NADH

Bài viết này không nằm trong Dược thư quốc gia Việt Nam 2022 lần xuất bản thứ 3

NADH là một coenzym quan trọng có trong mọi tế bào sống; có vai trò như một chất chuyển hóa cơ bản và một đồng yếu tố trong chuỗi chuyền điện từ của tế bào. Trong bài viết này, Trung Tâm Thuốc Central Pharmacy xin gửi đến bạn đọc thông tin về phân tử NADH.

1 Tổng quan

1.1 NADH là gì? 

NADH là một coenzym có trong mọi tế bào sống; có vai trò như một chất chuyển hóa cơ bản và một đồng yếu tố. Đây là một sản phẩm giáng hóa Nicotinamide Adenine dinucleotide, được tạo ra từ niacin, vitamin B. 

NADH tham gia vào nhiều phản ứng enzym với nhiệm vụ là chất mang điện tử; là nguyên liệu tổng hợp NADP và tạo ra năng lượng ATP.

1.2 Tên gọi danh pháp 

Tên gọi: 1,4-Dihydronicotinamide adenine dinucleotide

Danh pháp IUPAC: [(2 R ,3 S ,4 R ,5 R )-5-(6-aminopurin-9-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]metoxy-hydroxyphosphoryl] [(2 R ,3 S , 4 R ,5 R )-5-(3-carbamoyl-4 H -pyridin-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]metyl hydro photphat

Số CAS: 58-68-4 

Số EC: 200-393-0

Tên gọi khác: DPNH; NADH; beta-DPNH; beta-NADH;...

1.3 Cấu tạo của NADH

CTCT: C₂₁H₂₉N₇O₁₄P₂

Trong lượng phân tử: 665,4 g/mol.

NADH là dạng khử của NAD+; một coenzym bao gồm trong đó có hai nucleotide được nối với nhau bằng liên kết phosphoanhydride giữa các nhóm photphat tương ứng của chúng

Một trong hai nucleotide được tạo thành từ ribose và adenine , loại còn lại chứa ribose và vòng nicotinamid

1.4 Nồng độ và trạng thái trong các tế bào

Sự cân bằng giữa nicotinamide adenine dinucleotide ở dạng oxi hóa khử được gọi là tỷ lệ NAD+ /NADH.

Tỷ lệ này là một phần quan trọng của cái gọi là trạng thái oxy hóa khử của tế bào, phản ánh hoạt động trao đổi chất và tình trạng sức khỏe của tế bào. 

Ảnh hưởng của tỷ lệ NAD+ /NADH rất phức tạp và kiểm soát hoạt động của một số enzyme chính

Các tỷ lệ khác nhau này là chìa khóa cho sự chuyển hóa khác nhau của NADH và NADPH.

Tổng hàm lượng NAD của tế bào là ∼0,5 – 5nmol/106 tế bào, 5 – 15nmol/mg protein, 500nmol/g 

Tỷ lệ nội bào của NAD+ /NADH cũng thay đổi theo từng ngăn; trong tế bào nằm trong khoảng từ 200 đến 800 tùy thuộc vào loại tế bào 

So với NAD+, tế bào chứa ít NADP hơn. Nồng độ NADP toàn tế bào là ∼80 μM với nồng độ trong ty thể là 20 μM. 

2 Lịch sử của NAD +/ NADH

Coenzyme NAD + được phát hiện lần đầu tiên bởi các nhà hóa sinh người Anh Arthur Hadden và William John Young vào năm 1906. Họ lưu ý rằng việc bổ sung các chiết xuất nấm men đun sôi và lọc đã tăng tốc đáng kể quá trình lên men Ethanol trong chiết xuất men không được tráng

Năm 1923, Hans von Euler-Chelpin, cùng với đồng nghiệp của mình là Karl Myrbäck, đã xác định cấu trúc của coenzym này là một nucleoside đường photphat 

Năm 1929 , Arthur Harden và Hans von Euler-Chelpin được trao giải Nobel Hóa học cho công trình “Các nghiên cứu về quá trình lên men đường và các enzym lên men”.

Trong những năm sau đó từ 1930 đến 1936, Otto Heinrich Voorburg, một nhà khoa học người Đức, đã phân lập thành công nicotinamide adenine dinucleotide (NAD) từ nấm men và chứng minh vai trò quan trọng của nó đối với việc vận chuyển hydro trong quá trình lên men.

