Flumazenil

Bài viết biên soạn theo

Dược thư quốc gia Việt Nam, lần xuất bản thứ ba

Do Bộ Y Tế ban hành Quyết định số 3445/QĐ-BYT ngày 23 tháng 12 năm 2022

FLUMAZENIL

Tên chung quốc tế: Flumazenil.

Mă ATC: V03AB25.

Loại thuốc: Chất đối kháng benzodiazepin.

1 Dạng thuốc và hàm lượng

Thuốc tiêm: 0,1 mg/ml (5 ml, 10 ml).

2 Dược lực học

Flumazenil là một imidazobenzodiazepin. Đây là chất đối kháng benzodiazepin tác dụng cạnh tranh trên hệ TKTW tại thụ thể benzodiazepin. Flumazenil chọn tác dụng của các chất chủ vận trên thụ thể  benzodiazepin nhu cyclopyrolon và triazolopiridazin.

Tuy nhiên, flumazenil không có tác dụng với những chất không ái lực với thụ thể benzodiazepin và vì thế flumazenil không tác động đến các barbiturat, Ethanol, meprobamat, các chất tương tự GABA hoặc các chủ vận trên thụ thể adenosin.

Sau khi tiêm truyền flumazenil trong vòng 30 - 60 giây, tác dụng giảm đau và gây ngủ của benzodiazepin bị mất đi nhanh chóng. Tác dụng đối kháng benzodiazepin mất đi trong vòng 1 - 3 giờ, tùy thuộc vào liều và nửa đời thải trừ của benzodiazepin đã được dùng.

3 Dược động học

3.1 Phân bố

Flumazenil là một bazơ yếu thân mỡ, liên kết khoảng 50% với protein huyết tương (2/3 liên kết với Albumin). Flumazenil được phân bố rộng rãi qua hệ mạch máu. Nửa đời thải trừ từ 4 - 15 phút. Thể tích phân bố ở trạng thái ổn định (Vss) là 0,9 - 1,1 lit/kg.

3.2 Chuyển hóa

Flumazenil được chuyển hóa tại gan, chủ yếu thành dạng acid carboxylic không có hoạt tính, nó có trong huyết tương (ở dạng tự do) và trong nước tiểu (ở dạng tự do và liên hợp).

3.3 Thải trừ

Thuốc được thải trừ ở dạng chất chuyển hóa, chủ yếu qua nước tiểu. Hầu như flumazenil dạng không đổi không được bài tiết qua nước tiểu. Điều này cho thấy sự thoái giáng chuyển hóa hoàn toàn của hoạt chất trong cơ thể. Thuốc được đánh dấu phóng xạ thải trừ hoàn toàn trong vòng 72 giờ, với 90 – 95% phóng xạ xuất hiện trong nước tiểu và 5 - 10% trong phân. Quá trình thải trừ diễn ra nhanh chóng, thể hiện qua nửa đời thải trừ ngắn, từ 40 - 80 phút. Tổng độ thanh thải trong huyết tương của flumazenil là 0,8 – 1,0 lít/giờ/kg. Dược động học của flumazenil tỷ lệ với liều lượng trong phạm vi liều điều trị và lên đến 100 mg. Ăn uống trong quá trình truyền flumazenil tĩnh mạch dẫn đến tăng 50% Độ thanh thải có thể do tăng tưới máu gan sau ăn.

4 Chỉ định

Flumazenil được chỉ định để đảo ngược hoàn toàn hoặc một phần tác dụng an thần trung ương của các benzodiazepin. Do đó, Flumazenil được sử dụng trong gây mê và hồi sức tích cực như sau:

4.1 Trong gây mê

Làm hết tác dụng gây mê trong gây mê toàn thân và/hoặc duy trì bằng benzodiazepin ở bệnh nhân nhập viện.

Đảo ngược tác dụng an thần của benzodiazepin trong các thủ thuật chẩn đoán và điều trị ngắn hạn ở bệnh nhân cấp cứu và bệnh nhân nhập viện.

Đảo ngược tình trạng an thần còn ý thức gây ra bằng benzodiazepin ở trẻ em > 1 tuổi.

4.2 Trong hồi sức tích cực

Đảo ngược đặc hiệu các tác dụng tại trung ương của các benzodiazepin để phục hồi hô hấp tự nhiên. Chẩn đoán và điều trị ngộ độc hoặc quá liều chỉ với hoặc chủ yếu là benzodiazepin.

5 Chống chỉ định

Quá mẫn với flumazenil hoặc benzodiazepin.

Người bệnh đã dùng benzodiazepin để kiểm soát các tình trạng đe dọa tính mạng (ví dụ: kiểm soát tăng áp lực nội sọ và trạng thái động kinh).

