Melphalan

Bài viết biên soạn dựa theo

Dược thư quốc gia Việt Nam, lần xuất bản thứ ba

Do Bộ Y Tế ban hành Quyết định số 3445/QĐ-BYT ngày 23 tháng 12 năm 2022

Tên chung quốc tế: Melphalan.

Mã ATC: LO1AA03. 

Loại thuốc: Thuốc chống ung thư, tác nhân alkyl hóa; thuộc nhóm mù tạt nitrogen (nitrogen mustard). 

1 Dạng thuốc và hàm lượng 

Viên nén, viên nén bao phim: 2 mg và 5 mg. 

Bột đông khô để pha tiêm: Lọ 50 mg, 100 mg, kèm 10 ml dung môi. 

2 Dược lực học 

Melphalan là tác nhân alkyl hóa có hai nhóm chức. Thuốc tạo ra các ion carbonium, liên kết với guanin trên DNA ở vị trí 7-nitrogen tạo thành liên kết chéo giữa các sợi DNA, do đó ngăn cản quá trình sao chép DNA. Thuốc có tác dụng lên cả các tế bào ung thư đang nghỉ hoặc đang phân chia nhanh. 

3 Dược động học 

Hấp thu: Khi dùng melphalan đường uống, thời gian thuốc bắt đầu xuất hiện trong huyết tương và C_max của thuốc rất dao động. Trong các nghiên cứu, Sinh khả dụng tuyệt đối trung bình của thuốc là khoảng 56 - 85%. Điều đó có thể do sự hấp thu không hoàn toàn tại ruột non, chuyển hóa qua gan lần đầu dao động, hoặc do sự thủy phân nhanh của thuốc. Khi uống melphalan liều 0,2 - 0,25 mg/kg, thời gian đạt C_max là khoảng 0,5 - 2 giờ. Uống thuốc ngay sau bữa ăn kéo dài thời gian đạt C_max và giảm AUC 39 - 45%. Dùng thuốc qua đường tĩnh mạch có thể tránh tình trạng dao động về hấp thu.

Phân bố: Melphalan gắn với protein ở mức độ trung bình, khoảng 69 - 78%, trong đó khoảng 55 - 60% gắn với Albumin và khoảng 20% gắng với alpha₁-acid glycoprotein. Một phần thuốc liên kết không đảo ngược do phản ứng alkyl hóa với protein huyết tương. Thể tích phân bố ở trạng thái cân bằng của thuốc là 0,5 lít/kg. Thuốc ít phân bố vào dịch não tủy, nồng độ thuốc trong dịch não tủy thường không định lượng được hoặc dưới 10% nồng độ trong máu ở trẻ dùng 1 lần liều cao melphalan. 

Chuyển hóa: Thuốc được thủy phân thành monohydroxymelphalan và dihydroxymelphalan. Ngoài các chất này, không thấy chất chuyển hóa nào khác ở người. 

Thải trừ: Sau khi tiêm tĩnh mạch melphalan hydroclorid, thanh thải toàn phần thuốc khỏi cơ thể là 7 - 9 ml/phút/kg ở người lớn; tuy nhiên có sự chênh lệch đáng kể giữa các cá thể. Một nghiên cứu với liều 0,5 mg/kg mỗi 6 tuần cho thấy thanh thải toàn thân giảm từ 8,1 ml/phút/kg sau lần điều trị đầu xuống còn 5,5 ml/phút/kg sau lần điều trị thử 3; sau đó mức độ giảm không nhiều. Khi dùng qua đường uống với liều 0,6 mg/kg, nửa đời thải trừ trung bình là 90 ± 57 phút và khoảng 11% thuốc thu được trong nước tiểu 24 giờ. Khi uống với liều 0,2 - 0,25 mg/kg, nửa đời thải trừ trung bình là 1,12 ± 0,15 giờ. Tuy thuốc được đào thải qua nước tiểu không nhiều nhưng có thể có mối tương quan thuận giữa chức năng thận và hằng số tốc độ thải trừ thuốc; trong khi đó lại có tương quan nghịch giữa chức năng thận và AUC. 

4 Chỉ định 

Đa u tủy xương: Điều trị giảm nhẹ hoặc điều trị trong phác đồ điều kiện hóa trước khi ghép tế bào gốc tạo máu tự thân. 

Điều trị giảm nhẹ ung thư biểu mô buồng trứng không thể cắt bỏ.

U nguyên bào thần kinh. 

5 Chống chỉ định 

Quá mẫn với melphalan. 