Arthur Kornberg, Jack Preiss và Philip Handler đã có những khám phá quan trọng để làm sáng tỏ các con đường sinh tổng hợp cho NAD, và các nhà khoa học sau đó đã liên kết các phân tử này vào các con đường năng lượng sinh học quen thuộc, quá trình đường phân, chu trình axit tricarboxylic (TCA) và chuỗi vận chuyển điện tử.

3 Sinh tổng hợp NAD và NADH+

Tế bào động vật có vú tổng hợp de novo NAD từ tryptophan hoặc tổng hợp từ các tiền chất được tạo thành trước (axit nicotinic, nicotinamide, nicotinamide riboside hoặc axit nicotinic riboside) thông qua con đường trục vớt.

3.1 Con đường de novo 

Trong con đường de novo, NAD được tổng hợp từ axit quinolinic, 1 sản phẩm thoái hóa của tryptophan. Axit quinolinic được chuyển đổi thành mononucleotide axit nicotinic (NAMN) dưới tác dụng của quinolinate photphoribosyltransferase . NAMN sau đó đi vào con đường trục vớt để tổng hợp NAD.

3.2 Con đường trục vớt  

So với quá trình sinh tổng hợp de novo, con đường trục vớt đóng vai trò quan trọng hơn nhiều trong quá trình sản xuất NAD của động vật có vú.

Những con đường này thay đổi một chút tùy thuộc vào tiền chất được sử dụng.

Trong con đường Preiss-Handler, axit nicotinic từ các nguồn thực phẩm được chuyển đổi thành NAMN nhờ men photphoribosyltransferase của axit nicotinic (NAPRT). Sau đó, nicotinamide mononucleotide adenylyltransferase (NMNAT) adenylates NAMN để tạo thành axit nicotinic adenine dinucleotide (NAAD). NAD synthetase xúc tác quá trình amid hóa phụ thuộc Adenosine triphosphate (ATP) của NAAD để tạo ra NAD.

Quá trình tái chế nicotinamide được xúc tác bởi nicotinamide photphoribosyltransferase (NAMPT) kết hợp nicotinamide với 5-phosphoribosyl-1-pyrophosphate để tạo thành nicotinamide mononucleotide (NMN). NMN sau đó cũng được adenyl hóa bởi enzyme NMNAT để tạo ra NAD.

Axit nicotinic riboside và nicotinamide riboside được phosphoryl hóa bởi nicotinamide riboside kinase (NRK1 và NRK2) để tạo ra NAMN và NMN tương ứng.

NAD kinase tế bào chất (cNADK) và NAD kinase (mNADK) ty thể phosphoryl hóa NAD để tạo thành NADP. Mặc dù các NAD kinase của con người (NADK) có thể phosphoryl hóa NADH để tạo ra NADPH, nhưng chúng làm như vậy kém hiệu quả hơn khoảng 10 lần so với việc phosphoryl hóa NAD để tạo ra NADP. Các enzyme này sử dụng ATP làm chất cho photphat và ưu tiên sử dụng NAD làm chất nhận photphat với độ đặc hiệu cao.

4 Vai trò của phân tử NADH 

4.1 Vai trò sinh học

4.1.1 NADH và chuyển hóa năng lượng

Các tế bào dây NADH có vai trò trong sản xuất ATP. tất cả các con đường trao đổi chất dị hóa chính đều tạo ra NADH

Đồng thời NADH cũng là nguyên liệu cho chuỗi vận chuyển điện tử trong thế bào.

4.1.2 Điều hòa chuyển hóa trung gian bằng NAD/NADH

NAD/NADH kết hợp chuyển hóa trung gian và cân bằng nội môi oxy hóa khử; điều chỉnh các phản ứng của tế bào đối với rối loạn trao đổi chất.

NAD + là một nucleotide pyridine thiết yếu, đóng vai trò chính trong một số quá trình sinh học quan trọng, bao gồm quá trình phosphoryl hóa oxy hóa và sản xuất ATP cũng như tổng hợp cholesterol, axit béo và steroid.  

