Oxaliplatin

Bài viết biên soạn dựa theo

Dược thư quốc gia Việt Nam, lần xuất bản thứ ba

Do Bộ Y Tế ban hành Quyết định số 3445/QĐ-BYT ngày 23 tháng 12 năm 2022

OXALIPLATIN 

Tên chung quốc tế: Oxaliplatin. 

Mã ATC: L01XA03. 

Loại thuốc: Thuốc chống ung thư, dẫn chất platin.

1 Dạng thuốc và hàm lượng 

Thuốc bột pha dung dịch tiêm truyền: 50 mg, 100 mg. Dung dịch tiêm truyền: 5 mg/ml (10 ml, 20 ml, 40 ml). 

2 Dược lực học 

Oxaliplatin là một thuốc chống ung thư chứa platin, thuộc nhóm thuốc alkyl hóa. Thuốc là một phức hợp platin hữu cơ, gồm một nguyên tử platin phức hợp với 1,2-diamino-cyclohexan (DACH) và một phối tử (ligand) oxalat. Trong tế bào, oxalat trong oxaliplatin được thay thế bởi phân tử nước để tạo ra phức hợp platin mang điện tích dương. Phức hợp này phản ứng với các vị trí ái nhân trên DNA tạo các liên kết chéo giữa các nucleotid trong cùng một sợi hoặc giữa hai sợi của phân tử DNA. Các liên kết chéo này ức chế DNA sao chép và phiên mã dẫn đến tổn thương DNA và sai lệch sự mã hóa. Tổn thương DNA và sai lệch sự mã hóa có thể dẫn đến tế bào chết theo chương trình. 

3 Dược động học 

Sau khi vào trong cơ thể, phần lớn oxaliplatin được chuyển hóa nhanh thành các chất chuyển hóa trung gian nên các thông số sau đây thể hiện dược động học của tất cả phức hợp chứa platin (cả oxaliplatin và các chất chuyển hóa trung gian). 

Phân bố: Sau khi truyền tĩnh mạch 2 giờ, khoảng 15% platin tồn tại trong tuần hoàn chung, 85% phân bố nhanh vào các tổ chức trong cơ thể và thải trừ qua nước tiểu. Hơn 90% platin trong tuần hoàn chung gắn không thuận nghịch với protein huyết tương (chủ yếu với Albumin và y-globulin). Hiện tại chưa rõ oxaliplatin và các chất chuyển hóa của nó có phân bố vào sữa mẹ hay không. 

Chuyển hóa: Phần lớn thuốc được chuyển hóa nhanh mà không cần enzym xúc tác. Nghiên cứu in vitro cho thấy hệ thống enzym cytochrom P450 không tham gia vào quá trình chuyển hóa thuốc. Trong huyết tương của người dùng oxaliplatin đã xác định được 17 chất chuyển hóa chứa gốc platin, trong đó có một số dẫn chất gây độc tế bào như, monocloro 1,2-diaminocyclohexan (DACH) platin, dicloro DACH platin, monoaquo DACH platin, diaquo DACH platin và một số dẫn chất không gây độc tế bào. 

Thải trừ: Thải trừ chủ yếu qua nước tiểu. Độ thanh thải thận của platin dạng tự do tỷ lệ thuận với tốc độ lọc cầu thận (GFR). Sau khi truyền tĩnh mạch 2 giờ một liều duy nhất, các dẫn chất platin thải trừ qua nước tiểu và qua phân với tỷ lệ tương ứng khoảng 54% và 2% trong vòng 5 ngày. Các dẫn chất platin phân bố và thải trừ theo 3 pha. Trong đó có 2 pha phân bố ngắn với nửa đời thải trừ lần lượt là 0,43 giờ và 16,8 giờ và 1 pha thải trừ dài với nửa đời thải trừ khoảng 391 giờ. 

4 Chỉ định 

Ung thư đại trực tràng di căn. 

Ung thư đại tràng giai đoạn III (liệu pháp bổ trợ) 

5 Chống chỉ định 

Mẫn cảm với thuốc. 

Suy giảm chức năng thần kinh ngoại biên. 

6 Thận trọng 

Do độc tính của thuốc chống ung thư nên phải thận trọng khi tiếp xúc với thuốc và chất thải từ thuốc (bơm kim tiêm, lọ đựng...). Sử dụng găng tay, mặt nạ hoặc kính bảo hộ khi tiếp xúc với thuốc. Oxaliplatin phải do bác sĩ chuyên khoa, có kinh nghiệm giám sát sử dụng. 

