Midazolam

Bài viết biên soạn dựa theo

Dược thư quốc gia Việt Nam, lần xuất bản thứ ba

Do Bộ Y Tế ban hành Quyết định số 3445/QĐ-BYT ngày 23 tháng 12 năm 2022 

MIDAZOLAM 

Tên chung quốc tế: Midazolam. 

Mã ATC: N05CD08. 

Loại thuốc: Thuốc bình thần nhóm benzodiazepin. 

1 Dạng thuốc và hàm lượng 

Ống 1 mg/ml; 2 mg/ml; 5 mg/ml dùng tiêm, truyền tĩnh mạch; tiêm bắp hoặc dùng qua đường trực tràng. 

Thuốc dùng dưới dạng midazolam hydroclorid. Hàm lượng và liều lượng tính theo midazolam. 

2 Dược lực học 

Midazolam là một imidazo benzodiazepin tác dụng ngắn. Với cùng mức liều trên lâm sàng, midazolam có tác dụng mạnh hơn Diazepam từ 3 - 4 lần, nhưng tác dụng ngắn hơn diazepam do thuốc chuyển hỏa nhanh (1,5 - 3,5 giờ). Midazolam thể hiện tác dụng thông qua việc gắn vào các thụ thể GABA (acid gamma-aminobutyric) và thụ thể benzodiazepin trong hệ TKTW, làm tăng cường tác dụng của GABA - chất dẫn truyền thần kinh ức chế chính của não. Midazolam được dùng như một thuốc gây ngủ ngắn, dùng trong tiền mê và để giảm đau trong một số trường hợp can thiệp cần người bệnh tinh và tiếp xúc được (nội soi dạ dày - tá tràng, soi phế quản...). Thuốc còn được dùng để điều trị mất ngủ nặng. Tác dụng của thuốc khi tiêm tĩnh mạch phụ thuộc vào liều dùng, từ an thần nhẹ đến mê hoàn toàn. Nếu dùng thuốc thường xuyên có thể dẫn đến phụ thuộc vào thuốc và xuất hiện hội chứng cai thuốc. Midazolam gây ngủ nhanh, mạnh và ngắn do thuốc bị chuyển hóa nhanh. Thuốc cũng có tác dụng chống co giật, lo âu và làm giãn cơ. Sau khi dùng midazolam, người bệnh có thể bị quên trong một thời gian ngắn, không nhớ các sự kiện xảy ra trong lúc thuốc có tác dụng mạnh nhất. 

3 Dược động học 

3.1 Hấp thu

Khi dùng đường tĩnh mạch với liều giải lo âu, thời gian tác dụng của thuốc rất nhanh khoảng 1 - 5 phút và kéo dài khoảng 2 giờ. 

Sau khi tiêm bắp, thuốc được hấp thu nhanh và hoàn toàn. Sinh khả dụng đường tiêm bắp trên 90%. Tác dụng của thuốc xuất hiện sau 5 - 15 phút và kéo dài trong khoảng 2 giờ. Nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt được sau 30 – 45 phút. 

Midazolam hấp thu nhanh khi dùng thuốc qua đường trực tràng. Sinh khả dụng khoảng 50%, nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt được sau 30 phút. 

3.2 Phân bố

Sau khi tiêm tĩnh mạch, midazolam phân bố nhanh và rộng khắp các mô cơ thể. Ở pH sinh lý, thuốc qua được nhau thai, nước ối và sữa mẹ. Tỷ lệ thuốc liên kết với protein huyết tương là 95%. Thể tích phân bố tính ở người khỏe mạnh là 0,8 - 2,5 lít/kg. Thể tích phân bố cao tăng 1,5 - 2 lần ở bệnh nhân bệnh thận mạn và gấp 2 - 3 lần ở bệnh nhân suy tim sung huyết. Ở trẻ em từ 6 tháng - 16 tuổi, thể tích phân bố dao động từ 1,24 - 2,02 lít/kg. 

