Bài viết biên soạn dựa theo

Dược thư quốc gia Việt Nam, lần xuất bản thứ ba

Do Bộ Y Tế ban hành Quyết định số 3445/QĐ-BYT ngày 23 tháng 12 năm 2022

Tên chung quốc tế: Griseofulvin. 

Mã ATC: D01AA08; D01BA01. 

Loại thuốc: Chống nấm, dùng đường uống. 

1 Dạng thuốc và hàm lượng 

Griseofulvin microsize (kích thước mịn): Viên nén: 500 mg. 

Hỗn dịch uống: 125 mg/5 ml (120 ml).

Griseofulvin ultramicrosize (kích thước siêu mịn): Viên nén bao film: 125 mg, 250 mg. 

2 Dược lực học 

Griseofulvin là kháng sinh chống nấm ở da, tóc, móng do các chủng nấm nhạy cảm Trichophyton, Microsporum, hoặc Epidermophyton gây ra. Thuốc không đáp ứng với điều trị bôi tại chỗ; nhiễm bệnh ở lòng bàn chân, lòng bàn tay và móng đáp ứng chậm. 

Phổ tác dụng: Ở nồng độ 0,15 - 0,5 microgam/ml, tiếp xúc trong 72 giờ, griseofulvin ức chế phát triển các nấm da Trichophyton (đặc biệt là T. rubrum, T. tonsurans, T. mentagrophytes, T. verrucosum, T. megninii, T. gallinae và T. schoenleinii), Microsporum (như M. audouinii, M. canis, M. gypseum) và Epidermophyton floccosum. Griseofulvin không có tác dụng trên vi khuẩn, các nấm Candida, Actinomyces, Aspergillus, Blastomyces, Cryptococcus, Coccidioides, Geotrichum, Histoplasma, Nocardia, Saccharomyces, Sporotrichum hoặc Malassezia furfur (Pityrosporum orbiculare). Tác dụng kìm nấm của griseofulvin trước hết là do phá vỡ cấu trúc thoi gián phân tế bào nên làm ngừng pha giữa của phân bào, ức chế sự phân chia của tế bào nấm. Một cơ chế tác dụng khác cũng được đề cập đến là griseofulvin tạo ra DNA khiếm khuyết không có khả năng sao chép. Griseofulvin tích lũy vào các tế bào tiền thân keratin tạo ra môi trường bất lợi cho nấm xâm nhập. Da, tóc và móng bị nhiễm bệnh sẽ được thay thế bằng các mô lành không bị nhiễm nấm. 

Ngoài ra, griseofulvin còn có tác dụng giãn mạch, do đó griseofulvin còn dùng điều trị hội chứng Raynaud hoặc đau thắt ngực ở một số bệnh nhân. Do có cấu trúc tương tự Colchicin và tác dụng ức chế metaphase nên còn được sử dụng điều trị bệnh gút (sử dụng này chưa được cấp phép). 

3 Dược động học 

Khi uống griseofulvin phần lớn được hấp thu ở tá tràng, tỉ lệ hấp thu tăng đáng kể nếu uống cùng hoặc sau khi ăn có lượng chất béo cao, mức độ hấp thu thay đổi từ 25 - 70% liều uống, khó dự đoán và không hoàn toàn ở Đường tiêu hóa, tùy theo kích thước tiểu phân griseofulvin. Griseofulvin dạng kích thước siêu mịn hấp thu tốt hơn dạng kích thước mịn (gấp 1,5 - 2 lần), gần như hoàn toàn sau khi uống. Khi uống một liều duy nhất 500 mg dạng kích thước mịn ở người lớn lúc đói, nồng độ đỉnh trung bình trong huyết thanh là 0,5 - 2 microgam/ml sau 4 giờ. 

