Oxcarbazepine

Bài viết biên soạn dựa theo

Dược thư quốc gia Việt Nam, lần xuất bản thứ ba

Do Bộ Y Tế ban hành Quyết định số 3445/QĐ-BYT ngày 23 tháng 12 năm 2022

OXCARBAZEPIN 

Tên chung quốc tế: Oxcarbazepine. 

Mã ATC: N03AF02. 

Loại thuốc: Thuốc chống co giật. Kháng động kinh. 

1 Dạng thuốc và hàm lượng 

Hỗn dịch: 300 mg/5 ml (250 ml). 

Viên nén: 150 mg, 300 mg, 600 mg. 

Viên nén giải phóng kéo dài: 150 mg, 300 mg, 600 mg. 

2 Dược lực học 

Oxcarbazepin là một thuốc chống co giật, có cấu trúc hóa học và tác dụng tương tự carbamazepin. Mặc dù cơ chế tác dụng chính xác của oxcarbazepin chưa rõ, song các nghiên cứu điện sinh lý in vitro cho thấy thuốc có thể làm ổn định màng các tế bào thần kinh đang bị kích thích, ức chế sự phóng điện lặp lại của các tế bào thần kinh và làm giảm sự truyền xung động qua synap bằng cách phong bế kênh natri phụ thuộc điện thế, dẫn đến ngăn cản sự lan rộng của các cơn động kinh. Ngoài ra, oxcarbazepin còn làm hoạt hóa kênh Kali và điều biến các kênh calci điện thế cao (HVA). 

3 Dược động học 

3.1 Hấp thu

Oxcarbazepin được hấp thu hoàn toàn qua Đường tiêu hóa. Thức ăn không làm thay đổi tốc độ và mức độ hấp thu của thuốc. Thời gian trung bình đạt nồng độ đỉnh trong huyết thanh là 4,5 giờ (với dạng viên) và 6 giờ (với dạng dung dịch), viên giải phóng kéo dài là 7 giờ. 

3.2 Phân bố

Chất chuyển hóa 10-monohydroxy (MHD) nhanh chóng phân bố khắp cơ thể (V_d của MHD là 49 lít), khoảng 40% liên kết với protein huyết tương (chủ yếu là Albumin). MHD tiếp tục được liên hợp glucuronic hoặc oxy hóa thành dạng chuyển hóa 10, 11-dihydroxy (DHD) không còn hoạt tính. Oxcarbazepin và chất chuyển hóa qua được nhau thai và sữa mẹ. Tỷ lệ liên kết protein huyết thanh của oxcarbazepin là 67%. 

3.3 Chuyển hóa

Thuốc nhanh chóng bị chuyển hóa ở gan để tạo thành chất chuyển hóa vẫn còn tác dụng chống động kinh là dạng 10-monohydroxy (MHD). 70% nồng độ thuốc trong huyết thanh dưới dạng MHD, 2% dưới dạng oxcarbazepin không đổi và phần còn lại dưới dạng các chất chuyển hóa khác. 

3.4 Thải trừ

Nửa đời thải trừ trong huyết tương là 2 giờ đối với oxcarbazepin và 9 giờ đối với MHD. Độ thanh thải của MHD ở trẻ 4 - 12 tuổi cao hơn ở người lớn khoảng 40% và ở trẻ 2 - 4 tuổi cao hơn người lớn khoảng 80%. Oxcarbazepin được đào thải chủ yếu qua đường nước tiểu dưới dạng chất chuyển hóa, dưới 1% được đào thải ở dạng không đổi. 

Dược động học của oxcarbazepin và chất chuyển hóa monohydroxy thay đổi khi dùng cùng các thuốc chống động kinh khác. 

4 Chỉ định, chống chỉ định

4.1 Chỉ định

Dùng đơn độc hoặc phối hợp các thuốc chống co giật khác để điều trị động kinh cục bộ có hoặc không có cơn co cứng - co giật toàn thể ở người lớn và trẻ nhỏ trên 6 tuổi. 

4.2 Chống chỉ định 

Mẫn cảm với oxcarbazepin, eslicarbazepin. 

5 Thận trọng 

Khoảng 25 - 30% người bệnh có tiền sử dị ứng với carbamazepin có thể xảy ra dị ứng chéo với oxcarbazepin. Không nên dùng oxcarbazepin cho người bệnh đã được biết có dị ứng với carbamazepin, trừ khi lợi ích lớn hơn nguy cơ. 

