Epirubicin Hydrochlorid

Bài viết biên soạn dựa theo

Dược thư quốc gia Việt Nam, lần xuất bản thứ ba

Đây là phiên bản mới nhất của Dược thư Việt Nam do Bộ Y tế ban hành Quyết định số 3445/QĐ-BYT ngày 23 tháng 12 năm 2022

Trang 672-675, tải PDF TẠI ĐÂY

EPIRUBICIN HYDROCLORID 

Tên chung quốc tế: Epirubicin hydrochloride. 

Mã ATC: L01DB03. 

Loại thuốc: Thuốc chống ung thư nhóm anthracyclin. 

1 Dạng thuốc và hàm lượng 

Thuốc tiêm truyền tĩnh mạch hoặc truyền nhỏ giọt vào bàng quang: 2 mg/ml. Lọ 25 ml, 50 ml, 100 ml. 

Thuốc bột pha tiêm: Lọ 10 mg, 50 mg. 

2 Dược lực học 

Epirubicin là 4’-epime của Doxorubicin và là dẫn chất bán tổng hợp của daunorubicin. Thuốc thuộc nhóm anthracyclin có tác dụng gây độc tế bào tương tự như doxorubicin và daunorubicin. Cơ chế tác dụng được cho là thuốc tạo thành một phức hợp với DNA bằng cách xen vào giữa các cặp base dẫn đến ức chế tổng hợp DNA và ức chế tổng hợp RNA phụ thuộc DNA. Sự tổng hợp protein cũng bị ức chế. Sự xen kẽ của thuốc vào giữa các cặp base kích hoạt topoisomerase làm tách rời DNA và tế bào bị chết. DNA helicase cũng bị ức chế nên sự sao chép và phiên mã bị ngăn chặn. Epirubicin còn tạo ra các gốc tự do độc với tế bào. 

Các nghiên cứu trên động vật và test in vitro cho thấy cơ chế tác dụng và tác dụng chống khối u của epirubicin và doxorubicin tương tự nhau nhưng epinbicin có chỉ số điều trị tốt hơn, ít độc tính về huyết học và tim hơn khi dùng liều tương đương tính theo mol. Để gây mức độ suy tủy tương đương, liều epirubicin có thể cao hơn liều doxorubicin khoảng 20%. Do có cùng cơ tác dụng, epirubicin và doxorubicin có phổ tác dụng tương tự chống nhiều u đặc và ung thư máu. In vitro có sự kháng chéo hoàn toàn giữa 2 anthracyclin này. 

Thuốc được dùng để điều trị ung thư vú và ung thư bề mặt bằng quang. Epirubicin còn được dùng kết hợp với các thuốc chống ung thư khác để điều trị bệnh bạch cầu cấp, u lympho, đa u tủy xương, một số khối u rắn như ung thư Wilms, ung thư dạ dày. 

3 Dược động học 

Sau khi tiêm tĩnh mạch liều 90 mg/m² và 120 mg/m² cho bệnh nhân ung thư, nồng độ đỉnh trung bình trong huyết thanh tương ứng là 817 nanogam/ml và 1.184 nanogam/ml. Nếu tiêm liều 150 mg/m² nồng độ đỉnh trong huyết thanh là 3.088 nanogam/ml đạt được sau 14 phút. Truyền tĩnh mạch liên tục epirubicin liều 6 mg/m³/ngày: nồng độ ổn định trong huyết thanh đạt được sau 78 giờ và dao động từ 3 đến 15 nanogam/ml.

77% thuốc gắn vào protein. Epirubicin được phân bố rất nhanh và nhiều vào các mô, nửa đời phân bố là 0,13 - 0,21 giờ. Thể tích phân bố trung bình sau một liều 60 - 150 mg/m2 là 21 - 27 lít/kg. 

