Hydralazin

Bài viết biên soạn dựa theo

Dược thư quốc gia Việt Nam, lần xuất bản thứ ba

Do Bộ Y Tế ban hành Quyết định số 3445/QĐ-BYT ngày 23 tháng 12 năm 2022

Tên chung quốc tế: Hydralazine. 

Mã ATC: C02DB02. 

Loại thuốc: Thuốc giãn mạch, chống tăng huyết áp. 

1 Dạng thuốc và hàm lượng 

Viên nén: 10 mg, 20 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg. 

Nang: 25 mg, 50 mg, 100 mg. 

Thuốc tiêm: 20 mg/ml. 

2 Dược lực học 

Hydralazin làm tăng 3’-5’adenosin monophosphat (AMPv) và kích thích quá trình gắn calci trong nội bào làm giãn cơ trơn thành mạch động mạch ngoại vi mạnh hơn tĩnh mạch. Do hydralazin làm giảm sức cản mạch ngoại vi nên làm giảm huyết áp. Thuốc gây giảm huyết áp tâm trương mạnh hơn huyết áp tâm thu, cả tư thế đứng và tư thế nằm, nhưng rất ít gây tụt huyết áp tư thế đứng. Tác dụng hạ huyết áp xuất hiện sau khi uống liều duy nhất 20 - 30 phút và kéo dài tác dụng 2 – 4 giờ. Khi tiêm tĩnh mạch tác dụng hạ huyết áp xuất hiện sau 5 - 20 phút, tác dụng tối đa xuất hiện sau 10 - 80 phút và kéo dài từ 2 – 6 giờ. Sau khi tiêm bắp tác dụng hạ huyết áp xuất hiện sau 10 - 30 phút và kéo dài tác dụng từ 2 – 6 giờ. Thuốc không có tác dụng trên tim, nhưng do tác dụng giãn mạch nên khi dùng hydralazin có thể gây tăng nhịp tim, tăng cung lượng tim phản xạ. 

Hydralazin rất ít ảnh hưởng đến mức lọc cầu thận, chức năng ống thận và thể tích nước tiểu. Tuy nhiên, khi dùng kéo dài hydralazin gây giữ muối, nước làm tăng thể tích tuần hoàn và tăng hoạt tính của renin trong huyết tương nên làm giảm tác dụng hạ huyết áp. Do vậy, trong điều trị cần phải phối hợp với các thuốc chẹn beta và hoặc các thuốc lợi tiểu. 

Trong suy tim sung huyết, hydralazin làm giảm rõ rệt sức cản mạch ngoại vi, làm tăng cung lượng tim, làm giảm nhẹ huyết áp, áp lực tĩnh mạch phổi, áp lực tâm nhĩ phải và tăng nhẹ tần số tim. Do hydralazin làm tăng cung lượng tim, giảm sức cản mạch thận nên làm tăng lưu lượng máu qua thận góp phần cải thiện chức năng thận. 

Tác dụng trên huyết động học của hydralazin ở người bệnh suy tim mạn mạnh nhất sau 2 - 3 giờ, duy trì tác dụng trong ít nhất 6 - 8 giờ. Trong suy tim mạn tính, hydralazin cần được dùng phối hợp với các thuốc cơ bản điều trị suy tim. 

3 Dược động học 

3.1 Hấp thu

Hydralazin hấp thu nhanh qua Đường tiêu hóa nhưng bị chuyển hóa mạnh ở niêm mạc đường tiêu hóa và gan nên sinh khả dụng thấp, khoảng 30 - 50%. Sinh khả dụng của thuốc phụ thuộc vào mức độ acetyl hóa ở gan. Do sự acetyl hóa của hydralazin ở gan có tính di truyền nên sinh khả dụng giảm xuống chỉ còn 10 - 20% ở những người acetyl hóa nhanh và 30 - 40% ở những người acetyl hóa chậm. Nồng độ thuốc trong huyết thanh đạt tối đa sau khi uống khoảng 1 giờ (0,5 - 1,5 giờ). Thức ăn làm tăng nồng độ thuốc trong huyết tương. 