Người bệnh có alen HLA-B*1502 dương tính có nguy cơ cao dị ứng muộn, nhất là ở người dân châu Á. Vì vậy với người bệnh châu Á nên kiểm tra gen trước khi sử dụng và không lựa chọn điều trị ban đầu cho người bệnh có HLA-B*1502 dương tính. 

Khi thấy có phản ứng ngoài da ở người đang dùng oxcarbazepin, phải ngừng điều trị vì có khả năng bị hội chứng Stevens-Johnson và hoại tử biểu bì nhiễm độc. Thời gian trung bình bắt đầu có biểu hiện là 19 ngày. 

Oxcarbazepin có thể gây giảm natri huyết, do đó cần kiểm tra nồng độ natri trước và trong khi điều trị. Nên thận trọng với những người bệnh có nguy cơ giảm natri huyết như dùng cùng với thuốc lợi tiểu hoặc chống viêm không steroid. Các biểu hiện của giảm natri huyết gồm: buồn nôn, ngủ gà và/hoặc mệt mỏi, khó chịu, đau đầu, lú lẫn, tăng tần suất hoặc tăng mức độ động kinh. 

Tăng hành vi tự sát có thể quan sát thấy ở những người bệnh điều trị bằng thuốc chống co giật, trong đó có oxcarbazepin. Điều này có thể xảy ra từ rất sớm, ngay trong tuần đầu điều trị hoặc tiếp tục trong suốt 24 tuần sau đó. Tự tử có thể xảy ra trong ý nghĩ hoặc trong hành động. Chính vì vậy, khi kê đơn thuốc chống co giật, thầy thuốc cần cân nhắc đến nguy cơ có hành vi tự sát với lợi ích chống co giật. Các biểu hiện như lo lắng, kích động, hằn học, hưng cảm từ nhẹ đến vừa có thể là dấu hiệu báo trước hành vi tự sát có thể xảy ra. Cần theo dõi chặt chẽ để đề phòng nguy cơ tự sát xảy ra khi người bệnh điều trị bằng thuốc chống co giật nói chung, bao gồm cả oxcarbazepin. 

Ngừng oxcarbazepin (hoặc các thuốc chống co giật khác) đột ngột có thể làm tăng tần suất động kinh. Chính vì vậy, khi ngừng thuốc cần giảm liều từ từ. 

Không uống rượu khi đang dùng thuốc vì có thể làm tăng ADR trên TKTW. 

Không lái xe hoặc vận hành máy khi đang dùng thuốc vì các ADR trên TKTW có thể ảnh hưởng đến công việc. 

6 Thời kỳ mang thai 

6.1 Nguy cơ liên quan đến bệnh động kinh và các thuốc chống động kinh nói chung

Sự gia tăng dị tật đã được ghi nhận với liệu pháp đa trị liệu, đặc biệt là trong liệu pháp đa trị liệu bao gồm cả valproat. 

Không thể điều trị gián đoạn thuốc chống động kinh vì tình trạng bệnh trở nên trầm trọng hơn sẽ gây bất lợi cho cả mẹ và thai nhi. 

6.2 Nguy cơ liên quan đến oxcarbazepin

Nếu phụ nữ dùng oxcarbazepin có thai hoặc dự định có thai, nên đánh giá cẩn thận việc dùng oxcarbazepin. Nên dùng liều tối thiểu có hiệu quả và đơn trị liệu bất cứ khi nào có thể, tối thiểu trong ba tháng đầu của thai kỳ. 

Trong thời kỳ mang thai, không được gián đoạn việc điều trị bằng oxcarbazepin, vì tình trạng bệnh nặng thêm sẽ gây bất lợi cho cả mẹ và thai nhi. 

6.3 Theo dõi và phòng ngừa

Một số thuốc chống động kinh có thể gây thiếu hụt acid folic, một nguyên nhân góp phần gây ra bất thường ở thai nhi. Nên bổ sung Acid Folic trước và trong khi mang thai. Vì hiệu quả của việc bổ sung này chưa được chứng minh, nên cần chẩn đoán đặc hiệu trước sinh ngay cả đối với những phụ nữ có điều trị bổ sung acid folic. Dữ liệu từ một số ít phụ nữ chỉ ra rằng nồng độ trong huyết tương của chất chuyển hóa có hoạt tính của oxcarbazepin, dẫn xuất 10-monohydroxy (MHD), có thể giảm dần trong suốt thai kỳ. Nên theo dõi đáp ứng lâm sàng cẩn thận ở phụ nữ đang điều trị bằng oxcarbazepin trong thời kỳ mang thai để đảm bảo duy trì kiểm soát co giật đầy đủ. Cần xem xét xác định sự thay đổi nồng độ MHD trong huyết tương. Nếu đã tăng liều oxcarbazepin trong khi mang thai, cần theo dõi nồng độ MHD trong huyết thanh sau sinh.