Epirubicin bị chuyển hóa mạnh ở gan, nhưng cũng bị chuyển hóa ở các mô và tế bào khác, bao gồm cả hồng cầu. Chất chuyển hóa epirubicinol (13-hydroxyepirubicin) có hoạt tính gây độc tế bào và một lượng đáng kể các dẫn xuất glucuronid không có hoạt tính. 

Epirubicin được đào thải chủ yếu qua mật; nửa đời thải trừ huyết tương vào khoảng 30 - 40 giờ. Nửa đời thải trừ của epirubicinol là 20 - 31 giờ. Khoảng 20 - 27% được đào thải qua thận, trong đó 6% là dưới dạng không đổi, còn lại là dưới dạng epirubicinol và các chất chuyển hóa khác. 10% liều được tìm thấy trong nước tiểu trong vòng 48 giờ. Thanh thải toàn thân là 1 - 1,5 lít/phút. Thuốc không qua hàng rào máu - não. 

Độ thanh thải của epirubicin giảm ở phụ nữ cao tuổi và người suy gan. 

4 Chỉ định 

Ung thư vú. 

Ung thư bề mặt bàng quang. 

5 Chống chỉ định 

Người quá mẫn với epirubicin, các anthracyclin, các anthracenedion. 

Người bệnh có số lượng bạch cầu trung tính dưới 1,5 ×  10⁹/lít (1.500/mm3). 

Người bị bệnh cơ tim nặng, suy tim nặng, loạn nhịp tim nặng, người mới bị nhồi máu cơ tim, đau thắt ngực không ổn định. 

Suy gan nặng. 

Người từng được điều trị bằng anthracyclin tới liều tích lũy tối đa. 

Người bị viêm co thắt bàng quang, tiểu tiện khó, tiểu ra máu, ung thư xâm nhập bàng quang, nhiễm khuẩn đường tiết niệu (đối với các chỉ định truyền chậm vào bàng quang). 

6 Thận trọng 

Trẻ em và người già có nguy cơ cao bị độc lên tim. 

Người suy gan: Không dùng cho người bị suy gan nặng. Phải giảm liều ở người bị suy gan nhẹ và vừa. 

Người suy thận: Phải giảm liều ở người bị suy thận nặng. 

Người suy tủy xương: Cần phải giảm liều. 

Epirubicin rất độc và phải được các thầy thuốc chuyên khoa có kinh nghiệm chỉ định và giám sát điều trị. 

Trước và trong khi điều trị, phải theo dõi các chỉ số huyết học, chức năng gan, thận và tim. Phải giám sát các biểu hiện lâm sàng của suy tủy (giảm bạch cầu hạt, nhiễm khuẩn) và nhiễm độc tim (suy tim sung huyết) do liều tích lũy của epirubicin, đặc biệt là ở người cao tuổi và trẻ em. Bệnh nhân phải được phục hồi sau những độc tính cấp (viêm miệng, giảm bạch cầu trung tính, giảm tiểu cầu, nhiễm khuẩn toàn thân) của các phác đồ hóa chất trước đó, trước khi bắt đầu trị liệu bằng epirubicin. 

Phải ngừng ngay epirubicin khi có dấu hiệu đầu tiên của chức năng tim bị tổn thương. Độc tính trên máu phụ thuộc vào liều, biểu hiện là hội chứng giảm bạch cầu, giảm bạch cầu hạt có thể hồi phục được trong trường hợp ngộ độc cấp quá liều. 

Độc tính trên tim mạch phụ thuộc vào liều tích lũy và biểu hiện giới hạn liều tích tụ gây độc. Tỷ lệ phát triển thành suy tim sung huyết là 0,9%; 1,6% và 3% tương đương với liều tích lũy 550, 700 và 800 mg/m da. Nguy cơ suy tim sung huyết tăng nhanh khi liều tích lũy vượt quả 900 mg/m. Độc tính có thể xảy ra ở liều tích lũy thấp hơn bất kể là có hay không các yếu tố nguy cơ cho tim. Nguy cơ độc trên tim mạch có thể được giảm xuống khi theo dõi chặt chẽ LVEF (phân suất tống máu thất trái) trong quá trình điều trị. Với bệnh nhân có nguy cơ cao, bắt buộc theo dõi chức năng tim, đánh giả nguy cơ - lợi ích trong quá trình điều trị. 