3.2 Phân bố

Hydralazin gắn protein huyết tương khoảng 85 - 90%. Thuốc phân bố nhanh vào các tổ chức và đạt nồng độ cao nhất ở thận và gan; trong não, phổi, cơ, tim và tổ chức mỡ có nồng độ hydralazin thấp. Thuốc có ái lực cao với thành động mạch. Thể tích phân bố khoảng 6 lít/kg. Hydralazin đi qua nhau thai và sữa mẹ.

3.3 Chuyển hóa, thải trừ

Thuốc bị chuyển hóa nhanh ở niêm mạc đường tiêu hóa và ở gan chủ yếu qua phản ứng acetyl hóa, thủy phân và liên hợp với acid glucuronic. Hydrazon là một trong 4 chất chuyển hóa của hydralazin không có hoạt tính nhưng lại gây nên một số độc tính. Khoảng 80% liều dùng đào thải qua nước tiểu trong 24 giờ, dưới 5% thuốc ở dạng không chuyển hóa. Nửa đời thải trừ của hydralazin từ 45 phút - 8 giờ, trung bình khoảng 2 - 4 giờ. Một nghiên cứu cho thấy nửa đời thải trừ của hydralazin không khác nhau ở người acetyl hóa nhanh và acetyl hóa chậm, điều này có thể do quá trình N-acetyl hóa giữ vai trò ít quan trọng trong thanh thải của thuốc từ tuần hoàn chung. Tuy nhiên, ở người suy giảm chức năng thận, nửa đời thải trừ của thuốc sẽ kéo dài khoảng 7 - 16 giờ. 

4 Chỉ định 

Điều trị tăng huyết áp, sử dụng như đơn trị liệu hoặc phối hợp cùng thuốc điều trị tăng huyết áp khác. 

Điều trị tăng huyết áp cấp cứu, đặc biệt các trường hợp tiền sản giật và hội chứng nhiễm độc ở phụ nữ mang thai. 

Phối hợp cùng nitrat tác dụng kéo dài trong điều trị suy tim mạn tính mức độ trung bình đến nặng ở các bệnh nhân triệu chứng dai dẳng dù đã tối ưu hóa điều trị suy tim bằng ức chế men chuyển, chẹn beta, kháng aldosteron. 

5 Chống chỉ định 

Quá mẫn với hydralazin. 

Lupus ban đỏ hệ thống (SLE) vô căn và các bệnh liên quan. 

Nhịp tim nhanh mức độ nặng. 

Suy tim có tăng cung lượng tim (ví dụ: nhiễm độc giáp).

Tâm phế mạn. 

Phình tách động mạch chủ. 

Suy tim do tắc nghẽn cơ học (ví dụ: hẹp van hai lá, hẹp van động mạch chủ, viêm màng ngoài tim co thắt). 

6 Thận trọng 

Hydralazin làm giãn mạch, tăng nhịp tim nên gây kích thích cơ tim. Do đó, thuốc phải dùng thận trọng cho người bệnh nghi ngờ hoặc đã khẳng định bệnh mạch vành, vì có thể làm tăng đau thắt ngực. Thuốc không được dùng cho người bị nhồi máu cơ tim cho tới khi bệnh được ổn định. Người nghi ngờ hoặc khẳng định bị thiếu máu cục bộ cơ tim trước khi dùng hydralazin phải được dùng một thuốc chẹn beta vài ngày trước để đề phòng kích thích cơ tim. Nếu dùng hydralazin cho người suy tim, phải theo dõi hạ huyết áp tư thế và nhịp tim nhanh trong giai đoạn đầu điều trị. Nếu muốn ngừng điều trị hydralazin ở người suy tim, phải giảm dần liều để tránh gây khởi phát suy tim hoặc suy tim cấp. 

Phải thận trọng khi dùng hydralazin cho người bị bệnh mạch máu não. Phải giảm liều hoặc kéo dài khoảng cách dùng thuốc tùy theo đáp ứng lâm sàng khi người bệnh có suy gan hoặc suy thận. 

Các bệnh nhân đang dùng hydralazin trải qua phẫu thuật có thể bị hạ huyết áp. Không nên dùng adrenalin để điều trị tình trạng hạ huyết áp do thuốc làm tăng tác dụng kích thích cơ tim của hydralazin. 