Sau khi hấp thu, griseofulvin tập trung ở da, tóc, móng, gan, mô mỡ và cơ xương. Nồng độ 1 microgam/g đã tìm thấy ở da trong vòng 4 giờ sau khi uống một liều duy nhất 500 mg dạng kích thước mịn và sau 8 giờ là 3 microgam/g. Nếu dùng liều 500 mg và cứ cách 12 giờ uống một lần thì da có thể đạt được nồng độ 6 - 12 microgam/g trong 30 giờ, khi dùng liều này kéo dài liên tục trong vài tuần thì nồng độ duy trì được ở da là 12 - 25 microgam/g và nồng độ đồng thời trong huyết thanh sẽ là 1 - 2 microgam/ml. Khi ngừng thuốc, nồng độ griseofulvin ở trong da giảm nhanh hơn so với trong huyết tương. Trong vòng 2 ngày sau khi ngừng thuốc, sẽ không còn tìm thấy ở da và trong vòng 4 ngày sẽ không còn trong huyết tương. Griseofulvin tích lũy vào các tế bào tiền thân keratin và có ái lực cao với các mô nhiễm bệnh. Thuốc cũng liên kết chặt chẽ với lớp keratin mới làm lớp keratin này chống lại sự xâm nhập của nấm vào các tế bào mới hình thành. Có thể phát hiện thấy thuốc ở vỏ ngoài của lớp sừng ngay sau khi uống. Nồng độ griseofulvin trong da ở khí hậu ấm cao hơn ở khí hậu lạnh, có thể do thuốc hòa tan trong mồ hôi và sau đó đọng lại ở lớp sừng của da khi mồ hôi bay hơi. Điều này cũng được dùng để giải thích chênh lệch nghịch đảo của nồng độ thuốc trong da. Nồng độ thuốc cao nhất đo được ở lớp sừng ngoài cùng, trong khi đó ở các lớp sâu hơn thì nồng độ thấp hơn nhiều. Bôi trên da, thuốc sẽ không thấm vào được lớp mô keratin. Khoảng 84% griseofulvin liên kết với protein huyết tương.

Griseofulvin chuyển hóa chủ yếu ở gan; thuốc bị oxy hóa khử methyl bởi enzym P450 và liên hợp với acid glucuronic chủ yếu ở gan. Chất chuyển hóa chính 6-demethyl griseofulvin không có tác dụng trên vi sinh vật. 

Griseofulvin có nửa đời thải trừ 9 - 24 giờ. Thuốc được bài tiết vào nước tiểu khoảng 30% liều uống trong vòng 24 giờ, 50% liều uống trong vòng 5 ngày, dưới dạng chất chuyển hóa. Khoảng 1/3 liều dùng (dạng kích thước mịn) xuất hiện dưới dạng không biến đổi trong phân trong vòng 5 ngày; dưới 1% đào thải ở dạng không biến đổi trong nước tiểu, một phần được bài tiết ra theo mồ hôi. 

4 Chỉ định 

Điều trị bệnh do nấm ngoài da loài Trichophyton, Microsporum hoặc Epidermophyton nhạy cảm gây ra: dạng uống được dùng để điều trị các bệnh nhiễm nấm ngoài da, tóc và móng không đáp ứng với điều trị tại chỗ; bao gồm nấm da toàn thân, nấm da chân, nấm da đùi, nấm râu, nấm da đầu và nấm móng. Do thuốc không có tác dụng với các loài nấm khác nên cần chẩn đoán xác định loài nấm gây bệnh trước khi điều trị. 

5 Chống chỉ định 

Người bệnh bị rối loạn chuyển hóa porphyrin, bệnh gan nặng, bệnh Lupus ban đỏ hệ thống (SLE) hoặc suy tế bào gan và những người có tiền sử mẫn cảm với thuốc. 

Phụ nữ mang thai hoặc phụ nữ chuẩn bị có thai. 

6 Thận trọng 

Griseofulvin có khả năng gây độc nặng. Người bệnh điều trị dài ngày phải kiểm tra thường kỳ chức năng thận, gan và máu. Cần ngừng thuốc nếu có hiện tượng giảm bạch cầu hạt. Một số ít trường hợp có các ADR nguy hiểm, thường do dùng liều cao và/hoặc điều trị kéo dài. 

Vì griseofulvin đôi khi gây phản ứng mẫn cảm với ánh sáng, nên trong thời gian dùng thuốc, người bệnh cần tránh phơi nắng hoặc tiếp xúc nhiều với ánh sáng mặt trời tự nhiên hoặc nhân tạo. Phản ứng mẫn cảm với ánh sáng có thể làm nặng thêm bệnh lupus ban đỏ. Thuốc có nguồn gốc từ các loài Penicillium, nên có khả năng dị ứng chéo với penicilin.

Griseofulvin có thể làm giảm tác dụng của thuốc tránh thai uống và nên bổ sung thuốc tránh thai một cách thận trọng trong quá trình điều trị. 

Griseofulvin gây rối loạn chuyển hóa porphyrin, nếu dùng dài ngày có thể làm tăng nồng độ porphyrin trong phân và hồng cầu, có thể gây đợt cấp rối loạn porphyrin. 

Nghiên cứu in vivo và in vitro trên động vật có vú có cảnh báo: Đàn ông không nên có con trong khi dùng thuốc và trong vòng 6 tháng sau điều trị với griseofulvin. 

Griseofulvin có thể làm giảm tính linh hoạt của người lái xe và sử dụng máy móc. 

