Mexiletine hydrochloride

Bài viết biên soạn dựa theo

Dược thư quốc gia Việt Nam, lần xuất bản thứ ba

Do Bộ Y Tế ban hành Quyết định số 3445/QĐ-BYT ngày 23 tháng 12 năm 2022

Tên chung quốc tế: Mexiletine hydrochloride. 

Mã ATC: C01BB02. 

Loại thuốc: Thuốc chống loạn nhịp tim (nhóm IB). 

1 Dạng thuốc và hàm lượng 

Viên nang: 100 mg, 150 mg, 200 mg (tương đương 167 mg mexiletin), 250 mg. 

2 Dược lực học 

Mexiletin có cấu trúc tương tự như lidocain nhưng lại có tác dụng khi uống và đó là lợi điểm lớn của mexiletin so với lidocain (xylocain). Thuốc có tác dụng gây tê tại chỗ và chống loạn nhịp tim. Tác dụng điện sinh lý cũng giống như của lidocain (thuốc chống loạn nhịp nhóm IB) và chủ yếu là làm giảm tốc tăng điện thế hoạt động ở pha 0 do ức chế dòng Na` đi vào tế bào. Mexiletin làm giảm thời gian trợ hiệu quả (ERP) ở sợi Purkinje, tuy vậy mức độ giảm ít hơn so với giảm thời gian điện thế hoạt động (APD), dẫn đến tăng tỉ số ERP/APD. 

Ở người có điện sinh lí tim bình thường, mexiletin ít có ảnh hưởng tới việc tạo xung và lan truyền xung động ở tìm. Trong các thử nghiệm lâm sàng, thuốc không thấy gây ra blốc nhĩ thất độ 2 hoặc 3, cũng không gây ra kéo dài phức hợp QRS hoặc khoảng QT trên điện tâm đồ. Về lý thuyết thuốc có thể điều trị loạn nhịp thất liên quan đến kéo dài khoảng QT. 

Ở người bệnh có rối loạn dẫn truyền, đôi khi thuốc gây ra các tác động như ức chế nhịp xoang, kéo dài thời gian phục hồi nút xoang, giảm tốc độ dẫn truyền và kéo dài thời kỳ trợ hiệu quả. 

Trên nghiên cứu có số lượng nhỏ bệnh nhân có và không có bệnh lý cơ tim, sau khi dùng mexiletin đường uống có cho thấy giảm cung lượng tim và tăng sức cản ngoại vi nhẹ, huyết áp và nhịp tim không đổi. Cũng giống như lidocain, mexiletin có thể ức chế hoạt động cơ tim sau khi dùng thuốc đường tĩnh mạch cho bệnh nhân có bệnh lý về tim. 

3 Dược động học 

Khác với lidocain, mexiletin ít bị chuyển hóa bước đầu khi qua gan, do vậy thích hợp với đường uống. Mexiletin được hấp thu dễ dàng và gần như toàn bộ ở đường tiêu hóa, Sinh khả dụng của thuốc theo đường uống khoảng 90% trên người bình thường. Nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt được sau 2 - 3 giờ. Thức ăn không ảnh hưởng đến mức độ và tốc độ hấp thu của thuốc. Tuy nhiên trên bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp, sự hấp thu thuốc có thể bị chậm lại do tốc độ tháo rỗng dạ dày bị kéo dài. 

Mexiletin phân bố nhanh trong cơ thể. Thể tích phân bố từ 5 đến 9 lit/kg. Khoảng 50 - 60% thuốc gắn với protein huyết tương. Thuốc có thể qua được nhau thai và có thể khuếch tán vào sữa mẹ. Mexiletin được chuyển hóa chủ yếu ở gan thành chất chuyển hóa không còn hoạt tính thông qua con đường chuyển hóa chính ở CYP2D6, ngoài ra còn có CYPIA2. Khoảng 10% thuốc được thải trừ nguyên vẹn qua thận. 