6.4 Ở trẻ sơ sinh

Rối loạn chảy máu ở trẻ sơ sinh đã được báo cáo với các thuốc chống động kinh cảm ứng enzym gan. Để phòng ngừa, nên sử dụng vitamin K, như một biện pháp phòng ngừa trong vài tuần cuối của thai kỳ và cho trẻ sơ sinh. 

7 Thời kỳ cho con bú 

Cả oxcarbazepin và sản phẩm chuyển hóa còn hoạt tính MHD đều qua được sữa mẹ. Chưa rõ tác dụng đối với trẻ sơ sinh. Ngừng dùng thuốc khi đang cho con bú, hoặc ngừng cho con bú khi dùng thuốc, chú ý tới những tác dụng có thể gây ra cho mẹ. 

8 Tác dụng không mong muốn (ADR) 

8.1 Rất thường gặp 

TKTW: buồn ngủ, nhức đầu, chóng mặt. 

Dạ dày - ruột: nôn, buồn nôn. 

Toàn thân: mệt mỏi. 

Mắt: song thị. 

8.2 Thường gặp 

TKTW: mất điều hòa, run, rung giật nhãn cầu, rối loạn chú ý, chứng hay quên. 

Da và mô mềm: ban đỏ, trứng cá, rụng tóc từng mảng. 

Nội tiết và chuyển hóa: giảm natri huyết, tăng cân. 

Dạ dày - ruột: tiêu chảy, táo bón, đau bụng. 

Mắt: rối loạn điều tiết, nhìn mờ. 

Rối loạn tai và mê cung: chóng mặt. 

Tâm thần: kích động (ví dụ lo lắng), ảnh hưởng đến tính linh hoạt, trạng thái bối rối, trầm cảm, thờ ơ. 

Toàn thân: suy nhược. 

8.3 Ít gặp 

Huyết học và hệ bạch huyết: giảm bạch cầu. 

Da và mô mềm: ban đỏ. 

Khác: tăng enzym gan, tăng kiềm phosphat huyết. 

8.4 Rất hiếm gặp 

Cơ - xương: Lupus ban đỏ hệ thống. 

Huyết học và hệ bạch huyết: huyết khối. 

Hệ miễn dịch: nhạy cảm. 

Nội tiết và chuyển hóa: hạ natri huyết liên quan đến các dấu hiệu và triệu chứng như co giật, bệnh não, suy giảm mức ý thức, lú lẫn, rối loạn thị lực (ví dụ như nhìn mờ), suy giáp, nôn, buồn nôn. 

Tiêu hóa: viêm tụy có hoặc không có tăng Lipase và/hoặc Amylase. 

Gan: viêm gan. 

Tim mạch: (Blốc) nhĩ thất, loạn nhịp. 

8.5 Chưa xác định được tần suất 

Tim mạch: hạ huyết áp. 

Huyết học và hệ bạch huyết: suy tủy xương, thiếu máu bất sản, mất bạch cầu hạt, giảm bạch cầu, giảm bạch cầu trung tính, giảm ba dòng bạch cầu. 

Hệ miễn dịch: phản ứng phản vệ. 

Nội tiết và chuyển hóa: bài tiết ADH không thích hợp với các dấu hiệu và triệu chứng như hôn mê, buồn nôn, chóng mặt, giảm độ thẩm thấu huyết thanh (máu), nôn mửa, đau đầu, trạng thái lú lẫn hoặc các dấu hiệu và triệu chứng thần kinh khác. 

TKTW: rối loạn ngôn ngữ (bao gồm cả chứng khó tiêu); thường xuyên hơn trong quá trình chuẩn độ tăng liều oxcarbazepin. 

Da và mô mềm: phát ban do thuốc với tăng bạch cầu ưa eosin và các triệu chứng toàn thân (DRESS), bệnh mụn mủ ngoại ban tổng quát cấp tính (AGEP). 

