Mitomycin

Bài viết biên soạn dựa theo

Dược thư quốc gia Việt Nam, lần xuất bản thứ ba

Do Bộ Y Tế ban hành Quyết định số 3445/QĐ-BYT ngày 23 tháng 12 năm 2022

Tên chung quốc tế: Mitomycin. 

Mã ATC: L01DC03. 

Loại thuốc: Thuốc chống ung thư, nhóm kháng sinh độc tế bào. 

1 Dạng thuốc và hàm lượng 

Bột vô khuẩn để pha tiêm truyền: 2 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg và 40 mg. 

Bột vô khuẩn dùng trong nhãn khoa: 0,2 mg. 

2 Dược lực học 

Mitomycin là kháng sinh chống ung thư do nấm Streptomyces caespitosus tạo ra. Thuốc có tác dụng trên các vi khuẩn Gram dương và một số loại virus, nhưng do tác dụng độc tế bào, mitomycin không được dùng làm thuốc kháng khuẩn. Mitomycin có tác dụng không đặc hiệu đối với các pha của chu kỳ phân chia tế bào, tuy thuốc tác dụng mạnh nhất ở cuối pha G và đầu pha S. 

Cơ chế tác dụng chống ung thư của mitomycin cũng tương tự cơ chế của thuốc alkyl hóa. Trong tế bào, thuốc bị khử (nhờ xúc tác của enzym hoặc không cần enzym) thành dẫn chất có hoạt tính chống ung thư. Mitomycin sau khi bị khử, liên kết chéo với phân tử DNA tại vị trí N6 của adenin và vị trí 06 và N7 của guani, dẫn đến ức chế tổng hợp DNA và RNA. 

3 Dược động học 

Hấp thu: Sau khi tiêm tĩnh mạch 30, 20, 10 hoặc 2 mg mitomycin, nồng độ tối đa trung bình của mitomycin trong máu lần lượt là 2,4; 1,7; 0,52 và 0,27 microgam/ml. Nồng độ mitomycin trong máu giảm nhanh. Trong một nghiên cứu, dùng các liều 30, 20, 10 và 2 mg, nồng độ mitomycin giảm 50% lần lượt sau 17, 10, 9 và 6 phút. Nồng độ mitomycin giảm nhanh là do thuốc phân bố vào mô và do enzym làm mất hoạt tính của thuốc đã được hoạt hóa, chứ không phải nguyên nhân chính là do thải trừ. 

Phân bố: Thuốc thường tập trung nhiều hơn vào các mô ung thư so với mô bình thường. Thí nghiệm trên động vật cho thấy thuốc có nồng độ cao nhất ở thận rồi đến cơ vân, mắt, phổi, ruột non và dạ dày. Không phát hiện được thuốc ở gan, lách và não. 

Chuyển hóa: Mitomycin bị mất hoạt tính nhanh bởi enzym ở gan, thận, lách, não và tim. 

Thải trừ: Với liều 30 mg tiêm tĩnh mạch, thuốc có nửa đời thải trừ là 17 phút. Tốc độ thải trừ tỷ lệ nghịch với nồng độ cực đại của thuốc trong máu do có sự bão hòa của các con đường chuyển hóa thuốc. Mitomycin được thải trừ chủ yếu qua nước tiểu dưới dạng các chất chuyển hóa không còn hoạt tính. Chỉ dưới 10% liều tiêm tĩnh mạch được thải trừ dưới dạng còn hoạt tính. Một lượng nhỏ mitomycin cũng được thải trừ qua mật. 

4 Chỉ định 

Phối hợp điều trị giảm nhẹ ung thư dạ dày tiến triển/di căn khi thất bại với các điều trị khác. 

Phối hợp điều trị giảm nhẹ ung thư tụy tiến triển khi thất bại với các điều trị khác. 

Ngăn ngừa ung thư bàng quang tái phát sau phẫu thuật cắt khối u qua niệu đạo. 

Dạng dùng nhỏ mắt: Điều trị hỗ trợ trong phẫu thuật tăng nhãn áp ab externo.