3.3 Chuyển hóa

Midazolam được chuyển hóa ở gan qua hệ cytochrom P450, isoenzym 3A4 thành 1-hydroxymidazolam (a-hydroxymidazolam) vẫn còn hoạt tính. Tuy nhiên, chất chuyển hóa chỉ đóng góp nhỏ vào tác dụng của midazolam. Chất này bị khử hoạt do liên hợp glucuronic và đào thải qua thận. 

3.4 Thải trừ

Nồng độ midazolam trong huyết tương giảm theo 2 pha sau khi tiêm tĩnh mạch. Ở người khỏe mạnh, nửa đời thải trừ giai đoạn đầu (t,,alpha): 6 - 20 phút và nửa đời thải trừ giai đoạn cuối (t,,beta): 1 – 4 giờ. Midazolam thải trừ hoàn toàn qua thận dưới dạng chất chuyển hóa, dưới 1% thuốc đào thải qua nước tiểu dưới dạng còn nguyên vẹn. Nửa đời thải trừ của thuốc khoảng 1,5 - 2,5 giờ và có thể bị kéo dài trên trẻ sơ sinh, bệnh nhân nặng, người béo phì, người cao tuổi, bệnh nhân suy giảm chức năng gan và suy tim sung huyết. Ở trẻ từ 6 tháng - 16 tuổi, nửa đời thải trừ sau khi uống là 2,2 - 6,8 giờ; sau khi tiêm tĩnh mạch là 2,9 - 4,5 giờ. Trẻ sơ sinh mắc bệnh nặng, nửa đời thải trừ giai đoạn cuối kéo dài từ 6,5 - 12 giờ. 

4 Chỉ định, chống chỉ định

4.1 Chỉ định

Bình thần còn ý thức trước và trong khi làm thủ thuật để chẩn đoán, điều trị kèm gây tê hoặc không. 

Tiền mê. 

Khởi mê (hiếm khi sử dụng). 

Bình thần trong gây mê phối hợp. 

Bình thần trong đơn vị chăm sóc tích cực. 

4.2 Chống chỉ định 

Quá mẫn với benzodiazepin. 

Sốc, hoặc hôn mê hoặc nhiễm độc rượu cấp, kèm theo các dấu hiệu nặng đe dọa tính mạng. 

Glôcôm góc đóng cấp tính. 

Suy hô hấp nặng 

5 Thận trọng 

Không tiêm vào trong khoang màng não - tủy, tiêm ngoài màng cứng hoặc dùng cho trẻ sơ sinh thiếu tháng nếu dung dịch tiêm midazolam có chứa benzyl alcohol. 

Chỉ nên dùng midazolam trong bệnh viện hoặc phòng khám có trang bị đầy đủ phương tiện theo dõi chức năng hô hấp, tim mạch. Đã có báo cáo về ADR nghiêm trọng trên hô hấp và tim mạch khi dùng midazolam như suy hô hấp, ngừng thở, ngừng tim. Các ADR nghiêm trọng này thường liên quan tới tốc độ tiêm quá nhanh hoặc sử dụng liều cao. 

Thận trọng khi dùng cho bệnh nhân có nguy cơ cao: bệnh nhân trên 60 tuổi, suy hô hấp, hội chứng ngưng thở, suy nhược, suy giảm chức năng gan, thận, bệnh lý tim mạch. Nên dùng liều thấp hơn trên các bệnh nhân này và theo dõi liên tục dấu hiệu sinh tồn. Không tiêm tốc độ nhanh với trẻ sinh non và sơ sinh. Khi dùng midazolam làm thuốc tiền mê, cần theo dõi bệnh nhân do đáp ứng bệnh nhân khác nhau và có thể quá liều. 

Phụ thuộc thuốc: Nguy cơ phụ thuộc thuốc tăng tương ứng với liều và thời gian dùng thuốc. Bệnh nhân có tiền sử nghiện rượu, nghiện thuốc có nguy cơ phụ thuộc thuốc cao hơn. 