Độc tính gây ung thư: Bệnh bạch cầu cấp dòng tủy (AML) thứ phát đã được ghi nhận, nguy cơ này tăng khi kết hợp với các thuốc chống ung thư khác tác hại lên DNA hoặc tăng liều anthracyclin. Bệnh bạch cầu do điều trị epirubicin lâu ngày gây ra khoảng 0,2 và 0,8% sau 3 và 5 năm. 

Độc tính tại chỗ: Hoại tử tại chỗ do tiêm vào mạch máu nhỏ hoặc tiêm nhiều lần tại một mạch máu. 

Chiếu xạ: Có thể làm tăng độc tính và phản ứng viêm ở chỗ bị chiếu tia. 

7 Thời kỳ mang thai 

Epirubicin gây đột biến, ung thư. Không dùng epirubicin cho phụ nữ mang thai. Cần giải thích cho phụ nữ trong tuổi sinh đẻ biết về các nguy cơ đối với thai khi dùng epirubicin. Người đang được điều trị bằng epirubicin cần tránh mang thai. 

8 Thời kỳ cho con bú 

Không biết epirubicin có phân bố vào sữa không. Tuy nhiên, vì các anthracyclin khác có vào sữa và do epirubicin có khả năng gây ra các phản ứng phụ rất nặng ở trẻ nên người mẹ phải ngừng cho con bú khi được điều trị bằng epirubicin. 

9 Tác dụng không mong muốn (ADR) 

Epirubicin hydroclorid là thuốc có độc tính cao, chỉ số điều trị thấp. Đáp ứng điều trị thường đi kèm với dấu hiệu bị ngộ độc. Tác dụng độc chính của thuốc là lên các mô bình thường tăng sinh nhanh, nhất là tủy xương, ống tiêu hóa, niêm mạc miệng, nang lông. 

Toàn thân: sốt, chán ăn, nhiễm khuẩn, phản vệ (hiếm). 

Tại chỗ: kích ứng tĩnh mạch, hoại tử ở chỗ thuốc thoát mạch khi tiêm. 

Da, niêm mạc: rụng tóc, viêm niêm mạc, da và móng bị sẫm màu, mẫn cảm với ánh sáng, viêm kết mạc, viêm giác mạc, nổi mẩn, ngứa, nổi ban. 

Máu: giảm bạch cầu, giảm bạch cầu hạt có phục hồi; bạch cầu giảm vào ngày 10 - 14; trở về mức trước khi dùng thuốc vào ngày 21. Tủy xương có thể bị ức chế mạnh. Tác dụng phụ thuộc liều. 

Tiêu hóa: nôn, buồn nôn, ỉa chảy. 

Tim mạch: Các biểu hiện sớm là nhịp nhanh xoang, điện tâm đồ bất thường (sóng ST-T biến đổi không đặc hiệu), (Blốc) nhĩ thất, nhịp nhanh thất. 

Các biểu hiện muộn: Tổn thương cơ tim, giảm LVEF (phân suất tống máu thất trái) và suy tim sung huyết có thể dẫn đến tử vong. Nguy cơ ngộ độc lên tim tăng nếu có bệnh tim trước đó, chiếu xạ vùng trung thất, vùng trước tim, đã được điều trị trước đó bằng các anthracyclin hoặc anthracendion, dùng đồng thời với các thuốc có độc tính với tim. Tác dụng độc lên tim phụ thuộc vào liều epinubicin tích lũy và biểu hiện giới hạn liều tích lũy gây độc. Xác suất bị suy tim ở huyết ứng với liều tích lũy epirubicin ứng với liều 550, 700 và 900 mg là 0,9; 1,6 và 3,3%. Nguy cơ suy tim ở huyết tăng nhanh khi tổng liều tích tụ vượt quá 900 mg/m². Cần đánh giá phân suất tống máu thất trái thường xuyên và ngừng thuốc ngay khi có dấu hiệu suy tim. Với các bệnh nhân có nguy cơ cao bị nhiễm độc epirubicin phải theo dõi thật chặt chẽ chức năng tìm và cân nhắc lợi ích của dùng thuốc với nguy cơ bị suy tim. Viêm tắc tĩnh mạch, huyết khối động mạch, tắc động mạch phổi có thể xảy ra. 