Ở trẻ em có thể dùng điều trị bệnh nấm ngoài da cho trẻ từ 3 tháng tuổi dạng kích thước mịn, chưa xác định liều cho trẻ dưới 2 tuổi với dạng griseofulvin dạng kích thước siêu mịn. 

7 Thời kỳ mang thai 

Nghiên cứu trên động vật, thuốc gây độc cho thai, sảy thai và sinh quái thai, vì vậy không dùng griseofulvin cho người mang thai hoặc phụ nữ không nên có thai trong vòng 1 tháng sau khi ngừng điều trị. 

Do thuốc ảnh hưởng đến tinh trùng, vì vậy nam giới chỉ nên thụ thai sau khi ngừng thuốc ít nhất 6 tháng.

8 Thời kỳ cho con bú 

Không dùng griseofulvin trong thời kỳ cho con bú.

9 Tác dụng không mong muốn (ADR) 

ADR thường ở mức nhẹ và thoáng qua. 

Thần kinh: nhức đầu, mệt mỏi, ngủ gà, chóng mặt, lú lẫn, trầm cảm, hoặc kích thích, rối loạn giấc ngủ, rối loạn thần kinh ngoại vi; rối loạn thị giác, viêm dây thần kinh ngoại vi. Dùng liều cao có thể gây rối nhiễu tinh thần, rối loạn hoạt động thường ngày hoặc triệu chứng tâm thần. Dùng kéo dài có thể gây dị cảm ở tay hoặc chân (hiếm). 

Tiêu hóa: biếng ăn, buồn nôn, ỉa chảy, nôn, đau bụng, co cứng cơ. Viêm miệng, khô miệng, viêm lưỡi, rối loạn vị giác. Có thể chảy máu tiêu hóa (hiếm) hoặc nhiễm nấm Candida miệng. 

Da: nổi mày đay, phát ban, mẫn cảm với ánh sáng, hồng ban đa dạng nhiễm sắc, ban dạng mụn nước hoặc dạng sởi, hội chứng bệnh huyết thanh. Có thể xuất hiện bệnh lupus ban đỏ hoặc gây đợt cấp của bệnh lupus ban đỏ, bệnh lupus ban đỏ nặng thêm. Có trường hợp hoại tử thượng bì nhiễm độc, có thể tử vong (hiếm).

Gan: độc hại gan, vàng da (thường gặp hơn khi dùng thuốc kéo dài hoặc liều cao). 

Máu: giảm bạch cầu, giảm bạch cầu hạt. 

Khác: giảm nghe, suy thận, protein niệu, rối loạn hệ thần kinh ngoại vi, rối loạn kinh nguyệt, tác dụng giống estrogen ở trẻ em. 

10 Hướng dẫn cách xử trí ADR 

10.1 Phản ứng chung và độc 

Đau đầu, rối loạn hệ TKTW và rối loạn tiêu hóa, có thể khá nặng phải ngừng thuốc. Đau đầu là ADR thường gặp, hay xảy ra ở giai đoạn đầu của liệu trình điều trị. Mặc dù đau đầu có thể ở mức độ nặng, nhưng thường mất đi khi tiếp tục dùng thuốc. 

Phơi nắng (ngay cả trong một thời gian ngắn) có thể gây phát ban, ngứa, làm đỏ hoặc biến màu da hoặc bỏng nắng nặng. Người bệnh cần phải tránh ánh sáng mặt trời chiếu trực tiếp, mặc quần áo bảo vệ, đội mũ và đeo kính râm, bôi kem chống nắng. 

10.2 Phản ứng mẫn cảm 

Các phản ứng này phần lớn dưới dạng ban ở da, nhưng ít khi nặng và ít gặp. Phải chú ý bất cứ biến chứng nào đe dọa tính mạng như phản ứng quá mẫn cảm (phù mạch, bệnh huyết thanh, phản vệ) hoặc phản ứng độc nặng ở gan. Người bệnh có phản ứng quá mẫn nặng hoặc tổn thương nặng ở gan, thận, tạo máu phải nhập viện và nếu cần, phải theo dõi ở một cơ sở chăm sóc tích cực kèm giám sát cẩn thận hô hấp và tim mạch. 

11 Liều lượng và cách dùng 

11.1 Cách dùng 

Liều griseofulvin hàng ngày có thể uống 1 lần hoặc chia 2 - 4 lần. Thuốc phải uống cùng hoặc sau bữa ăn. 

Thời gian điều trị tùy thuộc độ dày của lớp sừng (keratin), vị trí nhiễm bệnh và đáp ứng của từng người bệnh. Nói chung cần điều trị liên tục ít nhất từ 2 đến 8 tuần với nhiễm nấm da và tóc, tới 6 tháng đối với nhiễm nấm móng tay và 12 tháng hoặc hơn với nhiễm nấm móng chân. 