Do oxaliplatin nằm trong phác đồ phối hợp với fluorouracil và leucovorin nên cần xem xét thông tin liên quan (thận trọng, cảnh báo và chống chỉ định) của các thuốc này. 

Điều trị bằng oxaliplatin thường đi kèm với hai loại rối loạn thần kinh cảm giác ngoại biên sơ cấp. Thời gian và mức độ trầm trọng của bệnh gia tăng theo liều. Rối loạn thần kinh cảm giác ngoại biên xảy ra đối với 92% số người dùng phác đồ phối hợp oxaliplatin với fluorouracil và leucovorin để điều trị bổ trợ ung thư đại tràng. Rối loạn thần kinh cảm giác ngoại biên cấp tính được báo cáo trên 56% 

số người dùng phác đồ phối hợp với các biểu hiện dị cảm, loạn cảm, giảm cảm giác ở bàn tay, bàn chân, vùng quanh miệng hoặc họng, cứng hàm, rối loạn vị giác, rối loạn vận ngôn, đau mắt và cảm giác tức ngực. Các triệu chứng này xuất hiện trong vòng vài giờ cho đến 1 - 2 ngày sau khi dùng thuốc, có thể phục hồi được (trong vòng 14 ngày) và có thể tái phát ở những liều kế tiếp. Do các triệu chứng này thường tăng nặng khi tiếp xúc với nhiệt độ lạnh (bao gồm cả loạn cảm hầu - họng - thanh quản) nên cần tư vấn cho bệnh nhân tránh đồ ăn, thức uống lạnh, tránh tiếp xúc với nhiệt độ lạnh, đi găng tay khi cầm các vật lạnh. Khi truyền oxaliplatin, không được chườm lạnh để dự phòng viêm niêm mạc. Có thể kéo dài thời gian truyền thuốc để làm giảm tỷ lệ loạn cảm hầu - họng - thanh quản. Loại rối loạn thần kinh cảm giác dai dẳng đã được báo cáo trên 48% số người dùng phác đồ phối hợp, triệu chứng dai dẳng hơn (trên 14 ngày), thưởng ảnh hưởng đến các hoạt động hàng ngày (như viết, cài áo, nuốt, đi lại), những triệu chứng này có thể cải thiện nếu ngừng thuốc. Các biện pháp phòng ngừa để làm giảm tỷ lệ và mức độ độc tính trên thần kinh của oxaliplatin bao gồm dùng chế độ liều oxaliplatin cách quãng và các thuốc điều biến thần kinh (như amifostin, carbamazepin, Gabapentin, glutathion) cho đến nay vẫn chưa đủ bằng chứng. Truyền tĩnh mạch calci gluconat và magnesi sulfat trước và sau khi truyền oxaliplatin có thể làm giảm độc tính thần kinh nhưng cũng có thể có tác dụng âm tính đối với đáp ứng lâm sàng và hoạt tính chống ung thư. 

Thuốc có thể gây xơ hóa phổi. Nếu thấy các biểu hiện hô hấp không giải thích được (như ho khan, khó thở, thâm nhiễm trên X-quang phổi), phải tạm ngừng thuốc cho tới khi loại được xơ hóa phổi. Thuốc có thể gây độc gan (bao gồm suy gan và viêm gan). Xem xét khả năng rối loạn mạch gan (bao gồm cả tắc tĩnh mạch), đặc biệt trên những người tăng huyết áp kịch phát hoặc tăng enzym gan. Trước mỗi chu trình điều trị bằng oxaliplatin nên làm xét nghiệm đánh giá chức năng gan. 

Người sử dụng phối hợp oxaliplatin, fluorouracil và leucovorin thường hay gặp giảm tiểu cầu và chảy máu hơn so với phác đồ chỉ gồm fluorouracil và leucovorin. Cần xét nghiệm công thức máu (ví dụ công thức bạch cầu, số lượng tiểu cầu) và sinh hóa máu (bao gồm ALT, AST, bilirubin và creatinin) trước mỗi chu trình điều trị. Bệnh nhân sử dụng đồng thời phác đồ chứa oxaliplatin, fluorouracil và leucovorin với thuốc chống đông máu đường uống cần giám sát chặt chẽ thời gian prothrombin và INR. 

Sử dụng thận trọng đối với người suy thận vì thuốc có thể tăng độc tính trên đối tượng này. 

