,0 mg/kg/ngày, tăng dần 4 tuần 1 lần, dùng 3 - 6 tháng.

Người cao tuổi: Liều khởi đầu: 50 - 125 mg/ngày, trong 4 - 8 tuần, sau đó, cứ 4 tuần lại thêm 1 lượng bằng liều ban đầu cho đến khi bệnh thuyên giảm. Tối đa 1 g/ngày.

7.2.5 Viêm gan mạn tính tiến triển

Để điều trị duy trì, sau khi đã kiểm soát được tiến triển của bệnh bằng corticosteroid. 

Người lớn: Liều khởi đầu 500 mg/ngày, chia làm nhiều lần, rồi tăng dần trong vòng 3 tháng lên tới liều 1,25 g/ngày. Trong thời gian này liều corticosteroid phải giảm dần rồi ngừng hẳn. Trong quá trình điều trị, cần kiểm tra chức năng gan định kỳ để đánh giá tình trạng bệnh. 

Trẻ em và người cao tuổi: Không có khuyến cáo sử dụng. 

Người suy thận: Giảm liều và theo dõi chức năng thận hoặc không dùng. 

8 Tương tác thuốc 

Khi dùng penicilamin với các hợp chất sắt, Sinh khả dụng của penicilamin giảm khoảng 35%, thải trừ đồng giảm 28%. Thậm chí ngay cả lượng Sắt có trong chế phẩm multivitamin cũng đủ để gây ảnh hưởng. Tương tự như vậy, các chế phẩm kháng acid chứa magnesi, nhôm làm giảm hấp thu thuốc 45% do tăng pH dạ dày, giảm hấp thu disulfid. 

Không được dùng penicilamin cho người bệnh đang dùng các thuốc như muối vàng, thuốc sốt rét, thuốc suy giảm miễn dịch hoặc phenylbutazon vì những thuốc này có thể gây ADR nghiêm trọng về máu và thận. 

Nên tránh phối hợp penicilamin với clozapin, natri aurothiomalat do làm tăng độc tính trên huyết học. 

Probenecid làm giảm tác dụng của penicilamin trong điều trị cystin niệu. 

Cloroquin hoặc hydrocloroquin phối hợp với penicilamin để điều trị viêm đa khớp dạng thấp không được lợi gì hơn mà còn gây nhiều ADR và có thể làm giảm tác dụng của thuốc. 

Penicilamin phối hợp với sulfasalazin làm tăng tác dụng nhưng cũng không rõ rệt mà thường gây nhiều ADR. 

Cập nhật lần cuối: 2016