Thần kinh: cơn bốc hỏa, ngủ vùi. 

Tiết niệu, sinh dục: vô kinh không hồi phục ở phụ nữ, có thể gây rối loạn thể nhiễm sắc ở tinh trùng người. Bệnh nhân được điều trị bằng epirubicin cần dùng biện pháp tránh thai. 

10 Liều lượng và cách dùng 

10.1 Cách dùng 

Epirubicin kích ứng mô rất mạnh nên được dùng theo đường tĩnh mạch, không được tiêm bắp hoặc tiêm dưới da. Dung dịch để dùng phải được pha bởi người có kinh nghiệm, không mang thai và phải mang phương tiện bảo vệ (ví dụ găng cao su). Phải rửa tay sau khi đã tháo bỏ găng. Nếu da, niêm mạc, mắt bị tiếp xúc với thuốc thì phải rửa ngay bằng thật nhiều nước, xà phòng và nước hoặc dung dịch Natri bicarbonat. Tránh dùng bàn chải cứng làm xước da và phải theo dõi y khoa ngay. Trước khi dùng phải kiểm tra các dung dịch epirubicin để tiêm xem có vẩn đục hay thay đổi màu sắc không. 

Không nên tiêm trực tiếp thuốc vào tĩnh mạch mà phải truyền vào tĩnh mạch thuốc pha trong dung dịch Natri clorid 0,9% hoặc dextrose 5%, thời gian tiêm truyền là từ 3 đến 5 phút, hoặc thời gian truyền có thể tới 30 phút. Tránh dùng các tĩnh mạch ở trên khớp hoặc tĩnh mạch ở xa. Tránh tiêm vào các tĩnh mạch nhỏ hoặc tiêm nhiều lần vào cùng một tĩnh mạch vì tĩnh mạch dễ bị xơ cứng. Phải hết sức tránh, không được để thuốc thoát khỏi mạch. Tốc độ truyền phụ thuộc vào thể tích dịch truyền và liều, thường là khoảng 3 - 20 phút. Nếu thấy nổi ban đỏ dọc theo tĩnh mạch được truyền hoặc cơn bốc hỏa ở mặt thì có thể là do truyền quá nhanh và sau đó có thể bị viêm tĩnh mạch tại chỗ hoặc viêm tắc tĩnh mạch. Thuốc có thể thoát mạch mà không có triệu chứng đau rát, thậm chí ngay cả khi hút máu qua kim truyền vẫn thấy máu trở về bình thường. Nếu có bất kỳ dấu hiệu nào là thuốc thoát mạch thì phải ngừng ngay và tìm chỗ khác để truyền. Epirubicin dễ gây nôn; có thể cho thuốc chống nôn trước khi dùng thuốc. 

10.2 Liều lượng 

Để có kết quả điều trị tốt nhất với ít tác dụng phụ nhất, liều epirubicin phải được căn cứ vào đáp ứng lâm sàng, tim mạch, gan, thận, huyết học cũng như dung nạp thuốc của bệnh nhân và vào hóa trị liệu, xạ trị đang được sử dụng. 

Nếu dùng epirubicin đơn trị liệu thì liều thường dùng là 60 - 90 mg/m² tiêm một lần; lặp lại sau 3 tuần; có thể chia liều này cho 2 - 3 ngày nếu cần. Để điều trị ung thư giai đoạn cuối, dùng 12,5 - 25 mg/m² tuần 1 lần. 