Mexiletin được thải trừ chậm ở người, nửa đời thải trừ khoảng 10 giờ (dao động từ 5 - 15 giờ). Thông thường pH của nước tiểu không ảnh hưởng nhiều đến thải trừ thuốc, tuy nhiên nếu nước tiểu bị acid hóa, tốc độ thải trừ thuốc sẽ tăng lên, ngược lại kiềm hóa nước tiểu làm chậm thải trừ thuốc. Ở bệnh nhân suy gan, thuốc có nửa đời thải trừ kéo dài hơn. Nghiên cứu trên tám bệnh nhân suy gan trung binh đến nặng, nửa đời thải trừ của thuốc khoảng 25 giờ. Nửa đời thải trừ của thuốc thay đổi ít trên bệnh nhân suy thận 

4 Chỉ định 

Loạn nhịp thất mà bác sĩ đánh giá là nguy hiểm tính mạng, có bằng chứng ghi nhận được, ví dụ như nhịp nhanh thất dai dẳng. Lần đầu sử dụng mexiletin cũng như các thuốc chống loạn nhịp điều trị các tình huống nguy hiểm tính mạng, nên diễn ra trong bệnh viện. Các thuốc chống loạn nhịp chưa cho thấy cải thiện được sống còn cho bệnh nhân. Không dùng điều trị ngoại tâm thu thất không triệu chứng. Triệu chứng rối loạn trương lực cơ ở bệnh nhân người lớn mắc các rối loạn tăng trương lực cơ không do loạn dưỡng. Rối loạn này ở cơ thuộc nhóm bệnh hiếm gặp, bên cạnh thăm khám thông thường cần có xét nghiệm gen hoặc điện sinh lý chi tiết để chẩn đoán xác định và loại trừ các rối loạn khác ở cơ. 

5 Chống chỉ định 

Quá mẫn với mexiletin. 

Nhạy cảm với bất kỳ loại thuốc gây tê tại chỗ nào. 

Sốc tim. 

Blốc tim hoàn toàn (ví dụ: blốc nhĩ thất độ 3) hoặc các blốc tim có thể dẫn đến blốc tim hoàn toàn (blốc nhĩ - thất độ 1 nhưng có khoảng PR kéo dài từ 240 ms trở lên và/hoặc phức hợp QRS rộng tử 120 ms, blốc nhĩ - thất độ 2, blốc nhánh, blốc 2 bó, blốc 3 bó). Loạn nhịp thất không triệu chứng, không nguy hiểm tính mạng. 

Rối loạn nhịp nhanh nhĩ, rung nhĩ hoặc cuồng nhĩ. 

Rối loạn chức năng nút xoang (bao gồm nhịp xoang dưới 50 nhịp/phút). Dùng cùng các thuốc gây xoắn đỉnh. 

Dùng cùng các thuốc có khoảng điều trị hẹp. 

Tổn thương gan cấp. 

Khi dùng với chỉ định trên bệnh lý về cơ, chống chỉ định trên bệnh nhân nhồi máu cơ tim hoặc tiền sử nhồi máu cơ tim, hoặc có bất thường sóng Q trên điện tâm đồ, bệnh mạch vành có triệu chứng, suy tim có phân suất tống máu trung bình (40 - 49%) hoặc phân suất tống máu giảm (<40%). 

6 Thận trọng 

Có thể dùng mexiletin để điều trị loạn nhịp thất nguy hiểm tính mạng cho bệnh nhân blốc nhĩ-thất độ 2, 3 có đặt máy tạo nhịp thất nhưng cần thận trọng và bệnh nhân cần được giám sát liên tục. Thuốc có thể gây ra loạn nhịp hoặc làm nặng thêm tình trạng loạn nhịp, vì vậy cần đặc biệt thận trọng khi dùng mexiletin cho người bệnh rối loạn dẫn truyền tim, huyết áp thấp, suy tim nặng. Trước khi dùng thuốc cần khám tim mạch cho bệnh nhân kĩ lưỡng và chi tiết (điện tâm đồ, giám sát tim mạch 24 - 48 giờ bằng Holter, siêu âm tim) để đánh giá khả năng dung nạp với mexiletin và đánh giá lại sớm sau khi bắt đầu dùng thuốc (ví dụ kiểm tra tim mạch lại sau 48 giờ). 

Bệnh nhân không có bệnh lý tim mạch, khi điều trị bằng mexiletin, cần giám sát điện tâm đồ định kỳ 2 năm hoặc thường xuyên hơn nếu cần thiết. 

Trên bệnh nhân có bệnh lý tim mạch hoặc có nguy cơ cao mắc bệnh lý tim mạch, cần đánh giá chi tiết tình trạng tim mạch (bao gồm điện tâm đồ) trước và ngay sau mỗi lần tăng liều thuốc. Khi điều trị duy trì, khám tim mạch gồm điện tâm đồ, Holter 24 - 48 giờ và siêu âm tim cần duy trì ít nhất hàng năm hoặc thường xuyên hơn trong lịch khám định kỳ cho bệnh lý tim mạch. 

