Fosfomycin

Bài viết biên soạn theo

Dược thư quốc gia Việt Nam, lần xuất bản thứ ba

Do Bộ Y Tế ban hành Quyết định số 3445/QĐ-BYT ngày 23 tháng 12 năm 2022

FOSFOMYCIN 

Tên chung quốc tế: Fosfomycin. 

Mã ATC: J01XX01. 

Loại thuốc: Kháng sinh tổng hợp dẫn xuất acid phosphonic.

1 Dạng thuốc và hàm lượng 

Bột pha tiêm fosfomycin dinatri: lọ 1 g, 2 g, 4 g và 8 g (hàm lượng tính theo fosfomycin). 

Bột pha hỗn dịch uống (dạng hạt) fosfomycin trometamol (hay fosfomycin tromethamin): gói 3 g (hàm lượng tính theo fosfomycin).

2 Dược lực học 

Cơ chế tác dụng: Fosfomycin là kháng sinh dẫn xuất acid phosphonic, có tác dụng diệt khuẩn do ức chế quá trình tổng hợp thành tế bào vi khuẩn. Fosfomycin bất hoạt enzym enolpyruvyl transferase, làm giảm sự tạo thành acid uridin diphosphat-N- acetylmuramic, là bước đầu tiên của quá trình tổng hợp thành tế bào vi khuẩn. 

Phổ tác dụng: Fosfomycin có phổ tác dụng rộng trên nhiều vi khuẩn hiếu khí Gram dương và Gram âm. Fosfomycin có hoạt tính in vitro và trên lâm sàng đối với Escherichia coli và Enterococcus faecalis. 

Fosfomycin có hoạt tính in vitro đối với nhiều vi khuẩn Gram dương và Gram âm bao gồm Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumonia, Citrobacter diversus, Citrobacter freundii, Enterobacter aerogenes, Haemophilus influenza, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Serraa marcescens và Pseudomonas aeruginosa. Fosfomycin có hoạt tính in vitro với các chủng Enterobacteriaceae kháng fluoroquinolon và các chủng sinh beta-lactamase phổ rộng (ESBL) đã kháng Cephalosporin phổ rộng. 

Kháng thuốc: Đã ghi nhận các trường hợp kháng fosfomycin bao gồm các chủng E. coli, K. pneumoniae, P. mirabilis, P. aeruginosa, E. cloacae và E. faecalis. Cơ chế kháng fosfomycin ở vi khuẩn Enterobacteriacea thường liên quan đến sự xuất hiện gen fos4 được mã hóa trên nhiễm sắc thể (K. pneumoniae, P. aeruginosa) hoặc plasmid (E.coli) của vi khuẩn. Fosfomycin không có tính kháng chéo với các kháng sinh khác như beta-lactam và aminoglycosid. Tác dụng hiệp đồng: Fosfomycin có tác dụng hiệp đồng tăng mức in vitro đối với các kháng sinh beta-lactam như penicilin, ampicilin, Cefazolin hoặc carbapenem; và các kháng sinh diệt tụ cầu như Linezolid, quinupristin/dalfopristin, Moxifloxacin. Tác dụng hiệp đồng giữa fosfomycin và aminoglycosid là không đáng kể. 

3 Dược động học 

Hấp thu: Fosfomycin trometamol hấp thu nhanh qua đường tiêu hóa. Nồng độ thuốc trong máu đạt đỉnh sau 2 giờ uống 1 liều fosfomycin 3 g là khoảng 26 microgam/ml. Sinh khả dụng đường uống của thuốc khoảng 37% khi uống vào lúc đói. Thức ăn làm giảm hấp thu thuốc khiến sinh khả dụng giảm còn khoảng 30%.

Fosfomycin dinatri khi truyền tĩnh mạch I liễu 4 g và 8 g fosfomycin ở nam giới khỏe mạnh thì nồng độ đỉnh trong máu xấp xỉ 200 và 400 microgam/ml. Ở người già và hoặc người bệnh rất nặng, khi dùng 1 liều fosfomycin 8 g đường tĩnh mạch thì nồng độ đỉnh trong máu là 350 - 380 microgam/ml. 

Phân bố: Trong cơ thể, tỷ lệ fosfomycin gắn protein huyết tương là không đáng kể. Fosfomycin được phân bố rộng rãi vào các mô. Thuốc có nồng độ đáng kể ở mắt, thận, bàng quang, tuyến tiền liệt, phổi, xương, dịch não tủy, dịch áp xe, da và mô dưới da, phổi và mật. Ở bệnh nhân viêm màng não, nồng độ thuốc trong dịch não tủy xấp xỉ 20 - 50% nồng độ thuốc trong huyết thanh. Fosfomycin qua được hàng rào nhau thai. Một lượng nhỏ thuốc được phát hiện trong sữa mẹ. 