Cơ - xương - khớp: giảm mật độ khoáng của xương, giảm xương, loãng xương và gãy xương ở người bệnh điều trị lâu dài với oxcarbazepin. 

Khác: giảm T4. 

9 Liều lượng và cách dùng 

9.1 Cách dùng 

Oxcarbazepin được dùng bằng đường uống, 2 lần/ngày. Thức ăn không ảnh hưởng đến sinh khả dụng của thuốc. Sinh khả dụng đường uống của dạng viên tương tự dạng hỗn dịch, nên có thể dùng thay nhau. 

Đối với dạng hỗn dịch cần lắc kỹ ít nhất 10 giây trước khi uống. Với viên giải phóng kéo dài: Uống ngày 1 lần vào lúc đói, ít nhất 1 giờ trước ăn hoặc 2 giờ sau ăn. Nuốt nguyên viên thuốc, không được nhai, bẻ, nghiền viên thuốc. 

9.2 Liều dùng 

9.2.1 Điều trị động kinh cục bộ

9.2.1.1 Người lớn và trẻ em trên 16 tuổi

Liệu pháp phối hợp: Viên nén/dung dịch uống: Liều khởi đầu của oxcarbazepin là 600 mg/ngày, chia 2 lần, có thể tăng liều 600 mg/ngày mỗi tuần cho tới liều khuyến cáo hàng ngày là 1.200 mg/ngày chia 2 lần. Mặc dù liều trên 1.200 mg/ngày có thể hiệu quả trong một số trường hợp, song phần lớn người bệnh không dung nạp với liều 2.400 mg/ngày (do ADR trên TKTW). Viên giải phóng kéo dài: Liều khởi đầu là 600 mg, dùng 1 lần/ngày trong 1 tuần. Tăng 600 mg/ngày mỗi tuần đến khi đạt liều khuyến cáo hàng ngày là là 1.200 - 2.400 mg/ngày, dùng 1 lần/ngày. Liều 2 400 mg/ngày đạt hiệu quả hơn liều 1.200 mg/ngày nhưng có nhiều ADR hơn. Các thuốc cảm ứng enzym như carbamazepin, Phenobarbital và Phenytoin giảm nồng độ của MHD, có thể cần tăng liều, cân nhắc dùng liều 900 mg, 1 lần/ngày. 

Chuyển từ liệu pháp phối hợp sang đơn trị liệu: Oxcarbazepin 600 mg/ngày, chia 2 lần, đồng thời giảm dần liều của thuốc phối hợp cho đến khi ngừng hẳn là 3 - 6 tuần, trong khi liều tối đa của oxcarbazepin là 2.400 mg/ngày, có thể đạt được trong 2 - 4 tuần. Khởi đầu bằng liệu pháp đơn trị liệu: Liều khởi đầu là 600 mg/ ngày, chia 2 lần, sau đó tăng 300 mg mỗi 3 ngày tới liều tối đa là 1.200 mg/ngày, chia 2 lần. 

Khi chuyển từ viên nén sang viên giải phóng kéo dài có thể cần liều viên giải phóng kéo dài cao hơn. 

9.2.1.2 Trẻ em 6 - 16 tuổi

Viên nén/dung dịch uống: Liều khởi đầu: Trong đơn trị liệu và phối hợp: 8 - 10 mg/kg/ngày chia làm 2 lần. Liều duy trì: Trong các thử nghiệm điều trị phối hợp, liều duy trì 30 - 46 mg/kg/ngày đạt được trong hai tuần đã được chứng minh là có hiệu quả và dung nạp tốt ở trẻ em. Tác dụng điều trị được thấy ở liều duy trì trung bình khoảng 30 mg kg ngày. Viên giải phóng kéo dài: Liều khởi đầu: 8 - 10 mg, 1 lần/ngày, tối đa 600 mg ngày trong tuần điều trị đầu tiên. Tăng liều 8 - 10 mg kg ngày mỗi 2 - 3 tuần (liều tăng tối đa một lần là 600 mg) đến khi đạt liều duy trì khuyến cáo như sau: Trẻ từ 20 - 29 kg, 900 mg lần ngày; trẻ từ 29,1 - 39 kg, 1 200 mg/lần/ ngày; trẻ > 39 kg, 1 800 mg lần ngày. 

