Norethisterone và Norethisteron acetat

 Bài viết biên soạn dựa theo

Dược thư quốc gia Việt Nam, lần xuất bản thứ ba

Do Bộ Y Tế ban hành Quyết định số 3445/QĐ-BYT ngày 23 tháng 12 năm 2022

Tên chung quốc tế: Norethisterone and norethisterone acetate. 

Mã ATC: G03AC01; G03DC02.

Loại thuốc: Thuốc tránh thai. Progestin.

1 Dạng thuốc và hàm lượng

Viên nén: 0,35 mg, 5 mg (dạng norethisteron), 5 mg (dạng norethisteron acetat).

2 Dược lực học

Norethisteron và norethisteron acetat là progestin tổng hợp. Thuốc có tác dụng dược lý tương tự progestin. Với liều thường dùng cho tránh thai, norethisteron ức chế bài tiết hormon FSH và LH, do đó ngăn cản quá trình trưởng thành của nang noãn và hiện tượng phóng noãn. Thuốc có tác dụng ngừa thai ngay cả khi có phóng noãn. Khi dùng với liều tránh thai thông thường, thuốc có tác dụng làm đặc dịch nhầy cổ tử cung, giảm thâm nhập tinh trùng và ngăn chặn nội mạc tử cung tăng sinh, gây khó khăn cho trứng thụ tinh làm tổ. Thuốc làm giảm số lượng và chiều cao nhung mao tế bào lót mặt trong của vòi Fallop, làm trứng vận chuyển chậm. Norethisteron còn có tác dụng androgen yếu. Thuốc gây nam hóa, tổn thương gan và vàng da mạnh hơn medroxyprogesteron acetat.

3 Dược động học

3.1 Hấp thụ

Norethisteron hấp thu tốt qua Đường tiêu hóa, thuốc đạt được nồng độ đỉnh trong huyết tương sau uống 1 - 3 giờ. Sinh khả dụng đường uống là 64%.

3.2 Phân bố

Thể tích phân bố của thuốc Vd = 4 lít/kg. Norethisteron gắn mạnh vào protein, khoảng 60% gắn với Albumin và 35% gắn với SHGB (sex hormone binding globulin). Khi dùng với một estrogen, tỷ lệ gắn vào SHGB tăng.

3.3 Chuyển hóa

Norethisteron acetat được deacetyl hóa thành norethisteron. Norethisteron chuyển hóa ở gan thông qua phản ứng khử và liên hợp với glucuronid và sulfat.

3.4 Thải trừ

50 - 80% lượng thuốc thải trừ qua nước tiểu (trên 50% dưới dạng chất chuyển hóa) và 20 - 40% thải trừ vào phân dưới dạng chất chuyển hóa. Nửa đời thải trừ của thuốc là 7,6 giờ. 

4 Chỉ định

Vô kinh thứ phát.

Xuất huyết tử cung bất thường do rối loạn nội tiết.

Bệnh lạc nội mạc tử cung.

Phòng tránh thai, dùng đơn độc khi có chống chỉ định dùng estrogen, hoặc phối hợp với estrogen.

5 Chống chỉ định

Quá mẫn với norethisteron.

Tiền sử hoặc đang mắc viêm tắc tĩnh mạch, huyết khối thuyên tắc tĩnh mạch, bao gồm huyết khối tĩnh mạch sâu (DVT) và thuyên tắc phổi (PE).

Đang có bệnh huyết khối động mạch (nhồi máu cơ tim, đau thắt ngực).

Rối loạn chức năng gan hoặc ung thư gan.

Rối loạn chuyển hóa porphyrin cấp.

Ung thư vú hoặc nghi ngờ ung thư vú.

Chảy máu âm đạo chưa được chẩn đoán.

Phụ nữ mang thai.

Bệnh nhân có tiền sử vàng da không rõ nguyên nhân trong thời gian mang thai.

6 Thận trọng

Trước khi dùng norethindron, cần thăm khám thực thể, bao gồm thăm khám vú và các cơ quan trọng tiểu khung, làm test Papanicolaou.

Nếu có chảy máu kinh nguyệt bất thường trong khi dùng norethindron, cần thăm khám để loại trừ khả năng do các bệnh lý thực thể hoặc khả năng mang thai trước khi tiếp tục điều trị.

Thận trọng khi dùng thuốc cho người bệnh có tiền sử trầm cảm, tăng huyết áp, đái tháo đường, tăng lipid huyết hoặc các bệnh nặng lên do giữ nước (ví dụ động kinh, đau nửa đầu, hen phế quản, rối loạn chức năng tim hoặc thận) do thuốc gây giữ nước.