Hội chứng cai thuốc: Ngừng đột ngột thuốc có thể gây ra hội chứng cai thuốc với triệu chứng: nhức đầu, tiêu chảy, đau cơ, lo lắng, bồn chồn, rối loạn giấc ngủ, rối loạn khí sắc, ảo giác, co giật, tê liệt, nhạy cảm với ánh sáng, tiếng ồn. Nên giảm liều từ từ để tránh hội chứng cai thuốc. 

Hội chứng quên có thể xảy ra ở liều điều trị. Thời gian mất trí nhớ kéo dài khi bệnh nhân sử dụng liều cao. Sau khi dùng thuốc, bệnh nhân chỉ nên xuất viện hoặc rời khỏi phòng khám khi có người đi kèm. 

Trẻ dưới 6 tháng tuổi đặc biệt dễ bị tổn thương do tắc nghẽn đường thở và giảm thông khí. Tăng liều chậm kết hợp theo dõi hiệu quả lâm sàng và nhịp thở, độ bão hòa oxy của trẻ. 

6 Thời kỳ mang thai và cho con bú

6.1 Thời kỳ mang thai

Sử dụng các thuốc nhóm benzodiazepin trong thời kỳ mang thai làm tăng nguy cơ dị tật thai nhi. Chỉ dùng midazolam cho phụ nữ mang thai khi các thuốc an toàn hơn không thể dùng được hoặc không có hiệu quả. Không khuyến cáo dùng midazolam trước khi làm các thủ thuật sản khoa (mổ lấy thai) hoặc khi chuyển dạ. 

6.2 Thời kỳ cho con bú 

Midazolam được bài tiết qua sữa mẹ với nồng độ thấp. Nên ngừng cho con bú 24 giờ sau khi dùng thuốc. 

7 Tác dụng không mong muốn (ADR) 

Midazolam có thể gây phụ thuộc thuốc ngay ở liều điều trị. Đã có báo cáo về trường hợp lạm dụng thuốc. 

Ngừng thuốc đột ngột sau khi sử dụng dài ngày có thể gây ra hội chứng cai thuốc. 

Thường gặp 

Tuần hoàn: hạ huyết áp. 

Khác: phản ứng tại chỗ bao gồm viêm tắc tĩnh mạch, đau, buồn nôn và nôn sau phẫu thuật, nấc, ngừng thở. 

Ít gặp 

Toàn thân: chóng mặt. 

Tuần hoàn: mạch nhanh 

TKTW, lú lẫn. 

Hiếm gặp 

Toàn thân ủn chế hô hấp, quá mẫn bao gồm cả phản vệ và nổi mẩn a(mày đay) 

TKTW. động kinh cơn lớn, run cơ, khoái cảm, tăng hoạt động, kích động hoặc hành vi gây hắn. 

Hướng dẫn cách xử trí ADR 

Giảm liều hoặc ngừng thuốc. Nếu cần, có thể dùng flumazenil.

8 Liều lượng và cách dùng 

8.1 Cách dùng 

Thuốc có thể dùng tiêm tĩnh mạch, truyền tĩnh mạch, tiêm bắp hoặc đường trực tràng. 

Tiêm tĩnh mạch: Tiêm chậm 2 mg/phút ở người lớn hoặc 2 - 3 phút ở trẻ em. Đánh giá đáp ứng của bệnh nhân sau 2 phút trước khi tiêm tĩnh mạch liều tiếp theo. 

Đường trực tràng: Dung dịch midazolam có thể dùng qua đường trực tràng thông qua ống Nhựa mềm gắn vào đầu xylanh. Nếu thể tích thuốc nhỏ, có thể thêm nước cất pha tiêm đến 10 ml. Hạn chế tiêm bắp do gây đau. 