5 Chống chỉ định 

Người bệnh có tiểu cầu dưới 100 000/mm³, bạch cầu dưới 4 000/mm³, nồng độ creatinin huyết thanh trên 1,7 mg/dl. 

Người bệnh có thời gian prothrombin và thời gian chảy máu kéo dài, có rối loạn đông máu, xuất huyết do mọi nguyên nhân.

Bệnh nhân có nguy cơ nhiễm khuẩn nặng. 

Mẫn cảm với thuốc. 

Với dạng dùng tiêm vào bàng quang, chống chỉ định thêm với: Thủng bàng quang, viêm bàng quang. 

6 Thận trọng 

Mitomycin có độc tính cao, chỉ số điều trị thấp, cần phải có thầy thuốc chuyên khoa có kinh nghiệm sử dụng hóa trị liệu ung thư chỉ định điều trị và theo dõi trong suốt quá trình điều trị. 

Phải có phòng riêng để pha thuốc và thao tác với thuốc. Người thao tác với thuốc phải được huấn luyện, phải mặc quần áo bảo hộ ống tay dài, đi găng, đeo kính, đeo khẩu trang, đội mũ; không được để thuốc vương vãi ra vùng thao tác. Phụ nữ mang thai không được thao tác với thuốc. 

Các dụng cụ thao tác với thuốc (kim tiêm, bơm tiêm, lọ, ống tiêm, găng tay, bộ tiêm truyền, dụng cụ thủy tinh) phải thu gom vào một túi riêng, rồi đốt. 

Tiêm vào động mạch gan có thể làm rối loạn chức năng gan và mật như viêm túi mật và hoại tử ống mật. 

Để giảm thiểu các tổn thương mô khi tiêm thuốc qua đường tĩnh mạch, luôn chọn đưa vào tĩnh mạch lớn ở tay, dùng theo ống truyền (không tiêm trực tiếp) và tráng ống thông đặt tiêm tĩnh mạch trung tâm (cannula) khi kết thúc truyền. Nếu xuất hiện thoát mạch, có thể xử trí bằng Natri hydrocarbonat 8,4%, Dexamethason 4 mg dạng tiêm, sau đó dùng vitamin B₆ 200 mg có thể giúp ích trong việc hồi phục mô bị tổn thương. 

Cần thông báo cho người bệnh về độc tính có thể xảy ra, đặc biệt là suy tủy, có thể dẫn đến tử vong do giảm bạch cầu và nhiễm khuẩn huyết. Vì giảm tiểu cầu và/hoặc giảm bạch cầu có thể 8 tuần mới xảy ra sau khi bắt đầu điều trị mitomycin, cần làm huyết đồ, thời gian prothrombin, thời gian chảy máu nhiều lần trong suốt quá trình điều trị và ít nhất 7 tuần sau khi ngừng thuốc. Phải ngừng thuốc, nếu thấy bạch cầu dưới 4 000/mm³ hoặc tiểu cầu dưới 100 000/ mm³ hoặc xuất hiện giảm mạnh và chỉ dùng thuốc trở lại khi các thông số huyết học phục hồi. 

Thuốc làm giảm tiểu cầu, gây ra xuất huyết; vì vậy, tránh những tác động gây ra chảy máu chân răng, tránh dùng các vật sắc nhọn gây chảy máu, tránh các vận động có thể gây ra bầm tím. 

Cần theo dõi chức năng thận và hô hấp (ho, khó thở, ho ra máu, X-quang phổi). Nếu thấy có hiện tượng nhiễm độc phổi, phải ngừng thuốc. 

Nên thận trọng dùng mitomycin ở bệnh nhân thở oxygen, do hội chứng suy hô hấp đã được báo cáo ở một số bệnh nhân đang thở oxygen dùng mitomycin kết hợp với các hóa trị liệu khác. 

7 Thời kỳ mang thai 

Đã quan sát thấy mitomycin gây quái thai ở động vật thí nghiệm. Là một tác nhân gây đột biến, quái thai và gây ung thư, mitomycin được dự đoán có ảnh hưởng đến sự phát triển của phôi. Vì vậy, không dùng thuốc trong thời kỳ mang thai. Chỉ dùng khi không còn biện pháp thay thế và người bệnh cần được thông báo về nguy cơ đối với thai nhi. 