V4 dùng đường uống là 2,4 lít/kg ở người trẻ tuổi và 1,5 lít/kg ở người già. V4 dùng đường tĩnh mạch là 0,3 lít/kg. 

Chuyển hóa: Fosfomycin không được chuyển hóa và cũng không qua chu trình ruột - gan. Do đó, thuốc có thể không bị tích lũy trên bệnh nhân suy giảm chức năng gan. 

Thải trừ: Fosfomycin dùng đường tĩnh mạch thải trừ chủ yếu qua thận nhờ quá trình lọc ở cầu thận. Khoảng 80 - 90% liều thuốc được thải trừ qua thận trong vòng 10 giờ sau khi truyền ở người lớn khỏe mạnh. Trên bệnh nhân có chức năng thận bình thường hoặc suy giảm nhẹ (Cl, ≥40 ml/phút), khoảng 50 - 60% liều thuốc được thải trừ trong vòng 3 - 4 giờ đầu. Nửa đời thải trừ của fosfomycin ở nam giới khỏe mạnh là khoảng 2 giờ, ở người già và/hoặc người có bệnh rất nặng là 3,6 - 3,8 giờ. Trên bệnh nhân suy giảm chức năng thận, nửa đời thải trừ của thuốc tăng tỷ lệ với mức suy giảm chức năng thận. 

Fosfomycin dạng uống cũng được thải trừ chủ yếu qua thận (38%), một phần qua phân (18%). Nửa đời thải trừ của thuốc khoảng 5,7 giờ ở người có chức năng thận bình thường và dao động 11 - 50 giờ ở người suy giảm chức năng thận. 

4 Chỉ định 

Nhiễm khuẩn đường tiết niệu dưới chưa có biến chứng (viêm bàng quang cấp) ở nữ giới, từ 12 tuổi trở lên, do các chủng Escherechia coli hoặc Enterococcus faecalis nhạy cảm với fosfomycin gây ra. Dự phòng nhiễm khuẩn đường tiết niệu trong phẫu thuật hoặc thủ thuật chẩn đoán liên quan đến đường tiết niệu dưới. 

Các nhiễm khuẩn toàn thân ở người lớn và trẻ em (cả trẻ sơ sinh) khi liệu pháp kháng sinh ban đầu không phù hợp hoặc thất bại, bao gồm: viêm tủy xương, nhiễm khuẩn đường tiết niệu có biến chứng, nhiễm khuẩn hô hấp dưới mắc phải tại bệnh viện, viêm màng não nhiễm khuẩn, nhiễm khuẩn huyết có liên quan hoặc nghi ngờ có liên quan đến các nhiễm khuẩn nói trên. 

5 Chống chỉ định 

Mẫn cảm với fosfomycin. 

6 Thận trọng 

Chưa rõ việc dùng fosfomycin đơn độc có làm gia tăng tính kháng của vi khuẩn không, song cần cân nhắc phối hợp fosfomycin đường tĩnh mạch với các kháng sinh khác để duy trì sự nhạy cảm của vi khuẩn đối với phác đồ kháng sinh. 

1 g fosfomycin dinatri chứa khoảng 0,32 g natri. Khi dùng fosfomycin dinatri đường tĩnh mạch, một lượng lớn natri được đưa vào cơ thể và có thể dẫn đến hạ Kali huyết. Do đó, trong thời gian dùng fosfomycin đường tĩnh mạch, cần giảm lượng natri trong thực phẩm, cân nhắc bổ sung kali nếu cần, đồng thời giám sát nồng độ điện giải và cân bằng dịch. Cần thận trọng khi dùng thuốc ở bệnh nhân suy tim, tăng huyết áp, tăng aldosteron, tăng natri huyết, phù phổi hoặc đang dùng corticoid. 

Các phản ứng quá mẫn đe dọa tính mạng (như sốc phản vệ) có thể xảy ra khi sử dụng fosfomycin, mặc dù rất hiếm. Khi có dấu hiệu ban đầu của phản ứng (toát mồ hôi, buồn nôn, tím tái) cần ngừng truyền fosfomycin ngay lập tức và tiến hành biện pháp cấp cứu cần thiết.