Cần giáo dục bệnh nhân nhận biết các dấu hiệu của loạn nhịp và lập tức liên hệ với cơ sở y tế khi có các dấu hiệu đó. 

Rối loạn điện giải như tăng/giảm Kali huyết, giảm magnesi huyết làm tăng tác dụng gây loạn nhịp của mexiletin, do vậy cần giám sát điện giải trước và trong quá trình điều trị. 

Bệnh nhân có bệnh lý gan hoặc rối loạn chức năng gan thứ phát do suy tim, cần được giám sát chặt chẽ khi dùng mexiletin. 

Thuốc không được khuyên dùng trên bệnh nhân suy gan nặng hoặc suy thận nặng do có ít dữ liệu. 

Tránh dùng thức ăn hoặc thuốc làm thay đổi đáng kể pH nước tiểu. Mexiletin có liên quan đến phản ứng do thuốc đặc trưng bởi tăng bạch cầu ái toan và các triệu chứng toàn thân (hội chứng DRESS) đặc biệt là trên những bệnh nhân quá mẫn với các thành phần của chế phẩm hoặc các thuốc gây tê tại chỗ. 

Thận trọng khi dùng cho bệnh nhân động kinh do thuốc có thể làm tăng tần suất các cơn động kinh. 

Bệnh nhân có CYP2D6 chuyển hóa kém hoặc dùng thuốc ức chế CYP2D6, trước khi tăng liều thuốc cần đợi khoảng 7 ngày để đảm bảo thuốc đã đạt trạng thái cân bằng và bệnh nhân có thể dung nạp và đáp ứng với liều hiện tại. 

Nếu bệnh nhân hút thuốc, liều mexiletin có thể cần cao hơn; khi bệnh nhân bỏ hút thuốc, có thể cần điều chỉnh giảm mexiletin. Thời kỳ mang thai 

Thuốc đi qua nhau thai nhưng chưa có đủ dữ liệu nghiên cứu ở người mang thai, phải cân nhắc nguy cơ/lợi ích khi chỉ định. 

7 Thời kỳ cho con bú 

Mexiletin bài tiết trong sữa mẹ, nồng độ thuốc trong sữa cao hơn nồng độ trong huyết tương người mẹ. Nếu người mẹ dùng mexiletin thì không được cho con bú. 

8 Tác dụng không mong muốn (ADR) 

ADR được báo cáo thường xuyên nhất là đau bụng (12%), chóng mặt (8%) và mất ngủ (12%). Các ADR nghiêm trọng nhất được báo cáo là hội chứng dress và loạn nhịp (blốc nhĩ - thất, loạn nhịp, rung thất). 

8.1 Thường gặp

Toàn thân: mệt mỏi, suy nhược, khó chịu vùng ngực. Tiêu hỏa: buồn nôn. 

Thần kinh: đau đầu, dị cảm, nhìn mờ, chóng mặt. 

Tim mạch: loạn nhịp nhanh, đỏ bừng, hạ huyết áp. Tâm thần; ngủ gà. 

Da: mụn trứng cá. 

Cơ xương: đau ở các chỉ 

8.2 Ít gặp 

Thần kinh: co giật, rối loạn ngôn ngữ. 

Tim: loạn nhịp chậm. 

8.3 Hiếm gặp 

Gan: bất thường chức năng gan. 

Chưa xác định được tần suất 

Máu: giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu. 

Miễn dịch: hội chứng giống lupus, viêm da tróc vảy, hội chứng 

Stevens-Johnson. 

Tâm thần: ảo giác, lú lẫn. 

Thần kinh: nhìn đôi, loạn thị. 

Tim mạch: blốc nhĩ thất, trụy tuần hoàn, nóng bừng. 

Hô hấp: xơ hóa phổi. 

Tiêu hóa: tiêu chảy, nôn, loét hoặc rò thực quản. 

9 Hướng dẫn cách xử trí ADR 

Một số ADR của thuốc trên hệ thần kinh và tiêu hóa có thể hồi phục, liên quan đến liều dùng. Nếu giảm liều thì các tác dụng này sẽ giảm. 