Suy tủy nặng (bạch cầu dưới 2 000/mm³, tiểu cầu dưới 50 000/mm³).

Bệnh nhân trước đó đã không đáp ứng với trị liệu bằng melphalan.

Phụ nữ mang thai, đặc biệt là trong 3 tháng đầu thai kì.

Phụ nữ cho con bú. 

6 Thận trọng 

Phải dùng melphalan dưới sự giảm sát của bác sỹ chuyên khoa có kinh nghiệm trong lĩnh vực hóa trị liệu chống ung thư và với liều lượng được hiệu chỉnh thận trọng. 

Thuốc gây hoại tử mô nếu bị thoát mạch, do đó cần thận trọng khi sử dụng thuốc đường tĩnh mạch. 

Ức chế tủy xương là độc tính nguy hiểm thường gặp nhất liên quan đến melphalan đường tiêm đặc biệt là khi dùng quá liều. Do vậy cần giám sát chặt chẽ các thông số huyết học (số lượng tiểu cầu, hemoglobin, các loại bạch cầu) khi bắt đầu điều trị và trước mỗi đợt điều trị để có thể xử trí phù hợp. Đặc biệt thận trọng trên bệnh nhân đã từng xạ trị, hóa trị gây ảnh hưởng đến tủy xương hoặc đang hồi phục tủy xương sau dùng thuốc độc tế bào. (xem phần Hướng dẫn cách xử trí ADR). 

Không nên dùng melphalan liều cao trên 140 mg/m² diện tích cơ thể nếu không kèm theo điều trị giải cứu bằng ghép tế bào gốc tạo máu. 

Quá mẫn bao gồm cả phản ứng phản vệ xảy ra ở khoảng 2% bệnh nhân dùng melphalan đường tĩnh mạch và thường xảy ra sau nhiều đợt điều trị. Cần giám sát chặt chẽ các dấu hiệu của phản ứng phản vệ để xử trí kịp thời (xem phần Hướng dẫn cách xử trí ADR).

Thận trọng khi sử dụng thuốc cho người suy thận. Khi dùng đường uống, sinh khả dụng rất thay đổi giữa các cá thể và chỉ lượng nhỏ thuốc thải qua thận nên không có khuyến cáo chỉnh liều, chỉ giám sát chặt chẽ đặc biệt ở người có tăng nitơ huyết. 

Thuốc có nguy cơ gây ra đột biến và ung thư thứ phát (như lơxêmi cấp dòng không lympho, hội chứng tăng sinh tủy, ung thư biểu mô) mặc dù có những bệnh nhân dùng cùng với các thuốc độc tế bào khác hoặc kèm xạ trị. Nguy cơ này phụ thuộc vào thời gian điều trị và liều tích lũy của thuốc. Do vậy cần đánh giá lợi ích và nguy cơ của việc dùng thuốc.

Bệnh nhân cần được thông báo về các nguy cơ của thuốc, đồng thời phải được tư vấn để nhận biết các dấu hiệu cần thông báo ngay cho bác sĩ (như phát ban da, các triệu chứng của viêm mạch, xuất huyết, sốt, ho dai dẳng, nôn, buồn nôn, tắt kinh, giảm cân hoặc có khối u bất thường).

7 Thời kỳ mang thai 

Dữ liệu trên động vật cho thấy khả năng gây quái thai của melphalan. Thuốc gây độc cho thai nhi khi dùng cho phụ nữ mang thai. Do vậy, không dùng thuốc cho phụ nữ mang thai. Cần sử dụng các biện pháp tránh thai khi dùng melphalan. Nếu người bệnh mang thai trong khi dùng thuốc, hoặc phải dùng cho phụ nữ mang thai, cần thông báo cho người bệnh biết về nguy cơ có thể xảy ra đối với thai. Ở bệnh nhân nam, cần cân nhắc bảo quản tinh trùng trước khi điều trị, hoặc tránh có con trong khi điều trị cho tới 6 tháng sau khi kết thúc dùng melphalan. 

8 Thời kỳ cho con bú 

Không biết melphalan có tiết vào sữa hay không. Tuy nhiên không được dùng melphalan cho người mẹ cho con bú hoặc nếu buộc phải dùng thuốc thì phải ngừng cho con bú.

9 Tác dụng không mong muốn (ADR) 

Tần suất xuất hiện ADR của thuốc có thể khác nhau khi dùng ở liều khác nhau hoặc khi dùng phối hợp với các thuốc khác.

9.1 Rất thường gặp 

Huyết học: suy tủy xương dẫn đến giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu, thiếu máu. 