Tiêu chảy liên quan đến kháng sinh đã được ghi nhận trên bệnh nhân dùng fosfomycin, mức độ từ nhẹ đến đe dọa tính mạng. Tiêu chảy mức độ nặng, dai dẳng và/hoặc phân có máu trong hoặc sau khi dùng fosfomycin (có thể sau vài tuần) có thể là triệu chứng của tiêu chảy liên quan đến Clostridium difficile. Nếu xác định hoặc nghi ngờ chẩn đoán này, ngừng liệu pháp kháng sinh đang dùng và chuyển ngay sang phác đồ điều trị thích hợp. Chống chỉ định các thuốc giảm nhu động ruột trong trường hợp này. 

Trước và sau khi dùng fosfomycin đường uống để điều trị nhiễm khuẩn đường tiết niệu dưới, cần phải nuôi cấy bệnh phẩm nước tiểu để tìm và xác định độ nhạy cảm của vi khuẩn với thuốc. Nếu sau điều trị vẫn còn vi khuẩn trong nước tiểu, phải thay kháng sinh khác. Bột fosfomycin trometamol có thể chứa sucrose, do đó không sử dụng cho bệnh nhân có tiền sử không dung nạp Fructose, kém hấp thu glucose-galactose hoặc thiếu hụt sucrose-isomaltase. 

7 Thời kỳ mang thai 

Đối với fosfomycin dinatri dùng đường tiêm, các nghiên cứu trên động vật không cho thấy ảnh hưởng trực tiếp hay gián tiếp của thuốc lên thai kỳ, phôi, thai và con non. Tuy nhiên, dữ liệu lâm sàng trên người chưa đầy đủ nên không loại trừ nguy cơ của thuốc trong quá trình mang thai. Do đó không nên sử dụng fosfomycin đường tiêm trong thai kỳ trừ khi lợi ích vượt trội nguy cơ. Đối với fosfomycin trometamol dùng đường uống, các nghiên cứu trên động vật cũng không ghi nhận độc tính của thuốc lên sinh sản. Hiện có nhiều dữ liệu lâm sàng về hiệu quả của thuốc trong thời kỳ mang thai nhưng dữ liệu về an toàn không nhiều. Các dữ liệu này đều không ghi nhận ảnh hưởng bất thường hay độc tính của thuốc lên thai. Do đó có thể cân nhắc dùng thuốc trong thai kỳ nếu cần.

Tuy nhiên, việc dùng liều đơn fosfomycin trometamol để điều trị nhiễm khuẩn đường tiết niệu ở phụ nữ mang thai hiện chưa được đánh giá là phù hợp. 

8 Thời kỳ cho con bú 

Fosfomycin được bài tiết vào sữa mẹ. Mặc dù nồng độ thuốc trong sữa mẹ rất thấp nhưng các nhà sản xuất khuyến cáo không nên dùng fosfomycin truyền tĩnh mạch khi mẹ đang cho con bú. Có thể dùng fosfomycin đường uống liều duy nhất trong thời kỳ cho con bú. 

9 Tác dụng không mong muốn (ADR) 

Đường uống: ADR thường gặp nhất là tác dụng lên hệ tiêu hóa, chủ yếu là tiêu chảy. 

Thường gặp 

Nhiễm khuẩn: viêm âm hộ, âm đạo. 

Thần kinh: đau đầu, chóng mặt. 

Tiêu hóa: tiêu chảy, buồn nôn. 

Ít gặp 

Tiêu hóa: trào ngược, đau dạ dày. 

Da: phát ban, mề đay, ngứa. 

Chưa xác định được tần suất 

Miễn dịch: phản ứng phản vệ, mẫn cảm. 

Tiêu hóa: viêm đại tràng liên quan đến kháng sinh. 

Da: phù mạch. 

Đường tiêm: ADR thường gặp nhất là trên tiêu hóa, phản ứng tại chỗ tiêm. Các phản ứng đáng lưu ý khác là tăng natri huyết, hạ kali huyết. 

Thường gặp 

Tiêu hóa: trào ngược, đau dạ dày. 

Da: phát ban. 

Tại vị trí tiêm truyền: viêm tĩnh mạch. 

Ít gặp 

Chuyển hóa: giảm cảm giác thèm ăn, tăng natri huyết, giảm kali huyết, phù. 

Tiêu hóa: nôn, buồn nôn, tiêu chảy. 

Thần kinh: đau đầu, dị cảm. 

Hô hấp: khó thở. 

Gan mật: tăng thoảng qua nồng độ alkalin phosphatase, AST, ALT trong máu. 

Tai: rối loạn thính giác. 

Hiếm gặp 

Máu và bạch huyết: thiếu máu bất sản, tăng bạch cầu ưa acid.