Thận trọng khi sử dụng thuốc cho các bệnh nhân có các yếu tố nguy cơ huyết khối tĩnh mạch sâu bao gồm tiền sử cá nhân hoặc gia định có huyết khối tĩnh mạch sâu, bệnh nhân béo phì (BMI > 30), Lupus ban đỏ hệ thống, bệnh nhân phải nằm bất động tại chỗ kéo dải, chấn thương nặng hoặc phẫu thuật lớn. Ngừng điều trị thuốc nếu xuất hiện các dấu hiệu của huyết khối tĩnh mạch sâu (sưng cẳng chân, đột ngột đau ngực, khó thở) sau khi khởi đầu điều trị.

Norethisteron có thể gây tổn thương mạch máu ở võng mạc, nên phải ngưng thuốc trong khi chờ thăm khám khi thấy đột nhiên mất thị lực, hoàn toàn mất thị lực, đột nhiên lồi mắt, nhìn đôi hoặc đau nửa đầu.

Phải ngừng thuốc và kiểm tra nếu thấy xuất hiện đau nửa đầu, vàng da hoặc suy giảm chức năng gan, tăng huyết áp.

7 Thời kỳ mang thai

Dùng norethisteron trong 3 tháng đầu của thời kì mang thai có thể gây những bất thường trên bộ phận sinh dục như tật lỗ tiểu thấp ở nam và nam hóa mức độ nhẹ bộ phận sinh dục ngoài ở nữ. Do đó, cần tránh dùng thuốc trong suốt thời kì mang thai.

8 Thời kỳ cho con bú

Thuốc vào được sữa mẹ, do vậy cần sử dụng thận trọng đối với phụ nữ đang cho con bú.

9 Tác dụng không mong muốn (ADR)

9.1 Chưa xác định được tần suất

Tim mạch: huyết khối và tắc mạch não, huyết khối tĩnh mạch sâu, phù, thuyên tắc phổi.

TKTW: trầm cảm, chóng mặt, nhức đầu, mệt mỏi, mất ngủ, đau nửa đầu, lo âu, mất tập trung, sảng khoái, rối loạn tầm nhìn.

Da: trứng cá, nám da, rụng tóc, mẩn ngứa, mày đay.

Chuyển hóa: rối loạn lipid huyết, tăng Glucose lúc đói, tăng nồng độ Insulin lúc đói, giảm dung nạp glucose, tác dụng giống adrenalin (run tay, toát mồ hôi, chuột rút ở bắp chân vào buổi tối), hội chứng Cushing, đục thủy tinh thể ở bệnh nhân đái tháo đường, đợt cấp của đái tháo đường type 2, glucose niệu.

Tiêu hóa: buồn nôn, nôn, đau bụng, táo bón, tiêu chảy, khô miệng.

Sinh dục - tiết niệu: rong kinh, rong huyết, mất kinh, chảy máu tử cung bất thường, xuất huyết âm đạo, xói mòn cổ tử cung, thay đổi dịch tiết cổ tử cung, không rụng trứng kéo dài, tăng hoặc giảm tiết sữa, đau vú, cứng ngực, phì đại tuyến vú.

Hệ miễn dịch: sốc phản vệ, phản ứng quá mẫn.

Gan: vàng da ở một, thay đổi chức năng gan, viêm gan.

Mắt: viêm dây thần kinh thị giác (có hoặc không mất thị lực), tắc mạch võng mạc.

Cơ - xương - khớp: đau ở cánh tay, đau chân.

Một số ADR khác: phù giữ dịch, tăng cân, sốt, thay đổi nhu cầu ăn uống, thay đổi ham muốn tình dục, tăng calci huyết, cảm giác khó chịu. 

9.2 Hướng dẫn cách xử trí ADR

Nên kiểm tra sức khỏe người bệnh trước khi dùng norethisteron, trong đó đặc biệt chú ý vú, các cơ quan vùng khung chậu và huyết áp; định kì kiểm tra lại trong suốt thời gian dùng thuốc. Do nguy cơ xuất hiện huyết khối tắc mạch, cần theo dõi chặt chẽ người bệnh và ngừng ngay khi có bất cứ một trong số rối loạn sau: Huyết khối tắc mạch, viêm tĩnh mạch huyết khối, huyết khối mạc treo.

Khi có một trong các dấu hiệu sau xuất hiện hoặc nặng lên: Đột ngột mất thị lực hoặc dần dần mà không giải thích được, mắt lồi, song thị, phù gai thị, tổn thương mạch máu võng mạc hoặc đau nửa đầu, giảm dung nạp glucose, tăng huyết áp, vàng da ứ mật, vô kinh, trầm cảm, ứ dịch, giãn tĩnh mạch cần ngừng thuốc ngay và có biện pháp điều trị thích hợp.

10 Liều lượng và cách dùng

10.1 Cách dùng

Thuốc dùng đường uống, nên uống thuốc vào một thời điểm nhất định trong ngày.

10.2 Liều dùng

10.2.1 Người lớn

10.2.1.1 Vô kinh thứ phát

Norethisteron acetat, 2,5 - 10 mg/ngày trong vòng 5 - 10 ngày trong suốt nửa sau của chu kì kinh nguyệt.