Sử dụng dài ngày hydralazin (thường hơn 6 tháng) có thể thúc đẩy khởi phát hội chứng giống Lupus ban đỏ hệ thống (SLE), đặc biệt khi dùng liều hơn 100 mg/ngày. Các triệu chứng ban đầu thường giống với viêm khớp dạng thấp (đau khớp, đôi khi kết hợp cùng phát ban, thiếu máu, giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu và sốt) và có thể phục hồi khi ngừng thuốc. Ở mức độ nghiêm trọng hơn, các triệu chứng tương tự như hội chứng SLE cấp tính (viêm mủ màng phổi, tràn dịch màng phổi và viêm màng ngoài tim). Trong một số trường hợp hiếm gặp, các triệu chứng trên thận và mắt đã được báo cáo. Do hội chứng nặng và có thể đe dọa tính mạng, cần phát hiện sớm và chẩn đoán kịp thời, điều trị thích hợp bao gồm ngừng điều trị và có thể cần điều trị lâu dài bằng corticosteroid. 

Các phản ứng trên xảy ra thường xuyên hơn khi dùng liều cao, kéo dài cũng như ở người acetyl hóa chậm. Vì vậy, nên dùng liều duy trì thấp nhất có hiệu quả. Nếu liều 100 mg/ngày chưa cho đáp ứng đầy đủ, cần đánh giá mức độ acetyl hóa nhanh hay chậm. Phụ nữ và người bệnh acetyl hóa chậm có nguy cơ cao gặp hội chứng giống SLE, do vậy không sử dụng quá 100 mg/ngày. Bệnh nhân nên được theo dõi các dấu hiệu và triệu chứng của hội chứng giống SLE, khi các triệu chứng xuất hiện, cần ngừng thuốc từ từ. Người bệnh acetyl hóa nhanh thường đáp ứng không đầy đủ với liều 100 mg/ ngày, do vậy có thể tăng liều mà không làm tăng quá nhiều nguy cơ mắc hội chứng giống SLE. 

Nếu dùng hydralazin dài ngày, cần định kỳ thực hiện xét nghiệm kháng thể kháng nhân, tổng phân tích nước tiểu mỗi 6 tháng. Tình trạng đái máu vi thể và/hoặc protein niệu, đặc biệt khi hiệu giá kháng thể kháng nhân dương tính, là dấu hiệu ban đầu của hội chứng viêm cầu thận do phức hợp miễn dịch liên quan đến hội chứng giống SLE. Trong trường hợp này, cần ngừng hydralazin ngay lập tức. 

Thuốc có thể gây hạ huyết áp quá mức dẫn đến hiểm cho những người lái xe hoặc điều khiển máy móc hoặc hoạt động cần tập trung cao độ. Trong giai đoạn đầu điều trị, không nên lái xe hoặc điều khiển máy hoặc làm việc trên các giàn giáo. 

7 Thời kỳ mang thai 

Hydralazin dễ dàng đi qua hàng rào nhau thai, nồng độ trong huyết thanh đạt được ở thai nhi bằng hoặc cao hơn nồng độ ở mẹ. Các nghiên cứu trên động vật đã cho thấy thuốc gây độc tính sinh sản. Chưa ghi nhận các biến cố bất lợi nghiêm trọng khi sử dụng hydralazin trong ba tháng cuối thai kỳ trên người. Các biến cố giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu, chấm xuất huyết và tụ máu đã được báo cáo ở trẻ sơ sinh có mẹ dùng hydralazin, mặc dù những triệu chứng đã tự mất sau một đến ba tuần. 

Nên tránh dùng hydralazin trong ba tháng đầu và ba tháng giữa thai kỳ, nhưng có thể được sử dụng trong ba tháng cuối thai kỳ khi cần thiết (ví dụ: tiền sản giật, sản giật) hoặc khi không sẵn có lựa chọn an toàn hơn. 