8.2 Liều dùng 

8.2.1 Bình thần vẫn thức tỉnh

Người lớn <60 tuổi: Tiêm tĩnh mạch chậm 2 - 2,5 mg trước khi làm thủ thuật 5 - 10 phút. Nếu chưa đạt kết quả mong muốn có thể lặp lại mỗi lần 1 mg. Liều tối đa là 7,5 mg. 

Người lớn ≥ 60 tuổi, thể trạng chung kém hoặc có bệnh mạn tính: Tiêm tĩnh mạch chậm 0,5 - 1 mg trước khi làm thủ thuật 5 - 10 phút. Nếu chưa đạt kết quả mong muốn có thể lặp lại mỗi lần 0,5 - 1 mg. Tổng liều tối đa là 3,5 mg. 

Trẻ em: 6 tháng tuổi đến 5 tuổi, tiêm tĩnh mạch chậm liều ban đầu: 0,05 - 0,1 mg/kg, tổng liều < 6 mg; trẻ 6 - 12 tuổi, tiêm tĩnh mạch chậm liều ban đầu: 0,025 - 0,05 mg/kg, tổng liều < 10 mg. Nếu dùng đường trực tràng, trẻ > 6 tháng tuổi: 0,3 - 0,5 mg/kg. Nếu dùng đường tiêm bắp, trẻ từ 1 - 15 tuổi: 0,05 - 0,15 mg/kg.

8.2.2 Tiền mê

Người lớn < 60 tuổi: Tiêm tĩnh mạch chậm 1 - 2 mg, nhắc lại nếu cần hoặc tiêm bắp 0,07 - 0,1 mg/kg trước khi mổ 20 - 60 phút.

Người lớn ≥ 60 tuổi, thể trạng chung kém hoặc có bệnh mạn tính: Tiêm tĩnh mạch 0,5 mg, điều chỉnh liều chậm nếu cần hoặc tiêm bắp 0,025 - 0,05 mg/kg trước khi mổ 20 - 60 phút. 

Trẻ em: Đường trực tràng: trẻ > 6 tháng tuổi: 0,3 - 0,5 mg/kg, tiêm bắp; trẻ từ 1 - 15 tuổi: 0,08 - 0,2 mg/kg. 

8.2.3 Khởi mê (hiếm khi sử dụng) 

Người lớn:Tiêm tĩnh mạch chậm0,15-0,2mg/kg(người lớn ≥ 60 tuổi: 0,05-0,15 mg/kg). 

Trẻ 7 - 17 tuổi: Tiêm tĩnh mạch chậm 0,15 mg/kg (tối đa 7,5 mg), chia thành 3 liều, mỗi liều cách nhau 2 - 5 phút. Liều tối đa 0,5 mg/kg hoặc 25 mg cho mỗi lần khởi mê. 

8.2.4 Bình thần trong gây mê phối hợp

Người trưởng thành < 60 tuổi: Tiêm tĩnh mạch liều ngắt quãng 0,03 - 0,1 mg/kg hoặc truyền liên tục từ 0,03 - 0,1 mg/kg/giờ.

Người trưởng thành ≥ 60 tuổi hoặc thể trạng chung kém hoặc có bệnh mạn tính: Tiêm tĩnh mạch liều thấp hơn liều khuyến cáo cho người lớn < 60 tuổi. 

8.2.5 Bình thần trong đơn vị chăm sóc tích cực

Người lớn: Liều khởi đầu: Tiêm tĩnh mạch chậm 0,03 - 0,3 mg/kg, chia thành nhiều lần, mỗi lần 1 - 2,5 mg. Liều duy trì: Truyền tĩnh mạch 0,03 - 0,2 mg/kg/giờ. Giảm liều (hoặc bỏ qua, không dùng liều ban đầu) trong trường hợp người bệnh bị giảm thể tích tuần hoàn, bị co mạch hoặc bị giảm thân nhiệt. Nếu có dùng opioid để giảm đau thì nên dùng midazolam với liều thấp hơn. 

