Nordihydroguaiaretic acid

NORDIHYDROGUAIARETIC ACID

Tên chung quốc tế: Nordihydroguaiaretic acid

Tên IUPAC: 4,4'-(2,3-Dimethylbutan-1,4-diyl)dibenzen-1,2-diol

Công thức hóa học: C18H22O4

Loại thuốc: hoạt chất chống oxy hoá 

1 Nordihydroguaiaretic acid là gì?

Acid Nordihydroguaiaretic (NDGA) là một loại lignan phenolic có nhiều trong lá một loại cây bụi creosote Larrea tridentata, được sử dụng trong y học cổ truyền điều trị nhiều bệnh như ung thư, thận, tim mạch, miễn dịch, rối loạn thần kinh và lão hóa.

2 Cơ chế hoạt động Nordihydroguaiaretic acid

2.1 Hoạt động chống oxy hoá và ái điện tử

Công thức cấu tạo của ADGA chứa 2 vòng catechol cho tác dụng chống oxy hoá rất mạnh thông qua việc loại bỏ các gốc tự do oxy. Dựa theo liều lượng dùng, ADGA mang lại cả tác dụng bảo vệ tế bào và gây độc tế bào. 

Hoạt chất này bảo vệ tế bào bằng cách dọn dẹp nhiều loại phản ứng oxy hoá như: peroxynitrite, oxy đơn phân tử, gốc hydroxyl, anion superoxide và acid hypochlorous. ADGA có thể cho đi 1 electron và 1 proton từ mỗi nhóm hydroxyl trong 2 vòng catechol, biến nó trở thành catechol-quinon bị oxy hoá dưới xúc tác của enzyme Peroxidase và CYP450. Chu trình oxy hóa khử này cực kỳ độc hại vì nó gây ra stress oxy hóa do superoxide tạo ra, có thể trở nên có hại ở nồng độ NDGA cao. Catechol-quinolon (dạng Ortho-quinone) là chất nhận phản ứng với các bạch cầu trung tính Lưu Huỳnh như các gốc cysteine ​​trong Glutathione (GSH) và trong nhiều loại protein khác nhau. Sự kết hợp này dẫn đến tăng bài tiết các hợp chất bị oxy hoá nhưng lại làm cạn kiệt GSH trong cơ thể gây stress hoá có hại. Do đó, tác động của NDGA lên sinh lý tế bào dựa trên sự cân bằng giữa tác dụng bảo vệ và tác dụng độc hại, điều này phụ thuộc chặt chẽ vào nồng độ NDGA.

2.2 Hoạt động ức chế enzyme Lipoxygenase

Enzyme Lipoxygenase xúc tác cho các phản ứng oxy hoá thông qua cơ chế biến đổi qua lại thành phần Sắt trong enzyme Fe²⁺ ⇄ Fe³⁺. NDGA duy trì sắt ở trạng thái Fe²⁺ và ngăn chặn sắt chuyển đổi sang trạng thái Fe³⁺ do đó phá vỡ chu trình phản ứng oxy hoá khử, ức chế và bất hoạt Lipoxygenase.

2.3 Hoạt động điều chỉnh trục KEAP1/NRF2

KEAP1 là một protein cảm biến oxy hóa khử bao gồm ba miền chức năng lần lượt là:

• Phức hợp Broad, Tramtrack
• Miền đồng hợp tử hóa Bric-a-brac (BTB), một vùng trung gian (IVR) 
• Một miền Kelch đầu C có lặp lại glycine kép (DGR)

NDGA ức chế cảm biến oxy hoá khử KEAP1 thông qua quá trình chuyển đổi thành dạng Catechol-quinolon dẫn đến kích hoạt hệ thống chống oxy hoá nội sinh của cơ thể.

Protein tương tác tốt nhất với KEAP1 là yếu tố phiên mã NRF2, được coi là bộ điều chỉnh chính của nhiều phản ứng cân bằng nội môi. NDGA làm tăng sự ổn định của NRF2 bằng cách phá vỡ tương tác KEAP1/NRF2, bảo vệ tế bào, chống lại tổn thương do Hydrogen peroxide gây ra ở nguyên bào sợi, chống lại acid 3-nitropropionic trong các tế bào hạt tiểu não và chống lại tổn thương oxy hóa ở thận trong mô hình tái tưới máu do thiếu máu cục bộ.