Khi truyền liên tục, nên dùng dẫn xuất taxan (docetaxel, Paclitaxel) trước các dẫn xuất platin (carboplatin, Cisplatin, oxaliplatin) để hạn chế nguy cơ suy tủy và gia tăng hiệu lực tác dụng. 

Sử dụng đồng thời oxaliplatin với 5-fluorouracil có thể làm tăng nguy cơ ADR trên gan và đường tiêu hóa. 

Bệnh nhân cao tuổi thường nhạy cảm hơn với một số ADR của thuốc bao gồm tiêu chảy, mất nước, hạ Kali huyết, giảm bạch cầu, mệt mỏi, ngất. 

Hiệu lực và tính an toàn của oxaliplatin đối với trẻ em chưa được thiết lập. 

7 Thời kỳ mang thai 

Nghiên cứu trên động vật thí nghiệm với mức liều bằng một phần mười liều dùng trên người cho thấy, thuốc làm giảm khối lượng thai, giảm cốt hóa và làm tăng tỷ lệ chết phôi thai. Chưa có nghiên cứu trên người mang thai. Nên tư vấn cho phụ nữ tránh mang thai, sử dụng các biện pháp tránh thai trong thời gian dùng thuốc và cho tới 4 tháng sau khi điều trị bằng oxaliplatin. Nếu dùng thuốc trong thời kỳ mang thai, phải cảnh báo nguy cơ tổn hại đến thai nhi. Đối với nam giới, tránh có con trong thời gian dùng thuốc và cho 

tới 6 tháng sau khi điều trị bằng oxaliplatin. Thuốc có thể gây vô sinh vĩnh viễn ở nam giới. Trước khi khởi đầu điều trị, bác sĩ cần tư vấn cho nam giới muốn có con theo hướng lưu giữ tinh trùng.

8 Thời kỳ cho con bú 

Không rõ oxaliplatin có phân bố vào sữa mẹ hay không. Nên ngừng nuôi con bằng sữa mẹ trong thời gian dùng thuốc.

9 Tác dụng không mong muốn (ADR) 

Thường gặp 

Tiêu hóa: táo bón, tiêu chảy, chán ăn, bệnh đường tiêu hóa, nôn và buồn nôn, viêm miệng, thay đổi vị giác. 

Huyết học: thiếu máu, giảm bạch cầu, giảm bạch cầu trung tính, giảm tiểu cầu, chảy máu, nhiễm trùng huyết. 

Hô hấp: khó thở, họ. 

Thần kinh: đau đầu, chóng mặt, mất ngủ, rối loạn thần kinh, rối loạn thần kinh ngoại vi, trầm cảm, viêm màng não, rối loạn cảm giác. 

Cơ và xương: đau khớp. 

Tim mạch: tăng huyết áp, tắc mạch máu và huyết khối. 

Da, niêm mạc: rụng tóc, đỏ bừng da, bệnh về móng, phản ứng da, viêm niêm mạc. 

Toàn thân: suy nhược, ớn lạnh, sốt, tăng nguy cơ nhiễm trùng, hoại tử, thay đổi cân nặng, mất nước. 

Khác: quá mẫn, đau mắt đỏ, mất cân bằng điện giải, tăng đường huyết, tăng tiết mồ hôi, rối loại tiết niệu, rối loạn nhìn, nấc cụt.

Ít gặp 

Nhiễm acid chuyển hóa, lo âu, giảm thính giác. 

Hiếm gặp 

Thận, tiết niệu: suy thận cấp, hoại tử ống thận cấp, viêm kẽ thận cấp. 

Gan, tụy: bệnh về gan, viêm tụy. 

Tim mạch: hội chứng đông máu nội mạch rải rác, hội chứng tắc mạch máu ở gan. 

Huyết học: giảm tiểu cầu tự miễn, thiếu máu tan huyết. 

Khác: viêm đại tràng liên quan kháng sinh, điếc, rối loạn ngôn ngữ, nốt tăng sinh tái tạo, bệnh về hô hấp, mất thị lực (hồi phục sau khi dừng thuốc), hội chứng rối loạn tuần hoàn não sau có hồi phục (PRES). 

Chưa xác định được tần suất 

Thiếu máu bất sản tự miễn, tức ngực, khó nuốt, hoại tử thoát mạch, dáng đi không bình thường, viêm mạch quá mẫn, bệnh về vận động, đau cơ, co cơ không tự chủ, kéo dài khoảng QT, tiêu cơ, đau họng.