10.2.1 Điều trị ung thư vú sau phẫu thuật có hạch nách

Liều ban đầu được khuyên dùng là 100 - 120 mg/m² được tiêm vào ngày 1 của chu kỳ hoặc chia làm 2 liều đều nhau tiêm vào ngày 1 và ngày 8 của mỗi chu kỳ. Liều này được lặp lại cách nhau 3 - 4 tuần.

Trong thử nghiệm lâm sàng phác đồ 1 (FEC-100), 100 mg/m² epirubicin, 500 mg/m² fluorouracil và 500 mg/m²cyclophosphamid tất cả được truyền tĩnh mạch vào ngày 1, chu kỳ là 21 ngày và dùng trong 6 chu kỳ. 

Trong thử nghiệm phác đồ 2 (CEF-120), 60 mg/m² epirubicin và 500 mg/m² fluorouracil được truyền tĩnh mạch vào ngày 1 và ngày 8 của mỗi chu kỳ, kết hợp với uống 75 mg/m² cyclophosphamid vào ngày 1 và ngày 14 của mỗi chu kỳ; chu kỳ dài 28 ngày, trị liệu kéo dài 6 chu kỳ.

Trong thời gian trị liệu có thể dùng đồng thời cotrimoxazol hoặc nhóm fluoroquinolon để phòng nhiễm khuẩn.

Sau chu kỳ điều trị đầu tiên phải xem xét việc chỉnh liều dựa vào độc tính lên huyết học và ngoài huyết học. Nếu sau chu kỳ điều trị mà bệnh nhân có tiểu cầu giảm dưới 5,0 × 10¹⁰/lít (50.000/mm³), số lượng bạch cầu trung tính dưới 2,5 × 10¹⁰/lít (250/mm³), có sốt giảm bạch cầu hoặc bị nhiễm độc độ 3 hoặc 4 thì liều của mỗi thuốc chống ung thư cho ngày 1 của chu kỳ tiếp theo chỉ là 75% liều của chu kỳ trước. Ngày 1 của chu kỳ tiếp theo phải hoãn lại cho đến khi số lượng tiểu cầu ít nhất cũng phải là 1,0 × 10¹⁰/lít (100.000/mm³), số lượng bạch cầu trung tính ít nhất là 1,5 × 10¹⁰/lít (1.500/mm³) và nhiễm độc không phải huyết học máu giảm xuống độ 1 hoặc tốt hơn. 

Với bệnh nhân dùng phác đồ liều chia nhỏ 2 lần vào ngày 1 và ngày 8 của chu kỳ thì liều anthracyclin, fluorouracil và cyclophosphamid vào ngày 8 chỉ bằng 75% liều của ngày 1 nếu số lượng tiểu cầu là 7,5 × 10¹⁰ - 10 × 10¹⁰/lít (75.000 - 100.000/mm³); số lượng bạch cầu trung tính là 1,0 × 10⁹ - 1,499 × 10⁹/lít (1.000 - 1.499/mm³). Nếu số lượng tiểu cầu vào ngày 8 dưới 7,5 × 10/lít (75.000/mm³) hoặc số lượng bạch cầu trung tính dưới 1,0 × 10¹⁰/lít < 1000/mm³, hoặc bị nhiễm độc không phải huyết học độ 3 hoặc 4 thì không dùng các thuốc này vào ngày 8. 

10.2.2 Điều trị ung thư bàng quang

Truyền nhỏ giọt thuốc vào bàng quang; mỗi tuần 50 mg trong 50 ml dung dịch natri clorid 0,9% hoặc nước cất để được dung dịch có nồng độ 0,1%, dùng trong 8 tuần. Nếu có dấu hiệu viêm bàng quang do hóa chất thì giảm liều mỗi tuần xuống còn 30 mg trong 50 ml. Với carcinom tại chỗ, nếu dung nạp được thì có thể tăng liều tới 80 mg trong 50 ml mỗi tuần. 