Rất hiếm gặp 

Miễn dịch: sốc phản vệ. 

Mắt: giảm thị lực. 

Gan mật: gan nhiễm mỡ (hồi phục sau khi ngừng thuốc). 

Chưa xác định được tần suất 

Máu và bạch huyết: giảm bạch cầu, giảm bạch cầu hạt, giảm bạch cầu trung tính, giảm tiểu cầu. 

Tâm thần: lú lẫn. 

Tim: loạn nhịp tim. 

Hô hấp: cơn hen cấp. 

Tiêu hóa: viêm đại tràng giả mạc. 

Gan mật: viêm gan, viêm gan tắc mật, vàng da. 

Da: phù mạch, phù mặt, ngứa, mề đay. 

Hướng dẫn cách xử trí ADR 

Khi có dấu hiệu của phản ứng quá mẫn nghiêm trọng (toát mồ hôi, buồn nôn, tím tái) cần ngừng truyền fosfomycin ngay lập tức và tiến hành cấp cứu bệnh nhân. 

Trường hợp xác định hoặc nghi ngờ tiêu chảy liên quan đến Clostridium difficile, ngừng liệu pháp kháng sinh đang dùng và chuyển ngay sang phác đồ điều trị thích hợp. Không dùng các thuốc giảm nhu động ruột trong trường hợp này. 

Nếu nghi ngờ các phản ứng bất thường nặng, cần ngừng thuốc, kết hợp duy trì các chức năng sống và điều trị triệu chứng kèm theo.

10 Liều lượng và cách dùng 

10.1 Cách dùng 

Bột pha hỗn dịch uống fosfomycin tromethamol: Không được uống trực tiếp bột thuốc; phải hòa bột thuốc vào một cốc nước để nguội (khoảng 100 ml) rồi uống ngay. Không pha thuốc với nước nóng. Uống thuốc vào lúc dạ dày rỗng (2 - 3 giờ trước hoặc sau khi ăn), nên uống trước khi đi ngủ và khi bàng quang rỗng. 

Thuốc dạng bột pha tiêm fosfomycin dinatri: Hoàn nguyên lọ bột thuốc 2 g, 4 g, 8 g bằng lần lượt 50, 100, 200 ml nước cất pha tiêm, hoặc Glucose 5%, hoặc glucose 10%. Dung dịch thuốc được dùng để truyền tĩnh mạch, thời gian truyền phụ thuộc vào liều dùng: truyền 2 g tối thiểu trong 15 phút; 4 g trong tối thiểu 30 phút và 8 g trong tối thiểu 60 phút. 

10.2 Liều lượng 

Nhiễm khuẩn đường tiết niệu dưới chưa có biến chứng ở nữ giới: Uống 3 g fosfomycin (dạng trometamol) một liều duy nhất. Dự phòng nhiễm khuẩn đường tiết niệu trong phẫu thuật hoặc thủ thuật chẩn đoán liên quan đến đường tiết niệu dưới: Uống liều đầu 3 g fosfomycin (dạng trometamol) 3 giờ trước phẫu thuật/thủ thuật; liều thứ 2 sau phẫu thuật 24 giờ. 

Các nhiễm khuẩn toàn thân ở người lớn và trẻ em khi liệu pháp kháng sinh ban đầu không phù hợp hoặc thất bại: Dùng fosfomycin natri truyền tĩnh mạch. 

Liều dùng fosfomycin đường tĩnh mạch trên bệnh nhân có chức năng thận bình thường như sau: 

Người lớn và trẻ em ≥ 12 tuổi (>40 kg): 

Viêm tủy xương: 12 - 24 g, chia 2 - 3 lần/ngày. 

Nhiễm khuẩn đường tiết niệu có biến chứng: 12 - 16 g, chia 2 - 3 lần/ngày. 

Nhiễm khuẩn hô hấp dưới mắc phải tại bệnh viện: 12 - 24 g, chia 2 - 3 lần/ngày. 

Viêm màng não nhiễm khuẩn: 16 - 24 g, chia 3 - 4 lần/ngày. 

Liều dùng 1 lần không quá 8 g. Mức liều cao chia 3 lần/ngày dùng trong các trường hợp nặng khi đã biết hoặc nghi ngờ tác nhân gây bệnh nhạy cảm. Dữ liệu về an toàn cho mức liều từ 16 g/ngày trở lên còn hạn chế, do đó cần đặc biệt thận trọng khi sử dụng các mức liều này. 