Người bệnh có dấu hiệu quá liều nghiêm trọng của thuốc chống trầm cảm ba vòng.

6 Thận trọng

6.1 Nguy cơ co giật

Đảo ngược tác dụng của benzodiazepin có thể liên quan đến việc yếu tố nguy cơ có thể xảy ra co giật bao gồm: ngừng đồng thời khởi phát các cơn co giật ở một số quần thể có nguy cơ cao. Các thuốc an thần, điều trị gần đây với benzodiazepin đường tiêm liều lặp lại, múa giật mạnh hoặc co giật trước khi dùng flumazenil trong các trường hợp quá liều hoặc ngộ độc đồng thời thuốc chống trầm cảm ba vòng.

Flumazenil không được khuyến cáo trong các trường hợp ngộ độc thuốc chống trầm cảm ba vòng nghiêm trọng, biểu hiện bằng các nhịp tim (QRS rộng, rối loạn nhịp thất, blốc tim), các dấu hiệu bất thường về vận động (co giật, cứng đờ, co giật khu trú), rối loạn kháng cholinergic (giãn đồng tử, khô niêm mạc, giảm nhu động) và trụy tim mạch. Trong những trường hợp như vậy, nên ngừng dùng flumazenil và cho bệnh nhân tiếp tục an thần (hỗ trợ tuần hoàn và thông khí khi cần thiết) cho đến khi các dấu hiệu ngộ độc thuốc chống trầm cảm giảm bớt. Điều trị bằng flumazenil không có lợi ích nào cho bệnh nhân nặng quá liều nhiều loại thuốc ngoài việc đảo ngược tác dụng an thần và không nên dùng trong trường hợp có khả năng co giật (do bất kỳ nguyên nhân nào). Liều flumazenil phải được cá thể hóa và phải chuẩn bị sẵn sàng để xử trí co giật. Hầu hết các trường hợp co giật liên quan đến dùng flumazenil đều cần điều trị và đã được điều trị thành công bằng benzodiazepin, Phenytoin hoặc barbiturat. Vì có mặt của flumazenil nên có thể cần liều benzodiazepin cao hơn bình thường.

6.2 Giảm thông khí (ức chế hô hấp)

Những bệnh nhân đã dùng flumazenil để đảo ngược tác dụng của benzodiazepin (sau khi gây mê còn ý thức hoặc gây mê toàn thân) nên được theo dõi để hồi phục sự ức chế hô hấp hoặc các tác dụng, còn lại của benzodiazepin trong một khoảng thời gian thích hợp (lên đến 120 phút các dấu hiệu về điện tâm đồ, mạch, oxy, sự tỉnh táo của bệnh nhân và các dấu hiệu quan trọng khác như nhịp tim, tần số thở và huyết áp) dựa trên liều lượng và thời gian tác dụng của benzodiazepin được sử dụng.

Trong gây mê ở giai đoạn cuối của phẫu thuật, không nên dùng flumazenil cho đến khi tác dụng của thuốc giãn cơ ngoại vi đã được đảo ngược hoàn toàn.

Các trường hợp quá liều phải luôn theo dõi bệnh nhân có thể bị tác dụng an thần lại cho đến khi bệnh nhân ổn định và không còn khả năng bị tác dụng an thần lại.

Ở những bệnh nhân có nguy cơ cao, nên cân nhắc giữa lợi ích an thần do benzodiazepin gây ra với nguy cơ bị tỉnh nhanh. Ở những bệnh nhân (như mắc bệnh tim mạch) duy trì một mức độ an thần nhất định có thể thích hợp hơn là hoàn toàn tỉnh táo.

Nên tránh tiêm nhanh flumazenil. Ở những bệnh nhân dùng liều cao và hoặc dài ngày với benzodiazepin mà ngừng vào bất kỳ thời điểm nào trong những tuần trước khi dùng flumazenil, tiêm nhanh các liều ≥ 1 000 microgam dẫn đến các triệu chứng cai thuốc. Nên cân nhắc giữa lợi ích của việc sử dụng flumazenil với nguy cơ xuất hiện các triệu chứng cai thuốc. Nếu xảy ra các triệu chứng cai thuốc mặc dù đã chỉnh liều theo từng cá thể, nên tiêm tĩnh mạch . chậm liều thấp benzodiazepin (Diazepam hoặc midazolam). Ở những bệnh nhân lo lắng trước khi phẫu thuật hoặc có tiền sử lo lắng mãn tính hoặc từng đợt, cần điều chỉnh liều flumazenil cẩn thận. Do khả năng gây an thần lại và ức chế hô hấp, trẻ em đã được an thần trước đó bằng Midazolam nên được theo dõi ít nhất 2 giờ sau khi dùng flumazenil. Trong trường hợp dùng các thuốc an thần benzodiazepin khác, thời gian theo dõi phải được điều chỉnh theo thời gian tác dụng dự kiến của thuốc.