10 Hướng dẫn cách xử trí ADR 

Phản ứng phản vệ và các phản ứng mẫn cảm khác (cấp độ 3 hoặc 4) xảy ra đối với 2 - 3% bệnh nhân. Phản ứng dị ứng với các biểu hiện như co thắt phế quản, ban da, hạ huyết áp, ngứa, đỏ da và/hoặc mày đay có thể xảy ra sau khi dùng thuốc vài phút và ở bất kỳ chu trình điều trị nào. Kiểm soát bằng các biện pháp điều trị hỗ trợ, điều trị triệu chứng bằng adrenalin, corticosteroid và kháng histamin. Nếu cần, phải ngừng điều trị. 

11 Liều lượng và cách dùng

Cách dùng 

Oxaliplatin được dùng theo đường truyền tĩnh mạch trong thời gian 2 giờ. Hoàn nguyên và pha loãng dạng thuốc bột pha tiêm và pha loãng chế phẩm dạng dung dịch ngay trước khi sử dụng. Không được dùng dung dịch Natri clorid hoặc các loại dung dịch có chứa clorid để hòa tan và pha loãng. Không dùng kim tiêm và bộ dụng cụ tiêm truyền bằng nhôm vì nhôm có khả năng phá hủy dẫn chất platin. 

Cho 10 ml (vào lọ thuốc chứa 50 mg oxaliplatin) hoặc 20 ml (vào lọ thuốc chứa 100 mg oxaliplatin) nước cất pha tiêm hoặc dung dịch dextrose để được dung dịch thuốc có nồng độ 5 mg/ml. Thuốc đã hoàn nguyên có thể bảo quản trong tủ lạnh lên đến 24 giờ. Có thể dùng chế phẩm dạng dung dịch có nồng độ 5 mg/ml. Trước khi dùng, lấy liều thuốc đã tính toán từ dung dịch nồng độ 5 mg/ml và pha loãng vào 250 - 500 ml dung dịch dextrose 5%. Dung dịch đã pha loãng có thể bảo quản trong tủ lạnh lên tới 24 giờ và ở nhiệt độ phòng khoảng 6 giờ. Dung dịch đã pha phải được kiểm tra cảm quan trước khi tiêm, bỏ lọ thuốc nếu thấy có vẩn hoặc chuyển màu. Không được trộn lẫn hoặc đưa chung các thuốc khác vào cùng dây truyền tĩnh mạch với oxaliplatin. Trước khi truyền oxaliplatin hoặc các thuốc dùng đồng thời, phải làm sạch dây truyền tĩnh mạch bằng dung dịch dextrose 5%. 

Tránh tiếp xúc trực tiếp với thuốc trong quá trình pha chế. Nếu dung dịch thuốc tiếp xúc với da, niêm mạc phải rửa sạch da bằng xà phòng và nước, rửa niêm mạc bằng cách xả nhiều nước.

Liều dùng 

Ung thư đại trực tràng di căn (kết hợp với fluorouracil và leucovorin): 85 mg/m2/lần, 1 lần/2 tuần đến khi bệnh tiến triển hoặc xảy ra độc tính nặng cần phải dừng thuốc. 

Ung thư đại tràng giai đoạn III (điều trị bổ trợ): 85 mg/m/lần, 1 lần/2 tuần (kết hợp với fluorouracil và leucovorin) trong 6 tháng. Liều điều chỉnh để giảm độc tính 

Có thể phải thay đổi liều hoặc thời gian truyền oxaliplatin để hạn chế một số ADR của thuốc (như độc tính trên thần kinh cảm giác, tiêu hóa và hệ tạo máu). Tăng thời gian truyền oxaliplatin từ 2 giờ lên 6 giờ có thể giảm thiểu độc tính cấp; không cần điều chỉnh thời gian truyền của fluorouracil hoặc leucovorin. 

Độc tính với thần kinh cảm giác: 

Nếu độc tính dai dẳng (> 7 ngày) cấp độ 2 thì giảm liều oxaliplatin xuống còn 75 mg/mẻ khi điều trị bổ trợ ung thư đại tràng giai đoạn III và giảm xuống còn 65 mg/m khi điều trị ung thư đại trực tràng di căn. Cân nhắc dừng thuốc nếu sau khi giảm liều vẫn xảy ra độc tính kéo dài > 7 ngày. 

Nếu độc tính dai dẳng (>7 ngày) cấp độ 3 thì cân nhắc dừng thuốc.