8 Thời kỳ cho con bú 

Hydralazin có bài tiết vào sữa mẹ, nhưng các báo cáo cho đến nay chưa cho thấy tác dụng phụ trên trẻ sơ sinh. Cần theo dõi các biến cố bất lợi có thể xảy ra trên trẻ bú mẹ đang dùng hydralazin. 

9 Tác dụng không mong muốn (ADR) 

Một số ADR như đánh trống ngực, nhịp tim nhanh, đau thắt đỏ bừng, nhức đầu, chóng mặt, rối loạn tiêu hóa và nghẹt mũi thường thấy khi bắt đầu điều trị, đặc biệt nếu tăng liều nhanh nhưng thường giảm dần khi tiếp tục điều trị. 

9.1 Rất thường gặp 

Thần kinh: đau đầu. 

Tim mạch: đánh trống ngực, nhịp tim nhanh. Thường gặp 

Thần kinh: chóng mặt. 

Tim mạch: đau thắt ngực, hạ huyết áp, đỏ bừng. 

Hô hấp, lồng ngực và trung thất: sung huyết mũi. 

Tiêu hóa: rối loạn tiêu hóa, tiêu chảy, buồn nôn và nôn. 

Cơ xương và mô liên kết: đau khớp, đau cơ, sưng khớp, hội chứng giống SLE (đôi khi dẫn đến tử vong). 

9.2 Hiếm gặp 

Máu và hệ bạch huyết: giảm bạch cầu, giảm bạch cầu trung tính, giảm tiểu cầu có hoặc không kèm ban xuất huyết, thiếu máu. 

Miễn dịch: quá mẫn như mày đay, ngứa, viêm mạch, tăng bạch cầu ái toan, viêm gan. 

Tâm thần: chán ăn, kích động, lo lắng. 

Tim mạch: suy tim. 

Hô hấp, lồng ngực và trung thất: khó thở, đau màng phổi. 

Mắt: chảy nước mắt, viêm kết mạc. 

Gan mật: vàng da, gan to, chức năng gan bất thường và đôi khi liên quan đến viêm gan. 

Thận: protein niệu, đái máu đôi khi kết hợp với viêm cầu thận. 

Da và mô dưới da: ban da. 

Chung: sốt, giảm cân, ớn lạnh, phù. 

Xét nghiệm: tăng nồng độ creatinin. 

9.3 Hướng dẫn cách xử trí ADR 

Nguy cơ xuất hiện ADR có thể giảm khi khởi đầu bằng liều thấp nhất có thể và tăng liều từ từ. Ngoài ra, trong điều trị cần kết hợp với một số thuốc điều trị tăng huyết áp khác như thuốc chẹn beta, thuốc lợi tiểu để làm giảm ADR của hydralazin. Nhìn chung ADR do hydralazin gây ra có thể được hồi phục khi giảm liều. Tuy nhiên, có một số trường hợp phải ngừng thuốc. 

Trong trường hợp xảy ra hội chứng giống SLE, cần ngừng điều trị và có thể cần điều trị lâu dài bằng corticosteroid. 

Trong trường hợp xảy ra viêm cầu thận do phức hợp miễn dịch liên quan đến hội chứng giống SLE, cần ngừng hydralazin ngay lập tức. Phát ban da, phản ứng sốt và thay đổi công thức máu hiếm khi xảy ra; cần ngừng thuốc khi xảy ra những tình trạng này. Viêm dây thần kinh ngoại biên đã được báo cáo và có thể đáp ứng với việc sử dụng pyridoxin hoặc ngừng thuốc. 

10 Liều lượng và cách dùng 

10.1 Cách dùng 

Khi dùng đường uống, có thể dùng thuốc vào thời điểm tùy ý so với bữa ăn. Tuy nhiên, do thức ăn làm tăng sinh khả dụng của thuốc, nên dùng cố định thời điểm so với bữa ăn giữa các ngày. 

Khi dùng đường tiêm, tiêm bắp hoặc tiêm tĩnh mạch chậm giúp tránh giảm nhanh huyết áp gây thiếu máu não hoặc giảm tưới máu thai nhi. Thuốc cũng có thể được dùng qua đường truyền tĩnh mạch liên tục. Tốc độ truyền ban đầu 200 - 300 microgam/phút, tốc độ duy trì cần điều chỉnh theo từng cá thể, trong khoảng 50 - 150 microgam/phút. 