 NAD + và NADH cùng các đồng yếu tố của chúng, đóng vai trò là nguồn cung cấp hydrua trong hơn 400 phản ứng enzym khắp cơ thể liên quan đến dehydrogenase, hydroxylase và reductase

Là chất mang oxi hóa khử thiết yếu, NAD + nhận hydrua từ các quá trình trao đổi chất bao gồm quá trình đường phân, chu trình TCA và quá trình oxy hóa axit béo (FAO) để tạo thành NADH.

Do đó, NADH đóng vai trò là nguồn cung cấp hydrua trung tâm cho quá trình tổng hợp ATP thông qua OXPHOS của ty thể, cùng với việc tạo ra ROS

4.2 Vai trò đối với bệnh tật và sức khỏe con người 

4.2.1 Cơ chế tác động 

NADH là chất mang điện tử chính trong quá trình sản xuất năng lượng. Do đó, chúng được các nhà khoa học coi là chất chống oxy hóa mạnh nhất. Nên sẽ giúp bảo vệ tế bào khỏi bị hư hại một cách hiệu quả

NADH là chất cho điện tử cho chuỗi vận chuyển điện tử. Coenzym này hoạt động như một chất mang điện tử. Chúng mang các điện tử được giải phóng từ các con đường trao đổi chất khác nhau đến nơi sản xuất năng lượng cuối cùng.

NADH chuyền electron bằng cách trao đổi một phân tử hydro và một phân tử oxy để tạo ra nước trong chuỗi vận chuyển electron.

4.2.2 Tác động của NADH tới sức khỏe 

Các chất bổ sung NADH có thể giúp giảm huyết áp và mức cholesterol, cung cấp năng lượng để đối phó với hội chứng mệt mỏi mãn tính và cải thiện việc truyền xung thần kinh ở những người mắc bệnh Parkinson.

Hiện nay, các liệu pháp chất chuyền điện tử NADH và NAD+ được nghiên cứu và áp dụng rộng rãi chho nhiều mục đích khác nhau, bao gồm cải thiện sự minh mẫn, tăng khả năng tập trung và trí nhớ, điều trị bệnh Alzheimer, trầm cảm; cải thiện chức năng của hệ thống miễn dịch, bảo vệ gan khỏi tác động của rượu, giảm các dấu hiệu lão hóa và chống lại các tác dụng phụ của một loại thuốc được sử dụng trong điều trị AIDS, zidovudine;... 

5 Ứng dụng liệu pháp bổ sung NADH trong điều trị bệnh tật 

5.1 Hội chứng mệt mỏi mãn tính (ME/CFS)

NADH là chất trung gian, giúp các enzyme trong cơ thể chuyển đổi thức ăn thành năng lượng dưới dạng adenosine triphosphate (ATP). Các nghiên cứu cho thấy rằng một số người bị ME/CFS có mức ATP thấp.

NADH có khả năng kích thích hoạt động của não, do đó có tác dụng giúp giảm bớt rối loạn chức năng nhận thức liên quan đến ME/CFS.

ME/CFS được cho là liên quan đến rối loạn chức năng ty thể. Các phân tử NADH giảm mệt mỏi bằng cách khôi phục chức năng của ty thể và phục hồi lại sự cung cấp năng lượng từ ty thể tới các tế bào trong cơ thẻ.

5.2 Chống lại các bệnh lão hóa 

NADH tham gia vào nhiều quá trình trao đổi chất trong cơ thể, bao gồm chuyển hóa carbohydrate, nucleotide, axit béo và axit amin. Ngoài ra, theo nghiên cứu, NADH có thể kích thích chức năng não, giảm rối loạn nhận thức, giảm đau cơ do xơ hóa và mệt mỏi mãn tính. 

Bổ sung NADH; NAD+ hay các tiền chất cuả chúng là một chiến lược trị liệu tiềm năng để làm chậm quá trình lão hóa và/hoặc cải thiện tình trạng cơ thể, quản lý bệnh thoái hóa liên quan đến tuổi tác

NAD + và NADH tham gia và điều chỉnh các con đường đa dạng có thể kiểm soát tuổi thọ

5.3 Bảo vệ thần kinh

Nhiều nghiên cứu đã chứng minh vai trò bảo vệ thần kinh đối với NAD và mất NAD có thể là một đặc điểm sinh bệnh học phổ biến của bệnh thần kinh.   