Trẻ em: Truyền tĩnh mạch trẻ sơ sinh < 32 tuần tuổi: 0,03 mg/ kg/giờ; trẻ sơ sinh > 32 tuần tuổi - 6 tháng tuổi: 0,06 mg/kg/giờ, trẻ em > 6 tháng tuổi: liều tấn công 0,05 - 0,2 mg/kg, liều duy trì 0,06 - 0,12 mg/kg/giờ. 

9 Tương tác thuốc 

Midazolam chuyển hóa qua isoenzym CYP3A4 của cytochrom P450, khi phối hợp thuốc với các thuốc ức chế CYP3A4 có thể làm tăng nồng độ midazolam trong huyết tương, dẫn đến tăng tác dụng và kéo dài tác dụng an thần.

Các thuốc ức chế CYP3A4 có tương tác thuốc với midazolam bao gồm: nhóm thuốc chống nấm: voriconazol, fluconazol, itraconazol; kháng sinh macrolid: Erythromycin, Clarithromycin, telithromycin, roxithromycin; thuốc mê đường tĩnh mạch: propofol; thuốc ức chế protease: ritonavir, boceprevir, telaprevir; thuốc chẹn kênh calci: Verapamil, diltiazem; một số thuốc khác: Atorvastatin, Fentanyl, nefazodon. 

Phối hợp midazolam với các thuốc gây cảm ứng CYP3A4 có thể làm giảm nồng độ midazolam trong huyết tương sau một vài ngày phối hợp.

Các thuốc cảm ứng CYP3A4 có tương tác thuốc với midazolam bao gồm: Rifampicin, carbamazepin, Phenytoin, mitotane, enzalutamid, Ticagrelor, clobazam, efavirenz, vemurafenib. 

Thuốc ức chế TKTW: Midazolam làm tăng tác dụng của các thuốc ức chế TKTW (chủ vận opiat, các thuốc giảm đau, barbiturat, các thuốc an thần, thuốc gây mê hoặc rượu) và có thể gây ức chế hộ hấp. Rượu làm tăng đáng kể tác dụng an thần của midazolam. Do đó, không uống rượu khi đang dùng midazolam. 

10 Quá liều và xử trí 

10.1 Triệu chứng

Triệu chứng quá liều của midazolam bao gồm: suy nhược, hạ huyết áp, ngưng thở, ức chế hô hấp và trong một số trường hợp có thể gây hôn mê. Hôn mê do quá liều midazolam thường kéo dài vài giờ, tuy nhiên có thể dài hơn ở bệnh nhân cao tuổi. Tác dụng ức chế hô hấp của thuốc nghiêm trọng hơn trên bệnh nhân có bệnh lý hô hấp. 

10.2 Xử tri

Theo dõi dấu hiệu sinh tồn và sử dụng biện pháp hỗ trợ dựa trên tình trạng lâm sàng của bệnh nhân. Điều trị triệu chứng các ADR của thuốc trên hô hấp, tim mạch và TKTW. 

Nếu bệnh nhân có triệu chứng ức chế TKTW nặng, có thể dùng flumazenil - chất đối kháng đặc hiệu benzodiazepin. Flumazenil chỉ nên được dùng dưới sự theo dõi chặt chẽ của nhân viên y tế. Trước khi dùng flumazenil, cần có các biện pháp bảo vệ đường thở, thông khí và thiếp lập đường truyền tĩnh mạch. Bệnh nhân sau khi ngừng điều trị bằng flumazenil nên được theo dõi dấu hiệu suy hô hấp hoặc ADR khác của benzodiazepin. Việc đảo ngược tác dụng của benzodiazepin có thể khởi phát cơn động kinh trên bệnh nhân có nguy cơ động kinh cao. Thận trọng khi sử dụng flumazenil trên bệnh nhân dùng kèm các thuốc giảm ngưỡng động kinh (ví dụ: thuốc chống trầm cảm 3 vòng). 

Cập nhật lần cuối: 2020