8 Thời kỳ cho con bú 

Chưa rõ mitomycin có bài tiết vào được sữa mẹ không, nhưng do thuốc có thể gây nhiều tác dụng phụ nghiêm trọng cho trẻ. Do đó, khi mẹ sử dụng thuốc thì không được cho con bú. 

9 Tác dụng không mong muốn (ADR) 

Nhiều ADR không thể tránh được, vì là biểu hiện tác dụng dược lý của thuốc ngay ở liều điều trị và là căn cứ để hiệu chỉnh liều.

9.1 Thường gặp 

Máu: suy tủy xương, gây ra giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu, thiếu máu. 

Toàn thân: sốt (14%), người khó chịu, dị cảm, suy nhược, mệt mỏi, giảm cân, kể cả ở người đáp ứng với thuốc. 

Tiêu hóa: buồn nôn và nôn (14%) xảy ra sau khi tiêm thuốc được 1 - 2 giờ. Buồn nôn kéo dài đến 2 - 3 ngày; nôn giảm nhanh hơn. Ngoài ra, có thể có chán ăn, viêm dạ dày. 

Da và niêm mạc: loét miệng, tróc da, ngứa, biến màu móng tay. Đau và cứng ở chỗ tiêm do thuốc kích ứng. Ban da và loét ở chỗ tiêm và cả xa chỗ tiêm, xảy ra nhiều tuần đến nhiều tháng sau khi tiêm mitomycin, có thể xảy ra ngay cả khi thuốc không thoát ra ngoài mạch. Nếu có thoát mạch sẽ bị viêm tế bào, hoại tử mô, tróc vảy; có thể có cảm giác đau nhói và nóng bừng. 

Thận: tăng urê huyết; tăng creatinin huyết; tỷ lệ tai biến cao hơn, nếu tổng liều dùng trên 50 mg/m²; suy thận do tiêu huyết và urê huyết cao. 

Hô hấp: họ (7%), ho ra máu, khó thở; viêm phổi kẽ, có thể khá nặng. 

9.2 Ít gặp 

Mạch: viêm tĩnh mạch huyết khối. 

Tiêu hóa: viêm miệng. 

Da và niêm mạc: rụng tóc. 

Sinh dục: vô tinh trùng, vô kinh, dẫn đến vô sinh.

9.3 Hiếm gặp 

Tim mạch: suy tim sung huyết. 

Thận: hội chứng urê huyết - tiêu huyết: (biểu hiện bằng thiếu máu tiêu huyết ở mao mạch, giảm tiểu cầu, suy thận, tăng huyết áp) có thể nặng và tử vong. Phù phổi cũng là một biểu hiện của hội chứng này và có tiên lượng rất xấu, chủ yếu xảy ra khi đã dùng thuốc trên 6 tháng phối hợp với thuốc chống ung thư fluorouracil hoặc Tamoxifen. Tuy vậy, hội chứng này đã xảy ra ở người dùng thuốc dưới 6 tháng, hoặc ở người dùng mitomycin phối hợp với các thuốc khác. 

Tại chỗ: Loét bàng quang (sau khi sinh thiết chỗ u bàng quang để chẩn đoán, nếu điều trị bằng bơm thuốc vào bàng quang, có thể bị loét ở chỗ sinh thiết, là do chỗ sinh thiết chưa lành). Đã có trường hợp bị vôi hóa niêm mạc bàng quang sau khi điều trị bằng bơm thuốc vào bàng quang. 

10 Hướng dẫn cách xử trí ADR 

Theo dõi chặt chẽ các ADR đã nêu ở trên. Đối với các thông số huyết học, chức năng thận, cần giám sát khi bắt đầu điều trị và định kỳ trong quá trình điều trị. Nếu thấy mức độ giảm mạnh hoặc suy giảm nặng, cần ngừng điều trị. 

Buồn nôn và nôn có thể giảm nhiều nếu người bệnh được dùng trước thuốc chống nôn. 