Việc bổ sung tế bào thần kinh bằng NAD, nicotinamide riboside, nicotinamide hoặc NMN bảo vệ chống lại nhiều tổn hại về thần kinh ở mô hình loài gặm nhấm, bao gồm tổn thương sợi trục, thiếu máu cục bộ, ngộ độc rượu ở thai nhi và bệnh Alzheimer, cùng nhiều bệnh khác 

5.4 Bệnh Parkinson

Giả thuyết cho rằng NADH có thể làm chậm bệnh Parkinson (PD) được thúc đẩy bởi một nghiên cứu được thực hiện vào năm 1996. Trong suốt tám ngày, các nhà nghiên cứu đã tiêm tĩnh mạch (IV) NADH cho những người bị PD. Vào cuối nghiên cứu, họ nhận thấy những cải thiện thoáng qua (lây ngắn) trong các triệu chứng PD

NADH có thể giúp não của bạn tạo ra các chất dẫn truyền thần kinh, các sứ giả hóa học ảnh hưởng đến tâm trạng và chức năng nhận thức (bao gồm serotonin, norepinephrine và dopamine).

5.5 Hội chứng chuyển hóa

Việc bình thường hóa tỷ lệ NAD/NADH sẽ kích hoạt hoạt động và biểu hiện của sirtuin qua đó làm giảm sản xuất ROS, tăng bài tiết Insulin và giảm apoptosis.

Pellagra, một bệnh toàn thân do thiếu niacin, là căn bệnh ban đầu liên quan đến sự chuyển hóa bất thường của NAD(H). Nguyên nhân chính gây bệnh là do chế độ ăn kiêng thiếu các tiền chất của NAD: niacin; tryptophan hoặc thiếu cả hai và mất cân bằng các acid amin. Bệnh được đặc trưng bởi tam chứng “3 chữ D”: viêm da (Dermatitis), ỉa chảy (Diarrhea) và giảm trí nhớ (Dementia). 

5.6 Các bệnh tim mạch 

5.6.1 Nhồi máu cơ tim

Các nucleotide pyridin có tác động rõ rệt đến sinh lý bệnh của thiếu máu cơ tim. Tương tự như tình trạng thiếu oxy, thiếu máu cơ tim ngăn chặn quá trình oxy hóa NADH bằng chuỗi vận chuyển điện tử dẫn đến tích tụ NADH nội bào.

Dòng cacbon tăng lên thông qua quá trình đường phân, con đường polyol và quá trình oxy hóa β axit béo cũng góp phần tích lũy NADH.

5.6.2 Suy tim

Rối loạn chức năng ty thể và giảm tỷ lệ NAD/NADH cũng có liên quan đến cơ chế bệnh sinh của suy tim 

Việc tăng tỷ lệ NAD/NADH khi bổ sung NMN đã cải thiện khả năng co bóp, giãn nở và phì đại thất trái trong cả mô hình cơ học và di truyền của bệnh suy tim ở chuột

5.7 Cải thiện chức năng miễn dịch

NADH có thể làm giảm mệt mỏi do bệnh mãn tính bằng cách phục hồi chức năng của ty thể. Mệt mỏi là một triệu chứng chính của cả đau cơ xơ hóa và mệt mỏi mãn tính. Cả hai tình trạng này đều có liên quan đến rối loạn chức năng ty thể.

NADH có thể giúp giảm căng thẳng oxy hóa và nitrat hóa liên quan đến những tình trạng này.

NADH có thể giúp não tạo ra chất dẫn truyền thần kinh (serotonin, norepinephrine và dopamine).

NADH cũng có thể làm giảm tổn thương tế bào trong nhiều bệnh thoái hóa do stress oxy hóa gây ra. Điều trị bằng NAD + đã được chứng minh là làm giảm tình trạng chết tế bào hình sao do PARP1 gây ra.

5.8 Chức năng thận

Sự chuyển hóa NAD/NADH được coi là chất trung gian chính của chức năng thận bình thường và bảo vệ/phục hồi sau chấn thương thận

Một số người khỏe mạnh cũng dùng chất bổ sung NADH bằng đường uống để cải thiện khả năng tập trung và trí nhớ cũng như tăng sức bền khi chơi thể thao. Tuy nhiên, cho đến nay vẫn chưa có nghiên cứu nào được công bố chỉ ra rằng sử dụng NADH có hiệu quả hoặc an toàn cho những mục đích này.