Ở những bệnh nhân bị chấn thương não nặng (và/hoặc áp lực nội sọ không ổn định) dùng flumazenil - để đảo ngược tác dụng của benzodiazepin - có thể gây xuất hiện tăng áp lực nội sọ. Flumazenil không được khuyến cáo để điều trị các bệnh phụ thuộc benzodiazepin hoặc để điều trị các hội chứng cai benzodiazepin kéo dài.

Các cơn hoảng sợ đã được báo cáo sau khi sử dụng flumazenil những bệnh nhân có tiền sử rối loạn hoảng sợ. Do tần suất dung nạp và lệ thuộc benzodiazepin tăng lên ở bệnh nhãn nghiện rượu và phụ thuộc vào thuốc khác nên thận trọng khi sử dụng flumazenil cho những bệnh nhân này.

Tác dụng đối kháng của flumazenil đặc hiệu với các benzodiazepin, do đó sẽ không có tác dụng với các chất khác.

7 Thời kỳ mang thai

Không chống chỉ định sử dụng flumazenil khẩn cấp trong thời kỳ mang thai.

Chỉ nên dùng flumazenil trong thời kỳ mang thai nếu lợi ích cho người mẹ hơn hẳn những nguy cơ có thể xảy ra cho thai nhi.

8 Thời kỳ cho con bú

Không chống chỉ định sử dụng flumazenil khẩn cấp trong thời kỳ cho con bú.

Không rõ liệu flumazenil có bài tiết qua sữa mẹ hay không. Do đó, nên ngừng cho con bú trong 24 giờ khi sử dụng flumazenil.

9 Tác dụng không mong muốn (ADR)

9.1 Rất thường gặp

Buồn nôn (trong khi gây mê).

9.2 Thường gặp

Phản ứng dị ứng, lo lắng khi tiêm nhanh, cảm xúc không ổn định, mất ngủ, buồn ngủ. chóng mặt, nhức đầu, kích động khi tiêm nhanh, run, khô miệng, giảm thông khí, rối loạn ngôn ngữ, loạn cảm. Song thị, lác, chảy nước mắt. Đánh trống ngực khi truyền thuốc nhanh. Đỏ bừng, hạ huyết áp, hạ huyết áp tư thế đứng, tăng huyết áp thoáng qua (khi thức giấc). Nôn (trong khi gây mê), nấc cụt, ra mồ hôi, đau vị trí tiêm.

9.3 Ít gặp

Hoảng sợ, kích động, co giật (ở bệnh nhân bị động kinh hoặc suy gan nặng, chủ yếu sau khi điều trị dài ngày bằng benzodiazepin hoặc lạm dụng nhiều thuốc. Bất thường về nghe. Nhịp tim nhanh hoặc chậm, ngoại tâm thu. Run cơ.

9.4 Hiếm gặp

Phản ứng quá mẫn nghiêm trọng (bao gồm cả phản vệ)

9.5 Chưa xác định được tần suất

Các triệu chứng ngừng thuốc (kích động, lo lắng, cảm xúc không ổn định, lú lẫn, loạn cảm, nhịp tim nhanh, chóng mặt, đổ mồ hôi), sau khi tiêm nhanh liều 1 mg trở lên ở những bệnh nhân dùng liều cao và/hoặc dài ngày với các thuốc benzodiazepin ngừng vào bất kỳ thời điểm nào trong những tuần trước khi dùng flumazenil; cơn hoảng sợ (ở những bệnh nhân có tiền sử phản ứng hoảng sợ); khóc bất thường, kích động, hung hăng (dữ liệu về ADR ở trẻ em nói chung tương tự như ở người lớn).

10 Liều lượng và cách dùng

10.1 Cách dùng

Flumazenil được tiêm hoặc truyền tĩnh mạch chậm. Thuốc chỉ được sử dụng dưới sự theo dõi trực tiếp của thầy thuốc chuyên khoa có kinh nghiệm sử dụng thuốc.

10.1.1 Người lớn

Gây mê: Liều khởi đầu là 200 microgam, tiêm tĩnh mạch trong 15 giây. Sau đó cứ 60 giây lại tiêm 100 microgam nếu cần thiết.

Liều thông thường 300 - 600 microgam, điều chỉnh liều tùy thuộc vào đặc điểm của bệnh nhân và loại thuốc benzodiazepin được sử dụng. Liều tối đa là 1.000 microgam.