Nếu giảm tiểu cầu nặng, phải truyền tiểu cầu; nếu giảm bạch cầu nặng, phải truyền bạch cầu. Tùy theo mức độ giảm, cần điều chỉnh liều hoặc ngừng mitomycin. 

Nếu bị loét và hoại tử da nặng, phải ghép da. 

Khi có độc tính với phổi, phải ngừng thuốc. Việc dùng corticosteroid có thể đem lại lợi ích cho người bệnh. 

Hội chứng urê huyết - tiêu huyết có thể xử trí bằng dùng corticoid, thay thế huyết tương và tiêm tĩnh mạch Vincristin (xem thêm Tương tác thuốc). 

11 Liều lượng và cách dùng 

11.1 Cách dùng 

Khi sử dụng đường tiêm tĩnh mạch, thuốc được đưa vào máu qua ống thông tĩnh mạch hoặc bộ truyền tĩnh mạch với nồng độ 0,5 mg/ml. Thuốc bột mitomycin trong lọ 5, 10, 20 hoặc 40 mg được hoàn nguyên bằng cách thêm một thể tích nước cất pha tiêm tương ứng 10, 20, 40 hoặc 80 ml. Lắc cho tan hết, được Dung dịch trong suốt, màu xanh tím. Nếu dung dịch có vẩn đục hoặc biến màu thành màu hồng, phải vứt bỏ. 

Để đưa thuốc vào bàng quang, pha dung dịch 1 mg/ml. 

Đối với thuốc dùng trong nhãn khoa, trước khi dùng, hoàn nguyên hỗn hợp chứa 0,2 mg mitomycin trong 1 ml nước vô khuẩn pha tiêm, lắc đều để hòa tan. Nếu chưa hòa tan hết, có thể để yên ở nhiệt độ phòng cho đến khi thuốc tan hoàn toàn. Thao tác chuẩn bị và dùng thuốc sử dụng bộ dụng cụ đi kèm với chế phẩm theo khuyến cáo của nhà sản xuất. 

11.2 Liều dùng 

Liều mitomycin phải dựa vào đáp ứng lâm sàng, các thông số huyết học và sự dung nạp thuốc của người bệnh, tiền sử người bệnh có dùng thuốc khác cũng gây ức chế tủy xương hay không. Liều phải điều chỉnh để được đáp ứng điều trị tốt nhất, nhưng tại biến ít nhất.

Ung thư dạ dày và ung thư tụy: Nếu các thông số huyết học đã phục hồi hoàn toàn, sau khi dùng các hóa trị liệu ung thư trước đây, thường dùng liều khởi đầu tiêm tĩnh mạch duy nhất một lần là 20 mg/m². Cứ sau khoảng 6 - 8 tuần, có thể dùng lại thuốc với liều được điều chỉnh theo số lượng bạch cầu và tiểu cầu máu như sau: Bạch cầu > 3 000/mm³, tiểu cầu >75 000/mm³: liều bằng liều dùng trước đó. 

Bạch cầu 2 000 - 2 999/mm³, tiểu cầu 25 000 - 74 999/mm³: liều bằng 70% liều dùng trước đó. 

Bạch cầu < 2 000/mm³, tiểu cầu < 25 000/mm³: liều bằng 50% liều dùng trước đó. 

Nếu sau 2 lần dùng mitomycin mà bệnh vẫn không đáp ứng với thuốc, thì không nên dùng nữa. Tổng liều mitomycin không được quả 80 mg/m². 

Chỉ dùng đợt điều trị tiếp theo khi bạch cầu trong máu tăng trên 4 000/mm³ và tiểu cầu từ 100 000/mm³ trở lên. 

Ung thư bàng quang: Đưa thuốc nhỏ giọt vào trong bàng quang với liều 20 - 60 mg/lần, 1 lần/tuần, trong 8 - 12 tuần. Hoặc đưa thuốc vào bàng quang bằng ống thông niệu quản với liều 4 - 10 mg (0,06 - 0,15 mg/kg)/lần, 1 hoặc 3 lần/tuần, giữ thuốc trong bàng quang 1 - 2 tiếng. 