6 Những lưu ý về liệu pháp bổ sung NADH 

6.1 Đường dùng và liều dùng NADH

6.1.1 Đường dùng 

Dùng NADH bằng đường uống , riêng lẻ hoặc cùng với Coenzym Q10, có thể làm giảm phần nào các triệu chứng của CFS; mặc dù các thử nghiệm cho thấy NADH và NAD + dung nạp kém và cho Sinh khả dụng thấp khi được hấp thu qua ống tiêu hóa. 

Hiện này, Truyền tĩnh mạch NAD + là phương pháp hiệu quả duy nhất được công nhận để tăng nồng độ NAD + toàn thân trên lâm sàng . Tuy nhiên, người ta dự đoán rằng một số tiền chất NAD + thay thế , bao gồm NA, NAM, NMN, NR và NAR có khả năng mang lại một số lợi ích. 

6.1.2 Liều bổ sung NADH

NADH thường được người lớn sử dụng với liều 5-10 mg trước ăn 30 phút qua đường uống mỗi ngày trong tối đa 24 tháng đối với hội chứng mệt mỏi mãn tính; Alzheimer

Tăng cường dinh dưỡng & năng lượng: 2,5-5 mg / ngày.

Trong các nghiên cứu về bệnh Parkinson, liều hiệu quả nhất được xác định là 25-50mg mỗi ngày tuy nhiên liều dùng này chưa được kiểm chứng về độ an toàn.

6.2 Tác dụng phụ có thể xảy ra

Tác dụng phụ từ các chất bổ sung NADH là không phổ biến nếu dùng ở mức độ vừa phải. Tuy nhiên, nếu sử dụng quá mức, NADH có thể gây bồn chồn, lo lắng và mất ngủ. Nếu được tiêm, NADH có thể gây đau, sưng và đỏ tại chỗ tiêm.

Có rất ít nghiên cứu điều tra sự an toàn lâu dài của NADH. Mặc dù được cho là an toàn, nhưng không nên sử dụng chất bổ sung NADH ở trẻ em hoặc những người đang mang thai hoặc cho con bú.

7 Các sản phẩm có chứa NADH 

Trong cơ thể NADH chỉ được tạo ra thông qua con đường giáng hóa NAD+; NAD+ được bổ sung 1 phần rất nhỏ từ thực phẩm nhưng không đáng kể

NADH hiện nay được bổ sung 1 mình hoặc cùng các coezym khác trong các chế phẩm dùng đường uống và được phân phối dưới dạng các sản phẩm thực phẩm bổ sung sức khỏe và thực phẩm chức năng. 

8 Tài liệu tham khảo 

1. Tác giả Nady Braidy và cộng sự (Ngày đăng: ngày 10 tháng 1 năm 2019). Role of Nicotinamide Adenine Dinucleotide and Related Precursors as Therapeutic Targets for Age-Related Degenerative Diseases: Rationale, Biochemistry, Pharmacokinetics, and Outcomes, PMC. Truy cập ngày 22 tháng 10 năm 2023.

2. Tác giả Warburg O, Christian W  (Ngày đăng: năm 1936). Pyridin, the hydrogen -broadcast component of fermentation, Biochemische Zeitschrift. Truy cập ngày 22 tháng 10 năm 2023.

3. Tác giả Linda M Forsyth MD  và cộng sự (Ngày đăng: Tháng 2 năm 1999). Therapeutic effects of oral NADH on the symptoms of patients with chronic fatigue syndrome, Annals of Allergy. Truy cập ngày 22 tháng 10 năm 2023.

4. Tác giả Ying, Weihai (Ngày đăng: năm 2006). NAD+ and NADH in cellular functions and cell death, Front Biosci. Truy cập ngày 22 tháng 10 năm 2023.

5. Tác giả Fessel JP, Oldham WM (Ngày đăng: ngày 20 tháng 1 năm 2018). Pyridine Dinucleotides from Molecules to Man, Mary Ann Liebert. Truy cập ngày 22 tháng 10 năm 2023.