Để tránh tái phát ở bệnh nhân đã cắt bỏ khối u qua niệu đạo dùng liều 50 mg/tuần trong 4 tuần; sau đó 50 mg mỗi tháng 1 lần trong 11 tháng. Phải giữ các dung dịch ở trong bàng quang 1 giờ sau khi được bơm vào. 

Kết hợp xạ trị với epirubicin làm tăng độc tính lên tế bào; bởi vậy thường không kết hợp xạ trị với các thuốc chống ung thư. Xạ trị được hoãn lại khi hóa trị đã chấm dứt để tránh độc tính chồng lên nhau. Epirubicin làm tăng độc tính của tia xạ lên tế bào. Dùng epirubicin sau xạ trị có thể gây đáp ứng viêm nhắc lại ở chỗ bị chiếu xạ. 

10.2.3 Trường hợp đặc biệt

Suy tủy (do điều trị mạnh hoặc có từ trước, hoặc tủy thâm nhiễm ung thư): Giảm liều epirubicin chu kỳ ban đầu còn 75 - 90 mg/m. 

Suy gan: Phải giảm liều. Trong thử nghiệm lâm sàng, nồng độ bilirubin huyết thanh 1,2 - 3 mg/dl, hoặc nồng độ AST gấp 2 - 4 lần giới hạn trên của bình thường: Giảm 50% liều epirubicin ban đầu. Nếu bilirubin > 3 mg/dl hoặc nồng độ AST gấp 4 lần giới hạn trên của bình thường: Dùng 25% liều ban đầu. Nếu suy gan nặng: Không dùng epirubicin. 

Suy thận nặng (nồng độ creatinin trong huyết thanh > 5 mg/dl): Có thể phải giảm liều. 

11 Tương tác thuốc 

Các thuốc chống ung thư khác: Làm tăng tác dụng dược lý cũng như độc tính của nhau. Phải giảm liều epirubicin nếu kết hợp. 

Paclitaxel: Dùng epirubicin ngay sau Paclitaxel làm tăng độc tính của epirubicin, có thể do paclitaxel làm epirubicin chậm chuyển thành epirubicinol là chất chuyển hóa ít độc lên tủy xương hơn. 

Thuốc có độc tính lên tim (ví dụ các thuốc chẹn kênh calci như Verapamil): 

Các thuốc có tác dụng lên tim có khả năng gây suy tim ứ máu. 

Cimetidin: Làm tăng nồng độ epirubicin trong huyết tương. 

Thuốc có tác dụng lên gan: Epirubicin bị chuyển hóa mạnh ở gan nên ảnh hưởng đến chuyển hóa, được động, tác dụng và độc tính của thuốc. 

Phenytoin: Làm giảm hấp thu Phenytoin. 

Fluorouracil: Epirubicin ức chế chuyển hóa của fluorouracil. 

12 Tương kỵ 

Epirubicin hydroclorid gây kết tủa với Heparin và fluorouracil 

Epirubicin tương kỵ với dung dịch có pH kiềm. 

Không được trộn epirubicin với các thuốc khác trong cùng một bom tiêm. 

13 Quả liều và xử trí 

13.1 Triệu chứng

Còn thiếu tài liệu về quá liều epirubicin. Các triệu chứng quá liều có thể là đau miệng, cảm giác rét run, phân có máu (tươi hoặc đen), ho ra máu, thiểu niệu, khó thở, nghẹn. 

13.2 Xử trí

Điều trị hỗ trợ bao gồm kháng sinh liệu pháp, truyền máu, truyền tiểu cầu, các yếu tố kích thích quần thể tế bào, chăm sóc tăng cường cho tới khi hết các triệu chứng nhiễm độc. Cần theo dõi cẩn thận vì suy tim, giảm huyết cầu có thể xảy ra sau nhiều tháng. 

Cập nhật lần cuối: 2018