Độc tỉnh với đường tiêu hóa cấp độ 3 và 4 sau khi đã điều trị dự phòng: Dừng thuốc đến khi hết độc tính rồi dùng liều 75 mg/mẻ khi điều trị bổ trợ ung thư đại tràng giai đoạn III và liều 65 mg/mẻ khi điều trị ung thư đại trực tràng di căn. 

Độc tính huyết học (giảm bạch cầu trung tinh cấp độ 4, giảm bạch cầu trung tỉnh kèm sốt, hoặc giảm tiểu cầu cấp độ 3 và 4): Dừng thuốc tới khi bạch cầu trung tính ≥ 1 500/mm3 và tiểu cầu > 75 000/mm? rồi giảm liều đến 75 mg/mẻ khi điều trị bổ trợ ung thư đại tràng giai đoạn III và liều 65 mg/m khi điều trị ung thư đại trực tràng di căn. 

Độc tỉnh với hệ hô hấp (các triệu chứng hô hấp không thể giải thích được như ho khan, khó thở, ran phổi, thâm nhiễm phổi): Dừng thuốc đến khi được khẳng định bệnh nhân không bị bệnh phổi kẽ hoặc xơ phổi. 

Tiêu cơ vân: tạm thời dừng thuốc để theo dõi dấu hiệu/triệu chứng của tiêu cơ vân. 

Nhiễm trùng huyết hoặc sốc nhiễm khuẩn: Dừng thuốc. 

Người suy thận có Cl_cr < 30 ml/phút: dùng liều 65 mg/m. 

Người suy gan: Không cần hiệu chỉnh liều. 

Người cao tuổi: Không cần hiệu chỉnh liều đối với người cao tuổi (trên 65 tuổi) dùng phối hợp oxaliplatin, fluorouracil và leucovorin trong phác đồ điều trị ung thư đại trực tràng di căn. 

12 Tương tác thuốc 

Oxaliplatin có thể làm tăng nồng độ/tác dụng của natalizumab, vắc xin sống. Tránh phối hợp oxaliplatin với natalizumab, vắc xin sống. Tránh phối hợp các thuốc gây độc tế bào (trong đó có oxaliplatin) với clozapin do gia tăng nguy cơ mất bạch cầu hạt. 

Dùng phác đồ oxaliplatin kết hợp với fluorouracil và leucovorin đồng thời với các thuốc chống đông máu có khả năng kéo dài thời gian prothrombin và INR. Bệnh nhân sử dụng đồng thời phác đồ chứa oxaliplatin, fluorouracil và leucovorin với thuốc chống đông máu đường uống cần giám sát chặt chẽ thời gian prothrombin và INR.

Phối hợp oxaliplatin với aminoglycosid, polymyxin, capreomycin, thuốc lợi tiểu có thể làm gia tăng nguy cơ độc thận và độc tính trên tai

Trastuzumab có thể làm tăng nồng độ/tác dụng của oxaliplatin. Echinacea làm giảm nồng độ tác dụng của oxaliplatin. 

13 Tương kỵ và tương hợp 

Oxaliplatin được hoàn nguyên và pha loãng bằng nước cất pha tiêm hoặc dung dịch dextrose 5%. 

Không được dùng dung dịch natri clorid hoặc các loại dung dịch có chửa clorid để hòa tan và pha loãng. Không dùng kim tiêm, bộ dụng cụ tiêm truyền chứa nhôm để hoàn nguyên và pha loãng vì nhôm có khả năng phá hủy dẫn chất platin. 

Oxaliplatin không tương hợp với các dung dịch và thuốc có tính kiềm (ví dụ fluorouracil) nên không được trộn lẫn hoặc đưa chung các thuốc này vào cùng dây truyền tĩnh mạch với oxaliplatin. Trước khi đưa các thuốc khác vào, phải làm sạch dây truyền tĩnh mạch bằng dung dịch dextrose 5%. 

Oxaliplatin nồng độ 0,5 mg/ml kết hợp với Diazepam nồng độ 5 mg/ml tạo tủa trắng đục ngay sau khi phối hợp. 

14 Quá liều và xử trí 

Triệu chứng: Ngoài giảm tiểu cầu, các triệu chứng quá liều có thể là phản ứng mẫn cảm, ức chế tủy xương, rối loạn tiêu hóa, độc thần kinh. 

Xử trí: Chưa có thuốc giải độc. Cần theo dõi người bệnh và điều trị triệu chứng. Liều tối đa oxaliplatin đã cho truyền một liều duy nhất lên tới 825 mg. 

Cập nhật lần cuối: 2020