Etidronat dinatri

Bài viết biên soạn dựa theo

Dược thư quốc gia Việt Nam, lần xuất bản thứ ba

Do Bộ Y Tế ban hành Quyết định số 3445/QĐ-BYT ngày 23 tháng 12 năm 2022

ETIDRONAT DINATRI 

Tên chung quốc tế: Etidronate disodium. 

Mã ATC: M05BA01 (acid etidronic). 

Loại thuốc: Chất ức chế tiêu hủy xương; thuốc chống tăng calci huyết. Dẫn chất của bisphosphonat. 

1 Dạng thuốc và hàm lượng 

Viên nén: 200 mg, 400 mg. 

2 Dược lực học 

Etidronat dinatri là một diphosphonat (bisphosphonat) tổng hợp, tương tự như pyrophosphat nội sinh, là chất ức chế chuyển hóa xương có trong tự nhiên. Khác với pyrophosphat, etidronat dinatri không bị enzym trong cơ thể thủy phân. 

Tác dụng trên xương: Xương là vị trí tác động chính của etidronat dinatri. Tác dụng dược lý chủ yếu của etidronat dinatri là làm giảm tiêu xương bình thường và bất thường. Quá trình tạo xương thưởng đi đôi với tiêu xương, nên tạo xương giảm thường làm cho chu chuyển xương cũng giảm. 

Chưa biết rõ cơ chế tác dụng của etidronat dinatri trong điều trị bệnh xương Paget và trong dự phòng cốt hóa lạc chỗ. Các nghiên cứu hóa học và in vitro cho thấy etidronat dinatri hấp phụ vào các tinh thể hydroxyapatit và do đó ức chế những tinh thể này phát triển và hòa tan. Về lý thuyết, chính tác dụng này làm chậm tái tạo quá mức xương trong bệnh xương Paget và ngăn ngừa hoặc làm chậm sự tạo xương lạc chỗ trong suốt giai đoạn hoạt động.

Ngoài ra, etidronat dinatri còn làm giảm rõ rệt số lượng hủy cốt bào và có tác dụng trực tiếp trên tế bào xương. Cơ chế tác dụng chống tiêu xương của etidronat dinatri bao gồm cả hai tác dụng trực tiếp trên các tinh thể hydroxyapatit và tế bào tiêu xương.

Ở người bệnh xương Paget, etidronat dinatri làm giảm tốc độ chu chuyển xương. Tốc độ tiêu xương giảm được biểu hiện bằng giảm lượng hydroxyprolin bài tiết nhiều trong nước tiểu và giảm tạo xương mới có đặc điểm là giảm nồng độ phosphatase kiềm trong huyết thanh. Giảm quay vòng xương cũng làm giảm hấp thu thuốc chụp hình phóng xạ ở vị trí tổn thương xương.

Etidronat dinatri làm giảm hệ mạch máu ở xương tổn thương, làm giảm nhiệt độ da ở vùng tổn thương và làm giảm hiệu suất tim tăng trong bệnh Paget. 

Etidronat dinatri tác dụng làm khoáng hóa (calci hóa) giảm chủ yếu ở bệnh xương Paget, giảm ít hơn ở xương bình thường và khoáng hóa trở lại bình thường sau khi ngừng thuốc. 

Cơ chế tác dụng chính của etidronat dinatri trong điều trị chứng tăng calci huyết gặp trong ung thư là làm giảm sự tiêu xương bất thường. Etidronat dinatri không thể hiện tác dụng trực tiếp chống ung thư. 

Các tác dụng khác: 

Etidronat dinatri có thể làm tăng nồng độ phosphat huyết thanh, do tăng tái hấp thu phosphat ở ống thận. Thuốc không tác động đến vai trò của hormon cận giáp ở ống thận. Tăng phosphat huyết ít xảy ra hơn sau khi tiêm tĩnh mạch etidronat dinatri để điều trị tăng calci huyết do ung thư so với uống để điều trị các bệnh khác.

Etidronat dinatri không tác động rõ rệt đến nồng độ calci huyết thanh hoặc nồng độ hormon cận giáp khi uống để điều trị bệnh xương Paget hoặc để dự phòng và điều trị bệnh cốt hóa lạc chỗ. Sau khi tiêm tĩnh mạch, etidronat dinatri không ảnh hưởng đến tái hấp thu calci ở ống thận và không ảnh hưởng đến tăng calci huyết ở người bệnh bị cường cận giáp, mà ở người bệnh này tăng tái hấp thu ở ống thận có thể là một yếu tố làm tăng calci huyết. 

Sau khi tiêm tĩnh mạch etidronat dinatri cho người bệnh tăng calci huyết do ung thư, đáp ứng của cận giáp rất thay đổi, nhưng nồng độ hormon trong huyết thanh bị mất thường trở lại mức bình thường trong khi nồng độ calci huyết thanh giảm. 

Nghiên cứu trên động vật cho thấy etidronat dinatri không có hoạt tính miễn dịch. 