10.2 Liều lượng

10.2.1 Người lớn 

10.2.1.1 Tăng huyết áp 

Uống liều khởi đầu 10 mg/lần, ngày uống 4 lần, trong 2 - 4 ngày, sau đó tùy theo đáp ứng của người bệnh chỉnh liều lên 25 mg/lần, ngày 4 lần và duy trì liều này trong 1 tuần. Nếu cần thiết có thể tăng liều lên 50 mg/lần, ngày 4 lần. Khoảng liều thông thường: 100 - 200 mg/ngày, chia thành nhiều liều. Liều tối đa 300 mg/ngày. Tuy nhiên, nên tránh dùng liều quá 200 mg/ngày do tăng nguy cơ gặp các phản ứng giống lupus. Xem xét phối hợp cùng thuốc chẹn beta và/hoặc thuốc lợi tiểu do hydralazin có liên quan đến tăng nhịp tim phản xạ và giữ dịch. Nên kiểm tra tình trạng chuyển hóa acetyl trước khi tăng liều hàng ngày quá 100 mg. 

10.2.1.2 Tăng huyết áp cấp cứu 

Tiêm tĩnh mạch hoặc tiêm bắp liều 10 - 20 mg, mỗi 4 đến 6 giờ nếu cần thiết, có thể tăng liều tới tối đa 40 mg liều nếu cần thiết. Một số chuyên gia khuyến cáo liều tối đa 20 mg/liều. Xem xét phối hợp cùng thuốc chẹn beta vì hydralazin có liên quan đến tăng nhịp tim phản xạ. Trong trường hợp tăng huyết áp cấp cứu ở phụ nữ mang thai hoặc giai đoạn hậu sản (bao gồm cả tiền sản giật và sản giật): Tiêm tĩnh mạch liều ban đầu 5 - 10 mg, lặp lại liều 5 mg hoặc 10 mg mỗi 20 phút nếu huyết áp vẫn cao hơn ngưỡng cho phép. Nếu huyết áp tâm thu hoặc tâm trương vẫn cao hơn ngưỡng cho phép sau khi đã sử dụng tổng liều 20 - 30 mg, xem xét sử dụng thuốc khác hoặc truyền tĩnh mạch với liều khởi đầu 12 - 18 mg/phút, liều duy trì 3 - 9 mg/phút. 

10.2.1.3 Suy tim 

Uống liều ban đầu 25 - 50 mg/lần, 3 - 4 lần/ngày kết hợp cùng với Isosorbid dinitrat dùng 3 - 4 lần/ngày. Hiệu chỉnh liều sau mỗi 2 - 4 tuần. Liều tối đa 300 mg/ngày chia thành nhiều liều. Một số chuyên gia gợi ý bắt đầu bằng liều 25 mg/lần, 3 lần/ngày phối hợp cùng isosorbid dinitrat 3 lần/ngày; đánh giá sau mỗi 2 - 4 tuần và hiệu chỉnh liều từ từ theo dung nạp của bệnh nhân tới liều đích 75 mg/ lần, 3 lần/ngày phối hợp cùng isosorbid dinitrat 3 lần/ngày. 

10.2.2 Trẻ em 

10.2.2.1 Tăng huyết áp

Uống liều ban đầu 0,75 mg/kg/ngày, chia 2 - 4 liều. Liều tối đa 10 mg/lần. Nếu cần, liều có thể tăng dần tối đa 7,5 mg/ kg/ngày (không quá 200 mg/ngày) chia thành 2 - 4 liều trong thời gian 3 - 4 tuần. 