Cần dừng thuốc ngay lập tức và điều trị triệu chứng, điều trị hỗ trợ khi gặp ADR liên quan đến bất thường dẫn truyền tim hoặc tình trạng phải chống chỉ định. 

10 Liều lượng và cách dùng 

Thuốc được dùng theo đường uống ở tư thế thẳng. Để tránh kích thích đường tiêu hóa, uống thuốc vào lúc no. 

Liều lượng thuốc phải được chỉnh theo tình trạng chung, mức độ bệnh cũng như đáp ứng của người bệnh. 

Loạn nhịp thất: Khi loạn nhịp thất cần kiểm soát nhanh, sử dụng liều nạp ban đầu là 400 mg, sau đó 8 giờ tiếp tục dùng liều 200 mg mỗi 8 giờ. Tác dụng điều trị thường xuất hiện sau 30 phút đến 2 giờ. Khi loạn nhịp không cần kiểm soát nhanh, liều khởi đầu là 200 mg mỗi 8 giờ. Cần theo dõi tình trạng lâm sàng và điện tim (bao gồm Holter nếu cần) để đánh giá hiệu quả chống loạn nhịp và định hướng chỉnh liều thuốc. Mỗi lần chỉnh liều chỉ thay đổi 50 hoặc 100 mg so với liều trước đó, khoảng cách giữa 2 lần chỉnh liều là ít nhất 2 hoặc 3 ngày. Hiệu quả thường đạt được ở mức liều 200 - 300 mg mỗi 8 giờ. Nếu bệnh nhân chưa đáp ứng tốt và dung nạp tốt với thuốc, có thể tăng liều đến 400 mg mỗi 8 giờ. Không được vượt quá 1200 mg/ngày. Bệnh nhân có đáp ứng với mexiletin với liều thấp hơn 300 mg/lần mỗi 8 giờ có thể chuyển sang chế độ liều mỗi 12 giờ và giữ nguyên tổng liều/ngày và giám sát bệnh nhân chặt chẽ khi chuyển chế độ liều. Nếu cần chỉnh liều, cần chú ý liều tối đa là 450 mg/lần mỗi 12 giờ. 

Ở những 

người bệnh đang dùng quinidin, procainamid, disopyramid hoặc tocainid chuyển sang dùng mexiletin cần phải ngừng sử dụng các thuốc đã sử dụng với thời gian thích hợp. Khởi đầu uống mexiletin 200 mg sau khi dùng liều cuối cùng quinidin, disopyramid 6 - 12 giờ, procainamid 3 - 6 giờ và tocainid 8 - 12 giờ. 

Sau đó chỉnh liều và khoảng cách giữa các lần dùng tùy theo đáp ứng của người bệnh. Việc dừng các thuốc chống loạn nhịp đang dùng có thể dẫn đến cơn loạn nhịp nguy hiểm tính mạng, do vậy bệnh nhân nên nhập viện để dừng và đổi thuốc. Trường hợp người bệnh đang được truyền tĩnh mạch lidocain cần phải ngừng truyền khi dùng liều uống mexiletin đầu tiên. Tuy nhiên, trong trường hợp này cần phải lưu giữ đường truyền cho đến khi đạt được mục tiêu kiểm soát loạn nhịp. Vì có tác dụng hiệp đồng cộng giữa lidocain và mexiletin nên người bệnh cần phải được theo dõi cẩn thận. Triệu chứng rối loạn trương lực cơ do rối loạn tăng trương lực cơ không do loạn dưỡng: Liều khởi đầu là 200 mg/ngày. Sau ít nhất 1 tuần, đánh giá đáp ứng lâm sàng có thể tăng liều lên 400 mg/ ngày. Tiếp tục đánh giá lâm sàng sau ít nhất 1 tuần điều trị và có thể tăng liều tối đa đến 600 mg/ngày. Liều duy trì từ 200 - 600 mg/ ngày, chia thành các lần dùng đều đặn trong ngày, mỗi lần 200 mg. Cần đánh giá lại đáp ứng của bệnh nhân thường xuyên để tránh dùng thuốc kéo dài trên bệnh nhân không có đáp ứng. Cần giám sát chặt chẽ những bất thường trên tim để có điều chỉnh phù hợp (xem thêm phần Thận trọng). 