9.2.1.3 Người bệnh suy gan

Không cần giảm liều ở người bệnh suy gan vừa và nhẹ. Tuy nhiên, cần thận trọng khi sử dụng. Chưa có nghiên cứu trên người bệnh suy gan nặng. 

9.2.1.4 Người bệnh suy thận

Ở người bệnh suy thận nhẹ đến trung bình: Không cần chỉnh liều. Ở những người bệnh suy thận nặng (Clcr < 30 ml/phút), liều khởi đầu bằng một nửa liều khởi đầu thông thường (300 mg/ngày). Có thể tăng liều tiếp theo mỗi tuần với mức tăng từ 300 mg - 450 mg/ngày để đạt được đáp ứng lâm sàng mong muốn. 

9.2.1.5 Người già

Không khuyến cáo giảm liều với viên nén, Dung dịch uống. Với viên giải phóng kéo dài: Khởi đầu 300 mg hoặc 450 mg/ lần ngày, tăng liều 300 - 450 mg mỗi tuần đến khi đạt được hiệu quả lâm sàng mong muốn. 

9.2.2 Các chỉ số cần theo dõi khi điều trị

Theo dõi nồng độ thuốc trong máu: Tác dụng điều trị của oxcarbazepin là của chất chuyển hóa có hoạt tính, dẫn xuất 10-monohydroxy (MHD) của oxcarbazepin. Không cần thiết phải theo dõi thường xuyên nồng độ oxcarbazepin hoặc MHD trong huyết tương. Tuy nhiên, cần theo dõi nồng độ khi có sự thay đổi thanh thải MHD. Trong những trường hợp này, có thể điều chỉnh liều oxcarbazepin (dựa trên nồng độ đo được trong huyết tương sau khi dùng liều 2 - 4 giờ) để duy trì nồng độ MHD đỉnh trong huyết tương < 35 mg/lit. 

Theo dõi tần suất động kinh, nồng độ natri huyết (đặc biệt 3 tháng đầu điều trị và khi dùng cùng các thuốc làm giảm natri huyết khác, hoặc khi có dấu hiệu của giảm natri huyết), biểu hiện của ức chế TKTW (chóng mặt, đau đầu, mất ngủ). Đề phòng sự trầm cảm có thể dẫn đến ý nghĩ hoặc hành vi tự tử. Theo dõi nồng độ của các thuốc chống động kinh dùng kèm nếu thấy cần thiết. 

10 Tương tác thuốc 

10.1 Thuốc ảnh hưởng hoặc chuyển hóa bởi các enzym ở gan

Các nghiên cứu in vitro cho thấy, oxcarbazepin và chất chuyển hóa MHD có hoạt tính có thể ức chế cytochrom P450 (CYP) isoenzym 2C19 và do đó làm tăng nồng độ trong huyết thanh của các thuốc được chuyển hóa bởi isoenzym này. Oxcarbazepin và MHD không ức chế các isoenzym CYP khác, bao gồm CYP3A4/5, 1A2, 246, 2C9, 2D6, 2E1, 4A9 và 4A11 ở các nồng độ liên đến hiệu quả lâm sàng. Ngoài ra, oxcarbazepin có thể cảm ứng CYP3A4/5 và do đó có thể làm giảm nồng độ trong huyết thanh của các thuốc được chuyển hóa bởi isoenzym này (như thuốc chẹn kênh calci dihydropyridin, thuốc tránh thai đường uống, cyclosporin). 

Các chất cảm ứng mạnh CYP3A4 (như carbamazepin, phenytoin, phenobarbital, rifampin) có thể làm giảm nồng độ MHD trong huyết tương. Nếu sử dụng đồng thời oxcarbazepin với chất cảm ứng CYP3A4 mạnh, nên theo dõi nồng độ MHD trong trong huyết thanh; có thể cần chỉnh liều oxcarbazepin khi bắt đầu, ngừng hoặc điều chỉnh liều lượng của chất cảm ứng CYP3A4 mạnh. 