2.4 Kích thích độc lập NRF2

Ngoài khả năng hoạt hoá NRF2 thông qua ức chế cảm biến oxy hóa khử KEAP1, Axit Nordihydroguaiaretic (NDGA) có thể ổn định mức protein của NRF2 ngay cả khi nguyên bào sợi bị loại bỏ KEAP1. NDGA kích thích độc lập NRF2 thông qua quá trình phosphoryl hóa miền Neh6 đồng thời góp phần ức chế GSK-3.

3 Nordihydroguaiaretic acid (NDGA) có tác dụng gì?

3.1 Bảo vệ và chống lại các tổn thương thận

NDGA ngăn ngừa sự giảm khả năng chống oxy hoá của các enzyme chính như glutathione-S-transferase, glutathione-reductase, glucose-6-phosphate dehydrogenase và catalase, giúp bảo vệ thận trong rối loạn chức năng thận do ferric-nitrilotriacetate gây ra. Ngoài ra, NDGA còn làm tăng nồng độ GSH và giảm mức độ các dấu hiệu tổn thương oxy hóa như lipid peroxide và oxy peroxide. NDGA thể hiện tác dụng chống oxy hoá, chống viêm, bảo vệ thận được chứng minh ở các nghiên cứu tiền lâm sàng cho thấy tiềm năng trong liệu pháp điều trị cho bệnh nhân suy thận và các bệnh thận khác.

3.2 Bảo vệ và chống lại các tổn thương gan

Các nghiên cứu trên động vật thực nghiệm đã chứng minh rằng NDGA giúp cải thiện cả hội chứng chuyển hóa và tổn thương gan do chế độ ăn uống không cân bằng.

NDGA kích thích proteinkinase hoạt hóa AMP trong gan và tế bào gan HepG2, làm giảm nồng độ Glucose, triglyceride và axit béo trong huyết tương, tăng quá trình oxy hóa axit béo ty thể và giảm sự tích tụ triglyceride ở gan. Việc sử dụng NDGA với nồng độ phù hợp trong thời gian dài cũng giúp cải thiện đáng kể nồng độ chemokine gây viêm, tăng Insulin máu, cải thiện tình trạng kháng insulin và không dung nạp glucose.

NDGA can thiệp vào hồ sơ phiên mã của gan, tăng cường biểu hiện của các gen liên quan đến quá trình oxy hoá chất béo, giảm biểu hiện ở các gen sinh mỡ.

3.3 Bảo vệ và chống lại sự thoái hoá thần kinh

NDGA bảo vệ và chống lại các tín hiệu gây hại liên quan đến quá trình thoái hoá thần kinh do mất cân bằng protein và oxy hoá - khử, cải thiện tình trạng mất dần các tế bào thần kinh và suy giảm chức năng vận động - nhận thức.

3.4 Chống ung thư

Tuỳ thuộc vào nồng độ và loại tế bào ung thư, ​​NDGA thể hiện tác dụng chống ung thư trong ống nghiệm. Chống khối u, chống viêm, giảm tình trạng stress oxy hoá giúp ức chế sự phát triển và di chuyển của các tế bào ung thư.

4 Độc tính và tác dụng phụ của Nordihydroguaiaretic acid

Bên cạnh những tiềm năng to lớn trong điều trị, nhược điểm lớn nhất của Nordihydroguaiaretic acid là đi kèm với nhiều động tính và tác dụng phụ nghiêm trọng như:

• ​​NDGA bị nghi ngờ chứa chất gây ưng thư và thúc đẩy khối u phát triển không kiểm soát.
• Độc tính trên thận dẫn đến bệnh thận nang và ung thư biểu môi tuyến nang thận
• Sử dụng ​​NDGA với nồng độ cao trong thời gian dài có thể gây viêm gan nặng, tổn thương các tế bào gan
• Tỷ lệ xảy ra ADR cao đến rất cao (tiêu chảy, mệt mỏi, đau đầu, chướng bụng, buồn nôn, các chỉ số men gan tăng cao).

Theo Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA), NDGA không nằm trong danh sách các hợp chất được coi là an toàn.

5 Tài liệu tham khảo

Gina Manda và cộng sự (đăng ngày 28 tháng 2 năm 2020), Nordihydroguaiaretic Acid: From Herbal Medicine to Clinical Development for Cancer and Chronic Diseases, Pubmed. Truy cập ngày 12 tháng 05 năm 2025.