10.2.1.2 Xuất huyết tử cung bất thường

Norethisteron, 5 mg/lần, 3 lần/ngày, trong 10 ngày.

Norethisteron acetat, 2,5 - 10 mg/ngày trong vòng 5 - 10 ngày trong suốt nửa sau của chu kì kinh nguyệt.

10.2.1.3 Lạc nội mạc tử cung

Norethisteron: 10 - 15 mg/ngày, bắt đầu từ ngày thứ 5 của chu kỳ kinh nguyệt, trong 4 - 6 tháng hoặc lâu hơn; tăng liều lên 20 - 25 mg/ ngày nếu cần, chi tăng liều nếu xuất hiện đốm máu và giảm liều khi ngừng chảy máu.

Norethisteron acetat: 5 mg/ngày trong 14 ngày liên tiếp, sau đó cách 2 tuần tăng thêm 2,5 mg/ngày cho tới liều tối đa 15 mg/ngày, tiếp tục điều trị trong vòng 6 - 9 tháng hoặc tạm ngừng nếu có băng huyết.

10.2.1.4 Tránh thai

Norethisteron, 0,35 mg/ngày. Uống hàng ngày. Bắt đầu vào ngày đầu tiên của chu kì kinh nguyệt hoặc sau khi sảy thai, phá thai. Nếu uống vào một ngày bất kì không phải ngày đầu tiên của chu kỳ, nên dùng thêm biện pháp tránh thai hỗ trợ trong vòng 48 giờ đầu. Với phụ nữ sau sinh nếu có nhu cầu tránh thai, bắt đầu dùng thuốc vào tuần thứ 6 sau sinh nếu cho con bú hoàn toàn hoặc tuần thứ 3 sau sinh nếu cho bú một phần.

Nếu đang dùng viên tránh thai phối hợp, nên bắt đầu một ngày sau khi uống viên tránh thai phối hợp lần cuối. Trường hợp quên thuốc: Uống một viên thuốc ngay khi nhớ ra, uống viên thuốc kế tiếp vào giờ thường lệ, tiếp tục uống những viên thuốc còn lại của vị thuốc theo đúng tiến độ. Sử dụng một phương pháp tránh thai dự phòng trong 48 giờ nếu quên uống thuốc hoặc uống chậm hơn 3 giờ so với giờ thường lệ.

10.2.2 Trẻ em (thiếu niên)

Dùng liều tương tự liều người lớn.

10.2.3 Bệnh nhân suy thận

Không cần hiệu chỉnh liều.

10.2.4 Bệnh nhân suy gan

Không cần hiệu chỉnh liều. Tuy nhiên cần chống chỉ định dùng thuốc cho bệnh nhân ung thư gan hoặc suy giảm chức năng gan.

11 Tương tác thuốc

Thành phối hợp đồng thời nonethisteron với các thuốc sau Griseofulvin, Acid tranexamic, Ulipristal.

Các thuốc cần thận trọng khi phối hợp:

Các thuốc cảm ứng enzym gan CYP450. Các thuốc chống có giật (như Phenobarbital, Phenytoin, carbamazepin), các thuốc kháng khuẩn và kháng virus (như Rifampicin, rifabutin, nevirapin, efavirenz, tetracyclin, ampicilin, oxacilin, cotrimoxazol), phối hợp với norethisteron làm tăng chuyển hóa và giảm tác dụng của thuốc. Ritonavir, nelfinavir, mặc dù là chất ức chế mạnh, tuy nhiên lại thể hiện đặc tính cảm ứng enzym khi phối hợp đồng thời với hormon steroid. Các chế phẩm dược liệu chứa có St. John gây cảm ứng chuyển hòa norethisteron, giảm nồng độ thuốc trong máu.

Aminoglutethimid làm giảm đáng kể tác dụng và nồng độ norethisteron trong huyết thanh, do đó phải tăng liều để điều chỉnh cho phù hợp với tương tác này.

Phối hợp đồng thời norethisteron với cyclosporin làm tăng nồng độ cyclosporin trong máu và giảm nồng độ norethisteron trong huyết tương

Các thuốc gây độc tế bào: Các progesteron làm giảm độc tính trên huyết học của các thuốc gây độc tế bào.

Các thuốc gây giữ dịch như NSAID, các thuốc giãn mạch: Cần thận trọng khi phối hợp.

Thuốc còn ảnh hưởng đến kết quả các test đánh giá chức năng gan, chức năng tuyến giáp và thời gian đông máu. Cần thông báo cho nhân viên y tế về việc sử dụng thuốc khi cần làm các xét nghiệm trên.

12 Quá liều và xử trí

12.1 Triệu chứng

Buồn nôn, nôn, vú to và chảy máu âm đạo. 

12.2 Xử trí

Không có thuốc giải độc đặc hiệu nên phải điều trị triệu chứng. Nếu dùng quá liều với lượng lớn và được phát hiện sớm (trong vòng 4 giờ) có thể rửa dạ dày.

Cập nhật lần cuối: 2018.