Tiêu hóa: buồn nôn, nôn, ỉa chảy, loét miệng; viêm miệng ở liều cao. 

Da: rụng tóc ở liều cao. 

Cơ xương: teo cơ, xơ hóa cơ, đau cơ, tăng creatinin phosphokinase huyết. 

Toàn thân: cảm giác nóng hoặc kim châm chủ quan và thoáng qua.

9.2 Thường gặp 

Da: rụng tóc ở liều thường. 

Cơ xương: hội chứng chèn ép khoang. 

Thận tiết niệu: tăng đáng kể urê huyết tạm thời trong giai đoạn đầu điều trị đa u tủy ở người bệnh có tổn thương thận.

9.3 Hiếm gặp 

Huyết học: thiếu máu tan huyết. 

Miễn dịch: phản ứng dị ứng trên da (mày đay, phù nề, ban da và phản ứng phản vệ; xảy ra ở mức độ thường gặp với bệnh nhân đa u tủy). 

Hô hấp: viêm phổi kẽ, xơ phổi (bao gồm cả tử vong).

Tiêu hóa: viêm miệng ở liều thường. 

Gan: xét nghiệm chức năng gan bất thường, viêm gan và vàng da, tắc tĩnh mạch gan ở liều cao. 

9.4 Chưa xác định được tần suất

Vô sinh, ức chế chức năng tinh hoàn.

9.5 Hướng dẫn cách xử trí ADR 

Khi bạch cầu giảm xuống dưới 3 000/microlít hoặc tiểu cầu dưới 100 000/microlít, cần tạm dừng thuốc cho đến khi hồi phục. Bệnh nhân cũng có thể cần được truyền máu. Sau đó cần điều chỉnh liều dùng của thuốc và số ngày dùng thuốc dựa trên công thức máu vào giai đoạn nadir (thời điểm số lượng tế bào máu ở mức thấp nhất sau khi dùng hóa chất). Cân nhắc dùng thuốc dự phòng nhiễm khuẩn ở bệnh nhân được điều trị melphalan liều cao.

Nếu xảy ra các phản ứng phản vệ như nổi mày đay, phù nề, ngứa, nhịp tim nhanh, co thắt phế quản, khó thở, hạ huyết áp, cần ngừng dùng thuốc ngay lập tức và điều trị triệu chứng. Sử dụng các thuốc tăng thể tích tuần hoàn, tăng áp lực tuần hoàn, corticosteroid hoặc kháng histamin theo quyết định của bác sĩ. Không dùng lại thuốc kể cả đường uống và tĩnh mạch. 

Phải theo dõi chặt chẽ người bệnh có urê huyết cao để điều chỉnh giảm liều sớm nhất nếu cần. 

Nên dự phòng huyết khối cho bệnh nhân khi dùng phác đồ melphalan phối hợp với lenalidomid (hoặc thalidomid) và prednisolon (hoặc Dexamethason) trong ít nhất 5 tháng điều trị, đặc biệt là ở bệnh nhân nguy cơ cao. Khi xảy ra huyết khối gây tắc mạch, cần dùng ngay phác đồ hóa chất phối hợp và dùng phác đồ chống đông máu tiêu chuẩn. Khi tình trạng tắc mạch do huyết khối được giải quyết và bệnh nhân được điều trị ổn định với phác đồ chống động, cân nhắc kì lợi ích nguy cơ và có thể bắt đầu lại phác đồ hóa chất ở liều thông thường và tiếp tục duy trì phác đồ chống đông. 

Nên dự phòng các ADR như nôn/buồn nôn. Điều trị hỗ trợ cho bệnh nhân nếu xảy ra các triệu chứng trên Đường tiêu hóa (nôn, buồn nôn, tiêu chảy, viêm miệng). Bệnh nhân viêm miệng nặng cần được chăm sóc dinh dưỡng và sử dụng thuốc giảm đau.

10 Liều lượng và cách dùng 

10.1 Cách dùng 

Thuốc được dùng qua đường uống và đường tĩnh mạch. Thường xuyên giảm sát công thức máu để chỉnh liều hoặc ngừng thuốc khi cần thiết. 