11.2 Liều lượng 

Liều dùng và thời gian điều trị tùy thuộc vào đáp ứng của từng bệnh nhân, phụ thuộc kích thước tiểu phân griseofulvin (mịn hay siêu mịn) và thay đổi theo khuyến cáo của từng nhà sản xuất.

11.2.1 Người lớn 

Griseofulvin kích thước mịn: 500 - 1 000 mg/ngày, uống 1 lần hoặc chia làm nhiều lần. 

Griseofulvin kích thước siêu mịn (liều được giảm khoảng ¼ ): 330 - 375 mg/ngày (tùy thuộc dạng bào chế và nhà sản xuất), uống 1 lần hoặc chia làm nhiều lần. Liều tới 660 - 750 mg/ngày được dùng cho nhiễm nấm khó trị hơn, để điều trị triệt để như nhiễm nấm móng hoặc nấm da chân. 

Thời gian điều trị tùy thuộc vị trí nhiễm nấm, thông thường từ 2 - 6 tuần, riêng nấm mỏng điều trị từ 4 - 6 tháng hoặc lâu hơn. 

11.2.2 Trẻ em 

Griseofulvin kích thước mịn: Thường dùng 10 - 20 mg/kg/ngày, có thể dùng tới 25 mg/kg/ngày (tối đa 1g/ngày), uống 1 lần hoặc chia 2 lần. Trẻ có cân nặng 14 - 23 kg dùng liều 125 - 250 mg/ngày, trẻ > 23 kg dùng liều 250 - 500 mg/ngày. Có thể dùng cho trẻ từ 3 tháng tuổi. 

Griseofulvin kích thước siêu mịn: Dùng cho trẻ em lớn hơn 2 tuổi. Liều thường dùng 7,3 mg/kg/ngày (khoảng 5 - 15 mg/kg/ngày), uống 1 lần hoặc chia 2 lần. Liều tối đa: 750 mg/ngày. 

Nhà sản xuất thông báo chưa thiết lập liều của dạng bào chế này cho trẻ < 2 tuổi. 

12 Tương tác thuốc 

Rượu: Griseofulvin làm tăng tác dụng của rượu, uống rượu đồng thời với thuốc có thể làm cho tim đập nhanh, đỏ bừng và vã mồ hôi.

Phenobarbital có thể làm giảm nồng độ griseofulvin trong máu do làm giảm hấp thu griseofulvin và gây cảm ứng enzym cytochrom P450 ở microsom gan, do đó tốt nhất là không dùng đồng thời 2 thuốc này. Nếu trường hợp phải dùng đồng thời, thì nên chia liều griseofulvin thành 3 lần/ngày. Nên kiểm tra nồng độ griseofulvin trong máu và nếu cần phải tăng liều. 

Nồng độ griseofulvin trong máu bị giảm bởi các thuốc gây cảm ứng enzym gan. 

Griseofulvin làm tăng tốc độ chuyển hóa và giảm tác dụng của một vài thuốc chống đông nhóm coumarin: Tác dụng của warfarin bị giảm. Có thể cần điều chỉnh liều thuốc chống đông khi điều trị đồng thời và sau khi ngừng griseofulvin. 

Thuốc tránh thai dạng uống: Dùng đồng thời với griseofulvin có thể làm tăng chuyển hóa estrogen trong các thuốc này dẫn đến mất kinh, tăng chảy máu giữa vòng kinh và giảm hiệu quả thuốc tránh thai. Dùng đồng thời griseofulvin và theophylin làm tăng thanh thải theophylin và rút ngắn nửa đời theophylin. Tuy nhiên, tăng Độ thanh thải này không rõ ràng ở tất cả người bệnh dùng thuốc đồng thời. Điều trị griseofulvin ở người đang dùng Aspirin sẽ gây giảm nồng độ salicylat trong huyết tương. 

Griseofulvin và cyclosporin dùng đồng thời có thể làm giảm nồng độ cyclosporin trong máu. 

Griseofulvin có thể ngăn cản đáp ứng của Bromocriptin. 

Quá liều và xử trí 

Không có thuốc giải độc đặc hiệu. Điều trị triệu chứng và hỗ trợ. Rửa dạ dày kèm bảo vệ đường hô hấp có thể có ích. Không có bằng chứng ủng hộ dùng than hoạt, thuốc tẩy hoặc loại trừ thuốc bằng phương pháp ngoài cơ thể. 

Cập nhật lần cuối: 2017