Hồi sức tích cực:

• Liều khởi đầu là 300 microgam, tiêm tĩnh mạch trong 15 giây. Sau đó cứ 60 giây lại tiêm 100 microgam nếu cần thiết, đến tổng liều 2.000 microgam hoặc cho đến khi bệnh nhân tỉnh. Nếu buồn ngủ tái phát, có thể tiêm bolus tiếp flumazenil liều thứ hai. Truyền tĩnh mạch 100 - 400 microgam/giờ có thể hữu ích. Liều lượng và tốc độ truyền phải được điều chỉnh theo từng cá thể để đạt được mức độ tỉnh táo mong muốn.
• Nếu không đạt được sự cải thiện đáng kể về ý thức hoặc chức năng hô hấp sau khi dùng lặp lại nhiều liều flumazenil thì phải xác định nguyên nhân không phải do benzodiazepin. Nên ngừng truyền thuốc sau mỗi 6 giờ để xác minh xem có xảy ra tình trạng an thần trở lại hay không. Để tránh các triệu chứng cai thuốc ở những bệnh nhận được điều trị trong thời gian dài với liều cao benzodiazepin trong hồi sức tích cực, phải chỉnh liều flumazenil theo từng cá thể và phải tiêm chậm.

10.1.2 Trẻ em

Trẻ em > 1 tuổi: Để làm mất tác dụng an thần của benzodiazepin dùng trong giảm ý thức hay gây mê, liều khởi đầu là 0,01 mg/kg (tối đa 0,2 mg), tiêm tĩnh mạch trong 15 giây. Nếu ý thức chưa trở lại như mong muốn, sau 45 giây có thể tiêm thêm 0,01 mg/kg và nếu cần cách 60 giây lại tiêm (tối đa 4 lần tiêm thêm) cho đến tổng liều tối đa là 0,05 mg/kg hoặc 1.000 microgam, tùy theo mức liều nào thấp hơn. Phải cá thể hóa liều theo đáp ứng của trẻ. Không có dữ liệu về tính an toàn và hiệu quả của việc dùng lặp lại flumazenil cho trẻ em trong trường hợp bị an thần lại.

Trẻ em ≤ 1 tuổi. Không có đủ dữ liệu về việc sử dụng fumazenil. Vì vậy, chỉ nên dùng flumazenil cho trẻ em < 1 tuổi nếu lợi ích có thể có cho bệnh nhân lớn hơn nguy cơ có thể xảy ra.

10.1.3 Người suy thận hoặc suy gan

Không cần điều chỉnh liều ở người suy thận. Tuy nhiên, thuốc chuyển hóa chủ yếu ở gan, nên cẩn thận hiệu chỉnh liều ở người có tổn thương gan.

10.1.4 Người cao tuổi

Chưa xác định được liều ở người cao tuổi, nhưng cần chú ý là người cao tuổi đặc biệt nhạy cảm với thuốc này.

11 Tương tác thuốc

Flumazenil ức chế tác dụng trên hệ TKTW của benzodiazepin bằng tương tác cạnh tranh ở thụ thể. Tác dụng của các chất không thuộc nhóm benzodiazepin, nhưng tác động qua thụ thể benzodiazepin như apiclon triazolopyridazin và các thuốc khác cũng vẫn bị flumazenil ức chế. Tuy nhiên, flumazenil không có hiệu lực khi mất ý thức do các loại thuốc không tác dụng qua con đường này.

Chưa thấy có những tương tác với các thuốc ức chế hệ TKTW khác. Tuy nhiên, vẫn cần rất thận trọng khi dùng flumazenil trong trường hợp quá liều do vô ý vì tác dụng độc của thuốc hướng thần khác (đặc biệt loại thuốc chống trầm cảm ba vòng) dùng đồng thời có thể tăng lên khi tác dụng của benzodiazepin giảm xuống.

12 Quá liều và xử trí

Ngay cả khi tiêm tĩnh mạch flumazenil với liều 100 mg, không thấy có triệu chứng quá liều nào.

12.1 Triệu chứng

Trong trường hợp quá liều hỗn hợp nhiều loại thuốc, đặc biệt là với thuốc chống trầm cảm ba vòng, các tác dụng không mong muốn (như co giật, rối loạn nhịp tim) có thể xuất hiện cùng với sự đảo ngược tác dụng của benzodiazepin bằng flumazenil

12.2 Xử trí

Có rất ít kinh nghiệm về quá liều cấp flumazenil. Không có thuốc giải độc đặc hiệu. Điều trị triệu chứng và hỗ trợ. 

Cập nhật lần cuối: 2021.