10.2 Thuốc ảnh hưởng hoặc chuyển hóa bởi uridin diphosphat glucuronosyltransferase

In vitro, MHD cảm ứng yếu uridin diphosphat glucuronosyl- transferase (UGT), do đó không có khả năng tương tác với các thuốc được chuyển hóa bởi UGT (như acid valproic, lamotrigin). Các chất cảm ứng mạnh của UGT có thể làm giảm nồng độ MHD trong huyết tương. Nếu sử dụng đồng thời oxcarbazepin với chất cảm ứng UGT mạnh, nên theo dõi nồng độ MHD trong huyết thanh. Có thể cần chỉnh liều của oxcarbazepin khi bắt đầu, ngừng sử dụng hoặc điều chỉnh liều của các chất gây cảm ứng UGT mạnh.

10.3 Thuốc liên quan đến hội chứng Stevens-Johnson và hoại tử biểu bì nhiễm độc

Do nguy cơ Hội chứng Stevens-Johnson và hoại tử biểu bì nhiễm độc ở những người bệnh dương tính với HLA-B*1502 dùng oxcarbazepin, nên tránh dùng cùng các thuốc khác có thể gây các phản ứng da nghiêm trọng này khi có các liệu pháp điều trị thay thế.

10.4 Rượu

Có thể tăng tác dụng an thần khi sử dụng đồng thời rượu và oxcarbazepin. Cần thận trọng.

10.5 Các thuốc chống co giật

Thuốc chống co giật gây cảm ứng CYP (như carbamazepin, phenytoin, phenobarbital) có thể làm giảm nồng độ MHD trong huyết thanh. Trong các nghiên cứu lâm sàng, nồng độ MHD đã giảm lần lượt khoảng 40, 25 hoặc 30% khi dùng đồng thời với carbamazepin, phenobarbital hoặc phenytoin. Có thể cần điều chỉnh liều. Liều oxcarbazepin vượt quá 1,2 g mỗi ngày đã được chứng minh là làm tăng nồng độ phenytoin trong huyết tương lên đến 40%; có thể cần giảm liều phenytoin. Đối với các thuốc chống co giật khác, lamotrigin không ảnh hưởng đến nồng độ MHD trong huyết tương và acid valproic làm giảm nồng độ MHD trong huyết tương 18%. 

10.6 Thuốc chẹn kênh calci

Oxcarbazepin gây cảm ứng enzym chuyển hóa thuốc của một số thuốc chẹn kênh calci (như felodipin, verapamil), thông qua các isoenzym CYP3A4 và CYP3A5, do đó làm giảm Diện tích dưới đường cong và giảm hiệu lực của các thuốc chẹn kênh calci. Sử dụng đồng thời oxcarbazepin và felodipin làm giảm 28% phơi nhiễm toàn thân với felodipin. Dùng đồng thời oxcarbazepin và Verapamil làm giảm 20% nồng độ MHD trong huyết tương. 

10.7 Với thuốc tránh thai đường uống

Oxcarbazepin gây cảm ứng enzym chuyển hóa của các thuốc tránh thai đường uống estrogen - progestin thông qua CYP3A4 và CYP3A5, do đó làm giảm AUC và giảm hiệu lực của các thuốc tránh thai đường uống, phơi nhiễm toàn thân của các thành phần estrogen và progestin lần lượt giảm 48 - 52 và 32 - 52%. Phụ nữ có khả năng sinh đẻ nên sử dụng các phương pháp tránh thai không chứa hormon trong khi điều trị bằng oxcarbazepin. 

11 Quá liều và xử trí 

Liều tối đa đã sử dụng khoảng 48.000 mg. 

11.1 Triệu chứng

Cân bằng điện giải và chất lỏng: hạ natri huyết. 

Rối loạn mắt: nhìn đôi, nhìn xa, mờ mắt. 

Tiêu hóa: buồn nôn, nôn, tăng nhu động. 

Thần kinh: buồn ngủ và ngủ gà, chóng mặt, mất điều hòa và rung giật nhãn cầu, run, rối loạn phối hợp (phối hợp bất thường), co giật, nhức đầu, hôn mê, mất ý thức, rối loạn vận động. 

Tâm thần: hung hăng, kích động, trạng thái bối rối. 

Tim mạch: hạ huyết áp. 

Hô hấp, lồng ngực và trung thất: khó thở. 

Toàn thân: mệt mỏi. 

Khác: suy giảm nhịp hô hấp, kéo dài khoảng QT. 

11.2 Xử trí

Không có thuốc giải độc đặc. Điều trị triệu chứng và hỗ trợ nên được thực hiện khi thích hợp. Xem xét rửa dạ dày và/hoặc dùng Than hoạt tính. 

Cập nhật lần cuối: 2021