Khi dùng qua đường uống, nuốt nguyên viên. Không nên chia nhỏ viên thuốc hoặc làm hỏng lớp bao bên ngoài viên thuốc để tránh tiếp xúc trực tiếp với melphalan trong khi thao tác. Thuốc thường dùng bắt đầu bằng liều thấp và tăng dần một cách thận trọng cho tới có dấu hiệu suy tủy để đảm bảo đã đạt được nồng độ điều trị của thuốc. Khi dùng qua đường tĩnh mạch, chuẩn bị thuốc cần tuân thủ quy tắc an toàn pha chế thuốc độc tế bào. Nếu thuốc dính lên da, niêm mạc, phải rửa sạch bằng nước và xà phòng ngay lập tức. Kiểm tra thuốc bằng mắt thường trước khi dùng, nếu thấy biến đổi về màu sắc và có kết tủa phải bỏ đi và không được dùng. Các bước chuẩn bị Dung dịch thuốc như sau: Hoàn nguyên thuốc bằng cách cho dung dịch được cung cấp sẵn hoặc dung dịch Natri clorid 0,9% vào lọ thuốc bột, lắc mạnh để tạo dung dịch thuốc 5 mg/ml (lưu ý lượng dung môi cần lấy phụ thuộc vào từng loại chế phẩm và hàm lượng). Lấy thể tích thuốc cần thiết cho vào dung môi natri clorid 0,9% sao cho tạo ra dung dịch thuốc có nồng độ không được vượt quá 0,45 mg/ml. Cần lưu ý, độ ổn định của dung dịch thuốc sau khi pha của các chế phẩm có thể khác nhau, với đa số các chế phẩm, cần phải truyền xong thuốc đã pha trong vòng một tiếng kể từ khi hoàn nguyên. Không được tiêm thuốc trực tiếp vào tĩnh mạch ngoại vi. Có thể tiêm thuốc từ từ vào dịch truyền tĩnh mạch đang chảy nhanh qua cổng tiêm. Hoặc dùng qua đường truyền tĩnh mạch trung tâm, đặc biệt là khi dùng với liều cao (liều 100 - 240 mg/m²) hoặc khi khó lấy tĩnh mạch ngoại vi, do thuốc có thể gây tổn thương mô nếu bị thoát mạch. 

Trước và trong khi dùng thuốc có thể phải điều trị dự phòng một số biến cố, tùy thuộc vào mức độ nguy cơ của phác đồ phối hợp chứa melphalan. Dự phòng huyết khối khi dùng melphalan phối hợp lenalidomid (hoặc thalidomid) và prednisolon, dự phòng nôn buồn nôn theo các khuyến cáo của cơ sở. 

10.2 Liều dùng 

Điều trị giảm nhẹ đa u tủy: Có nhiều chế độ dùng melphalan, tuy vậy khi dùng phối hợp với prenisolon thường có hiệu quả cao hơn melphalan đơn độc. Phối hợp thuốc này thường được dùng ngắt quãng dù chưa đủ bằng chứng cho thấy sự vượt trội so với việc dùng liên tục. Liều dùng là uống 0,15 - 0,25 mg/kg/ngày × 4 ngày, chia làm nhiều lần dùng trong ngày. Điều trị lặp lại mỗi 4 - 6 tuần. khi bạch cầu hạt và tiểu cầu hồi phục về mức bình thường. Trên  bệnh nhân có đáp ứng, điều trị kéo dài trên 1 năm không làm tăng hiệu quả. Tuy vậy, đáp ứng với thuốc có thể xuất hiện từ từ sau nhiều tháng, do đó nếu ngừng điều trị sớm có thể không đạt được hiệu quả tối ưu. Khi bệnh nhân không dùng được thuốc theo đường uống, dùng theo đường tĩnh mạch với liều 16 mg/m²/lần, truyền trong 15 - 20 phút, điều trị 4 lần, khoảng cách giữa các lần dùng là 2 tuần. Sau đó, khi bệnh nhân hồi phục tốt đối với các độc tính, dùng thuốc với liều như trên với khoảng cách giữa các lần dùng là 4 tuần.

Phác đồ điều kiện hóa trước khi ghép tế bào gốc tạo máu tự thân điều trị đa u tủy: Liều dùng là 100 mg/m²/ngày, truyền tĩnh mạch trong 30 phút, truyền 2 ngày (3 ngày và 2 ngày trước ngày ghép). Bệnh nhân có cân nặng trên 130% so với cân nặng lý tưởng, Diện tích bề mặt cơ thể cần được tính toán dựa trên cân nặng lý tưởng điều chỉnh. 

Ung thư biểu mô buồng trứng: Dùng đường uống với liều 0,2 mg/ kg/ngày trong 5 ngày. Có thể lặp lại mỗi 4 - 8 tuần ngay khi tủy xương hồi phục. Khi dùng qua đường tĩnh mạch, melphalan đơn độc được dùng một liều 1 mg/kg (xấp xỉ 40 mg/m²) mỗi 4 - 6 tuần; hoặc dùng phối hợp với thuốc độc tế bào khác với liều 0,3 - 0,4 mg/kg (12 - 16 mg/m²) mỗi 4 - 6 tuần. 