10.2.2.2 Tăng huyết áp cấp cứu

Tiêm bắp hoặc tiêm tĩnh mạch liều ban đầu 0,1 - 0,2 mg/kg/lần và có thể lặp lại liều trên cách 4 - 6 giờ nếu cần. Tăng liều nếu cần thiết tới khoảng liều thông thường 0,2 - 0,6 mg/ kg/lần dùng mỗi 4 - 6 giờ. Liều đầu tiên không vượt quá 20 mg. Suy tim: Uống 0,75 - 2 mg/kg/ngày, chia thành 2 - 4 liều. Liều tối đa 7 mg/kg/ngày hoặc 200 mg/ngày tùy liều nào thấp hơn. Trong trường hợp dùng đường tiêm tĩnh mạch; liều ở trẻ sơ sinh 0,1 - 0,5 mg/kg/lần dùng mỗi 6 - 8 giờ; tối đa 2 mg/kg/lần. Ở trẻ nhỏ và trẻ vị thành niên, dùng liều 0,15 - 0,2 mg/kg/lần, dùng mỗi 4 - 6 giờ; tối đa 20 mg/lần. 

10.2.2.3 Người cao tuổi

Không cần hiệu chỉnh liều. Độ thanh thải và nồng độ của hydralazin không bị ảnh hưởng bởi tuổi cao, mặc dù chức năng thận có thể suy giảm do tuổi già. Bệnh nhân người cao tuổi có thể nhạy cảm hơn với tác dụng hạ huyết áp của thuốc. 

10.2.2.4 Suy gan, suy thận 

Liều hydralazin phải giảm hoặc kéo dài khoảng cách 2 liều. Người có độ lọc cầu thận 10 - 50 ml/phút, cách 8 giờ dùng thuốc một lần. Người có độ lọc cầu thận < 10 ml/phút cách 8 - 16 giờ dùng thuốc một lần.

11 Tương tác thuốc 

Thuốc điều trị tăng huyết áp khác (thuốc giãn mạch, thuốc chẹn kênh calci, ức chế men chuyển, lợi tiểu), thuốc gây mê, thuốc chống trầm cảm ba vòng, thuốc an thần, nitrat hoặc chất ức chế thần kinh trung ương (như alcohol): Có thể làm tăng tác dụng hạ huyết áp của hydralazin. 

Diazoxid: dùng hydralazin ngay trước hoặc sau diazoxid có thể gây hạ huyết áp đáng kể. 

Thuốc chẹn beta có chuyển hóa bước 1 nhiều (ví dụ: Propranolol): Làm tăng sinh khả dụng của các thuốc chẹn beta. Có thể cần điều chỉnh giảm liều các thuốc này khi dùng cùng hydralazin. 

Estrogen, NSAID, corticosteroid: Tác dụng hạ huyết áp của hydralazin có thể bị đối kháng. 

12 Tương kỵ 

Thuốc phản ứng với kim loại, vì vậy phải dùng các màng lọc không kim loại và nên sử dụng càng nhanh càng tốt, sau khi lấy thuốc qua kim tiêm vào bơm tiêm. 

Dung dịch Glucose tương kỵ với hydralazin do glucose làm tăng phá hủy hydralazin. 

13 Quá liều và xử trí 

13.1 Triệu chứng

Hạ huyết áp, nhịp tim nhanh, nhức đầu, toàn thân đỏ bừng. Các biến chứng bao gồm thiếu máu cục bộ cơ tim, nhồi máu cơ tim, loạn nhịp tim, sốc, hôn mê. 

13.2 Xử trí

Không có thuốc giải độc đặc hiệu. Rửa dạ dày với than hoạt cần được tiến hành càng sớm càng tốt, kết hợp cùng các biện pháp bảo vệ đường thở. 

Điều trị hỗ trợ tim mạch có vai trò quan trọng. Điều trị sốc bằng tăng thể tích tuần hoàn hơn là dùng các thuốc vận mạch. Điều trị hỗ trợ bằng truyền dịch tĩnh mạch. Nếu còn tình trạng tụt huyết áp, các biện pháp điều trị cần đảm bảo nâng huyết áp đồng thời không gây loạn nhịp tim nhanh. Trong trường hợp cần sử dụng thuốc vận mạch, cần chọn thuốc ít gây khởi phát hoặc trầm trọng hơn tình trạng loạn nhịp tim. Tình trạng nhịp tim nhanh thường đáp ứng với thuốc chẹn beta. Có thể cần sử dụng đến các digitalis. Cần kiểm tra cân bằng nước và điện giải đồng thời theo dõi chức năng thận.

Cập nhật lần cuối: 2020