Phẫu thuật tăng nhãn áp: 0,2 mg mitomycin được đưa vào miếng bọt biển có sẵn trong bộ dụng cụ và đắp lên vùng mắt chuẩn bị phẫu thuật trong 2 phút. 

12 Tương tác thuốc 

Dùng đồng thời với các thuốc khác cũng gây ức chế tủy xương hoặc phối hợp với xạ trị, rất dễ xảy ra suy tuỷ, làm tăng nguy cơ giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu. Cần điều chỉnh giảm liều mitomycin.

Dùng cùng Doxorubicin dễ làm tăng độc tim. Khi phối hợp, tổng liều doxorubicin không được quá 450 mg/m². 

Với alcaloid Dừa Cạn (vincristin, vinblastin): Người bệnh dùng mitomycin, sau đó dùng alcaloid dừa cạn, có thể xảy ra co thắt phế quản cấp, có khi rất nặng, đe dọa tính mạng. Tai biến thường xuất hiện sau khi dùng alcaloid dừa cạn được vài phút đến nhiều giờ. Nguy cơ độc tính trên phổi cũng tăng lên nếu phối hợp cùng bleomycin. 

Khi phối hợp mitomycin với chủng vắc xin virus chết, đáp ứng kháng thể của người bệnh giảm, là do mitomycin ức chế cơ chế bảo vệ bình thường của cơ thể. 

Khi phối hợp với vắc xin virus sống, mitomycin làm tăng khả năng phát triển của virus vắc xin, gây ra nhiều ADR và làm giảm đáp ứng kháng thể của người bệnh với vắc xin. 

Với vắc xin chống sốt vàng: Nguy cơ gây ra bệnh do tiêm vắc xin, có thể dẫn đến tử vong. Do đó, khuyến cáo sử dụng vắc xin vi rút sống một cách thận trọng và không sớm hơn 3 tháng sau liều hóa trị cuối cùng. 

Tăng nguy cơ xuất hiện hội chứng urê huyết - tiêu huyết đã được báo cáo khi dùng đồng thời với fluorouracil hoặc tamoxifen. 

13 Tương kỵ 

Thuốc tương kỵ với dung dịch pH quá acid (pH < 5,6) hoặc quá kiềm (pH > 10), với các chất oxy hóa hoặc chất khử, làm biến màu dung dịch từ tím sang hồng và có thể có kết tủa. 

Không được phối hợp với các thuốc sau đây trước khi tiêm hoặc truyền: Dung dịch Glucose 20%; dung dịch glucose có Kali clorid hoặc calci clorid; các vitamin B₁, B₆, B₁₂, C, K; glutathion, Cystein, cystin; ampicilin, cephalothin, Gentamicin, cephaloridin, các tetracyclin; deslanosid; adriamycin, L-asparaginase, cyclophosphamid, bleomycin, vinorelbin; Filgrastim. 

Không trộn lẫn chế phẩm dùng cho mắt với các chế phẩm khác.

14 Quá liều và xử trí 

Triệu chứng: Khi dùng quá liều, thuốc gây rất nhiều tai biến (xem phần Tác dụng không mong muốn, nhưng mức độ nặng hơn). Các biểu hiện lâm sàng toàn diện xuất hiện sau khoảng 2 tuần. Bạch cầu giảm xuống thấp nhất sau 4 tuần. Tai biến quan trọng nhất ảnh hưởng đến tính mạng là suy tủy (giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu) dẫn đến xuất huyết và nhiễm khuẩn. 

Xử tri: Không có thuốc giải độc đặc hiệu; truyền tiểu cầu, nếu giảm tiểu cầu nặng và truyền bạch cầu, nếu giảm bạch cầu nặng. Có thể phải dùng kháng sinh phổ rộng để chống nhiễm khuẩn. Xử trí quá liều gồm các biện pháp hỗ trợ chung và điều trị triệu chứng. Chỉ dùng lại mitomycin khi các thông số huyết học đã phục hồi.

Cập nhật lần cuối: 2021