U nguyên bào thần kinh: Thuốc được dùng đơn độc hoặc kết hợp với các hóa chất độc tế bào khác, hoặc xạ trị. Liều dùng của melphalan trong khoảng 100 - 240 mg/m² (đôi khi được chia thành các liều bằng nhau dùng trong 3 ngày liên tiếp) và giải cứu bằng ghép tế bào gốc tạo máu. 

Trẻ em: Với chỉ định u nguyên bào thần kinh dùng liều cao và giải cứu bằng ghép tế bào gốc tạo máu, tính liều cho trẻ em dựa trên diện tích bề mặt cơ thể tương tự người lớn. Không dùng cho trẻ em với các chỉ định khác. 

Người suy thận: Không có khuyến cáo cụ thể về việc chỉnh liều trên người suy thận khi dùng thuốc đường uống, tuy vậy nên khởi đầu bằng liều thấp và tăng dần liều theo mức độ dung nạp và đáp ứng của bệnh nhân. Khi dùng qua đường tĩnh mạch ở liều thông thường (16 - 40 mg/m²), liều ban đầu nên giảm 50% và điều chỉnh liều tiếp theo dựa trên mức độ dung nạp trên huyết học. Không cần giảm liều melphalan trong phác đồ điều kiện hóa. Khi dùng liều cao (100 – 240 mg/m²) đường tĩnh mạch, điều chỉnh liều melphalan dựa vào mức độ suy thận, nhu cầu điều trị và sự sẵn sàng của truyền tế bào gốc tạo máu. 

11 Tương tác thuốc 

Tiêm vắc xin sống có thể là tăng nguy cơ nhiễm khuẩn từ vắc xin khi đang điều trị bằng melphalan. Do đó không tiêm vắc xin sống khi đang dùng thuốc. 

Các tương tác sau có thể xảy ra ở mức độ trung bình, cần thận trọng khi phối hợp thuốc:

Melphalan tiêm tĩnh mạch 1 liều đơn 140 - 250 mg/m theo sau là dùng cyclosporin đường uống với liều tiêu chuẩn gây ra suy thận nặng.

Acid nalidixic: Khi dùng đồng thời melphalan đường tiêm tĩnh mạch, nguy cơ viêm ruột hoại tử chảy máu tăng lên ở trẻ em.

Cisplatin: Có thể làm giảm thải trừ melphalan. 

Buthionin sulfoximin: Có thể làm tăng sinh khả dụng và độc tính của melphalan. 

12 Tương kỵ 

Melphalan không tương hợp với dung dịch chứa dextrose, Ringer lactat. Chỉ nên sử dụng thuốc cùng dụng dịch natri clorid 0.9% ở nồng độ khuyến cáo.

13 Quá liều và xử trí 

Triệu chứng: Liều cao tới 290 mg/m² có các triệu chứng buồn nôn dữ dội, nôn, loét miệng, giảm ý thức, co giật, liệt cơ và các dấu hiệu cường phó giao cảm. Viêm niêm mạc nặng, viêm dạ dày, in chảy, chảy máu đường tiêu hóa xuất hiện ở liều cao hơn 100 mg/m². Có thể gặp tăng enzym gan, tắc tĩnh mạch gan, thận nhiễm độc, hội chứng suy hô hấp ở người lớn, hạ natri huyết nặng do rối loạn bài tiết ADH. Cũng gặp quá liều khi dùng melphalan tới 50 mg/ngày trong 16 ngày, có thể gây nôn, loét miệng, ỉa chảy, xuất huyết đường tiêu hóa. Do độc tính chính của thuốc là ức chế tủy xương nên phải theo dõi huyết học ở bệnh nhân bị quá liều từ 3 - 6 tuần. 

Xử tri: Điều trị hỗ trợ, chống nhiễm khuẩn để phòng biến chứng, truyền chế phẩm máu, truyền tủy tự thân hoặc dùng thuốc sinh tổng hợp kích thích tạo huyết cầu (ví dụ, Filgrastim, sargramostim) có thể rút ngắn thời gian bị giảm mọi loại huyết cầu do melphalan gây ra. Chạy thận nhân tạo hoặc lọc máu không có tác dụng lấy thuốc ra khỏi cơ thể.

Cập nhật lần cuối: 2021