Trẻ sơ sinh, trẻ nhỏ và trẻ em < 12 tuổi (< 40 kg): liều dùng được tính toán theo tuổi và cân nặng như sau: 

Trẻ sơ sinh thiếu tháng (tuổi thai hiệu chỉnh, bằng tổng tuổi thai khi sinh và tuổi sau sinh, <40 tuần): 100 mg/kg, chia 2 lần/ngày. Trẻ sơ sinh (tuổi thai hiệu chỉnh 40 - 44 tuần): 200 mg/kg, chia 3 lần/ngày. 

Trẻ nhỏ 1 - 11 tháng (cân nặng < 10 kg): 200 - 300 mg/kg, chia 3 lần/ngày. Liều 300 mg/kg/ngày được khuyến cáo trong các trường hợp nhiễm khuẩn nặng và/hoặc nghiêm trọng (viêm màng não nhiễm khuẩn), đặc biệt khi đã biết hoặc nghi ngờ tác nhân gây bệnh có mức độ nhạy cảm trung bình. 

Trẻ nhỏ 1 - 12 tuổi (cân nặng 10 - 40 kg): 200 - 400 mg/kg, chia 3 - 4 lần/ngày. Liều 400 mg/kg/ngày được khuyến cáo trong các trường hợp nhiễm khuẩn nặng và/hoặc nghiêm trọng (viêm màng não nhiễm khuẩn), đặc biệt khi đã biết hoặc nghi ngờ tác nhân gây bệnh có mức độ nhạy cảm trung bình. 

Thời gian điều trị phụ thuộc vào loại nhiễm khuẩn, mức độ nhiễm khuẩn và tình trạng lâm sàng của bệnh nhân. Cần tham khảo thêm các hướng dẫn điều trị về thời gian điều trị. 

Trên bệnh nhân suy giảm chức năng thận: 

Người lớn và trẻ em ≥ 12 tuổi: Liều khởi đầu bằng 100% liều khuyến cáo cho bệnh nhân có chức năng thận bình thường; liều duy trì được hiệu chỉnh theo ClCr như sau: 

Trên bệnh nhân dùng liệu pháp thay thế thận: Đối với bệnh nhân đang thẩm phân máu (mỗi 48 giờ), đưa fosfomycin 2 g mỗi khi kết thúc chu kỳ. Trường hợp đang lọc máu liên tục tĩnh mạch - tĩnh mạch (pha loãng sau quả lọc), fosfomycin được thải loại đáng kể, do đó bệnh nhân không cần hiệu chỉnh liều. Trường hợp lọc máu liên tục tĩnh mạch - tĩnh mạch (pha loãng trước quả lọc) và các liệu pháp thay thế thận khác: Hiện chưa có dữ liệu lâm sàng. 

Trẻ em < 12 tuổi: Chưa có khuyến cáo về liều cho trường hợp suy giảm chức năng thận. 

11 Tương tác thuốc 

Metoclopramid và các thuốc làm tăng nhu động đường tiêu hóa khi dùng đồng thời với fosfomycin đường uống sẽ làm giảm nồng độ fosfomycin trong huyết tương và trong nước tiểu. 

Fosfomycin có tác dụng hiệp đồng tăng mức in vitro với kháng sinh nhóm beta-lactam như penicilin, ampicilin, cefazolin hoặc carbapenem; và kháng sinh diệt tụ cầu như linezolid, quinupristin dalfopristin, moxifloxacin. 

12 Tương kỵ 

Chưa ghi nhận thuốc nào có tương kỵ với fosfomycin, tuy nhiên không nên trộn dung dịch thuốc tiêm fosfomycin với các chế phẩm truyền tĩnh mạch khác ngoại trừ các dung môi tương hợp (nước cất pha tiêm, glucose 5%, glucose 10%). 

13 Quá liều và xử trí 

Triệu chứng: Quá liều fostomycin đường uống có thể xuất hiện các triệu chứng nổi loạn tiền đình, giảm thính lực, rối loạn vị giác. Quá liều fostomycin đường tiêm có thể xuất hiện hạ huyết áp, buồn ngủ, rối loạn điện giải, giảm tiểu cầu, giảm prothrombin. 

Xử trí: Không có thuốc giải độc đặc hiệu, do vậy khi gặp ngộ độc, cần phải áp dụng biện pháp điều trị tích cực, điều trị triệu chứng và loại fostomycin ra khỏi cơ thể. Bổ sung nước giúp tăng thải thuốc qua đường tiểu. Lọc máu có thể thải loại fosfomycin, nửa đời thải trừ trung bình khoảng 4 giờ. 

Cập nhật lần cuối: 2020.