Bệnh nhân suy gan mức độ nhẹ hoặc trung bình, giãn khoảng cách tăng liều của thuốc. Trên bệnh nhân suy gan nặng, không nên dùng thuốc tuy vậy vẫn cân nhắc lợi ích/nguy cơ của việc dùng thuốc, liều dùng có thể thấp hơn và giám sát bệnh nhân chặt chẽ. Bệnh nhân suy tim phải, chuyển hóa ở gan có thể giảm do đó có thể cần liều thấp hơn. 

Bệnh nhân suy thận: không cần chỉnh liều. Không nên dùng thuốc trên bệnh nhân suy thận nặng, tuy vậy vẫn cân nhắc lợi ích/nguy cơ của việc dùng thuốc. 

Bệnh nhân dưới 18 tuổi: Không có dữ liệu về hiệu quả và an toàn trên nhóm bệnh nhân này. 

11 Tương tác thuốc 

Dùng mexiletin với các thuốc chống loạn nhịp gây xoắn đỉnh (nhóm IA: quinidin, procainamid, disopyramid, ajmalin; nhóm IC encainid, propafenon, flecainid, moricizin; nhóm III: amiodaron, sotalol, ibutilid, dronedaron, vernakalant) có thể dẫn đến tử vong do xoắn đỉnh. 

Dùng mexiletin với các thuốc chống loạn nhịp khác (nhóm IB: lidocain, Phenytoin, tocainid; nhóm II: Propranolol, esmolol, Timolol, Metoprolol, Atenolol, Carvedilol, Bisoprolol, nebivolol; nhóm IV: Verapamil, Diltiazem) làm tăng ADR trên tim mạch. 

Mexiletin chuyển hóa thông qua CYP1A2, CYP2D6, nên khi phối hợp với các thuốc ức chế hoặc kích thích các isoenzym này sẽ làm thay đổi nồng độ thuốc trong huyết tương. Nồng độ mexiletin giảm khi phối hợp với các thuốc cảm ứng CYP1A2 như omeprazol, thuốc cảm ứng CYP2D6 như phenytoin, Rifampicin. Hút thuốc cũng là tác nhân gây cảm ứng enzym. Nồng độ của mexiletin tăng khi , phối hợp với các thuốc ức chế enzym CYPIA2 (như Ciprofloxacin, fluvoxamin, propafenon), CYP2D6 (nhu propafenon, quinidin). Do vậy, cần theo dõi đáp ứng của bệnh nhân và điện tâm đồ để chỉnh liều mexiletin phù hợp khi dùng cùng các thuốc gây cảm ứng enzym. 

Chưa rõ tác dụng của mexiletin với các thuốc khác. Mexiletin có thể là chất ức chế CYPIA2 mạnh, do đó có thể liên quan đến tăng nồng độ của thuốc chuyển hóa qua CYP1A2 (như theophylin, Cafein, lidocain, tizanidin). Cần giám sát nồng độ của các thuốc đó trong máu khi dùng cùng mexiletin, đặc biệt là khi thay đổi liều mexiletin. Nên tránh dùng thuốc có khoảng điều trị hẹp với mexiletin. 

Mexiletin cũng có thể tương tác với thuốc vận chuyển qua OCT2 (chất vận chuyển cation hữu cơ) ở thận như Metformin, dofetilid. Do cần theo dõi đáp ứng của bệnh nhân với các thuốc vận chuyển bởi OCT2 hoặc giám sát nồng độ trong máu để cân nhắc chỉnh liều các thuốc đó đặc biệt là khi thay đổi liều mexiletin. 

Có thể có tương tác tiềm tàng của mexiletin với cơ chất của các enzym chuyển hóa hoặc chất vận chuyển phổ biến khác nhưng chưa được nghiên cứu đầy đủ. Chống chỉ định sử dụng một số thuốc có khoảng điều trị hẹp với mexiletin như: Digoxin, lithi, phenytoin, theophylin, warfarin. 

12 Quá liều và xử trí 

Liều thấp nhất gây tử vong được biết đến trong một trường hợp dùng 4,4 g, đo được nồng độ thuốc trong huyết thanh sau tử vong là 34 - 37 microgam/ml. Có những trường hợp hồi phục sau uống 4 g 18 g mexiletin. 

Không có giải độc đặc hiệu cho mexiletin. Điều trị triệu chứng và điều trị hỗ trợ. 

Cập nhật lần cuối: 2020