Etidronat dinatri được dùng để điều trị triệu chứng bệnh xương Paget từ vừa đến nặng: đau nhiều, có chèn ép thần kinh hoặc suy tim do tăng lưu lượng tim... Etidronat dinatri không có tác dụng dự phòng ở người chưa có biểu hiện triệu chứng trừ khi xương sọ to ra, cột sống bị tổn thương do có khả năng gây chèn ép thần kinh. Hiệu quả điều trị của etidronat dinatri chủ yếu được chứng minh ở người bị bệnh xương Paget có nhiều tổn thương xương, có nồng độ phosphatase kiềm huyết thanh tăng cao và có hydroxyprolin nước tiểu tăng cao. Nồng độ hydroxyprolin nước tiểu giảm là dấu hiệu đầu tiên của đáp ứng điều trị sau 1 - 3 tháng điều trị. Mức giảm phosphatase kiềm huyết thanh và hydroxyprolin nước tiểu đạt tối đa và giữ ở mức này trong khoảng 6 tháng và kể cả nếu tiếp tục điều trị kéo dài. Sau khi ngừng điều trị, phosphatase kiềm huyết thanh và hydroxyprolin nước tiểu tăng dần, ở một số người, bệnh ngừng diễn biến ít nhất trong khoảng 1 năm. Nếu bệnh tái phát, thường trong vòng 3 - 24 tháng, thời gian xuất hiện có thể phụ thuộc vào mức độ nặng của bất thường hóa sinh trước khi điều trị. 

Khi tái phát, điều trị lại thường cũng có kết quả như lần điều trị đầu, nhưng đôi khi phải dùng liều cao hơn. Một số trường hợp có thể kháng etidronat dinatri, nhất là những người cần điều trị quá I liệu trình trong mỗi năm, hoặc người có nồng độ phosphatase kiềm huyết thanh ban đầu cao gấp 6 lần binh thường và hydroxyprolin nước tiểu ban đầu cao gấp 10 lần bình thường. Chưa rõ khi khống chế được các bất thường xét nghiệm hóa sinh trong bệnh xương Paget có ngăn chặn được các biến chứng như điếc, biến dạng xương hay không. 

Ở bệnh xương Paget trung bình tới nặng, có nồng độ phosphatase kiềm huyết thanh ít nhất gấp 2 lần bình thường. Khi điều trị bệnh này bằng etidronat dinatri, uống 400 mg/ngày trong 6 tháng hoặc bằng Risedronat natri 30 mg/ngày trong 2 tháng để nồng độ phosphatase kiềm/huyết thanh trở lại bình thường sau 6 tháng điều trị ở 77% người bệnh dùng risedronat và 11% ở người dùng etidronat. Như vậy, nồng độ phosphatase kiềm huyết thanh trở lại bình thường nhanh hơn ở người dùng risedronat so với dùng etidronat. Tính hiệu quả của 2 thuốc không bị ảnh hưởng do mức độ nặng của bệnh xương Paget. 

Hiệu quả tương đối giữa Calcitonin và etidronat dinatri trong điều trị bệnh xương Paget chưa được xác định. 

Etidronat dinatri cũng được dùng để dự phòng và điều trị cốt hóa lạc chỗ sau tạo hình toàn bộ khớp háng hoặc sau chấn thương cột sống, do etidronat dinatri làm giảm tỷ lệ mắc, mức độ nặng và tiến triển của bệnh. Tuy nhiên, không có chứng cứ nào chứng tỏ etidronat dinatri tác động đến xương đã trưởng thành. Etidronat dinatri tác dụng kéo dài ít nhất 9 tháng sau liệu pháp khi đã ngừng thuốc. Etidronat dinatri không làm lỏng bộ phận giả và không cản trở liền lại mấu chuyển xương đùi khi dùng cho người bệnh tạo hình toàn bộ khớp háng. Etidronat dinatri không cản trở liền xương bị gãy và ổn định cột sống ở người bị chấn thương cột sống. Etidronat dinatri đã từng được tiêm tĩnh mạch cùng với cung cấp đủ nước để điều trị tăng calci huyết do ung thư mặc dù đã được ăn theo chế độ và uống đủ nước. Số liệu còn rất hạn chế nhưng đã cho thấy etidronat dinatri uống rất ít tác dụng trong điều trị cấp tăng calci huyết do ung thư. 

Etidronat dinatri được dùng có hiệu quả để dự phòng và điều trị loãng xương do dùng corticosteroid kéo dài mỗi ngày ít nhất 5 mg prednison hoặc thuốc tương đương trong vòng 3 tháng hoặc kéo dài hơn. Liệu pháp bisphosphonat cùng với calci và Vitamin D được khuyến cáo cho người dùng corticosteroid kéo dài ở nam, nữ trước tuổi mãn kinh, nữ sau mãn kinh có hay không dùng liệu pháp hormon thay thế (HRT). Liệu pháp bisphosphonat làm tăng đáng kể mật độ xương ở người bị bệnh phải dùng corticosteroid lâu dài như viêm khớp dạng thấp. 

3 Dược động học 

3.1 Hấp thu

Etidronat dinatri được hấp thu qua đường uống. Thức ăn làm giảm hấp thu etidronat dinatri ở Đường tiêu hóa. Sau khi uống, có từ 1 đến 6% liều etidronat dinatri được hấp thu vào máu.

3.2 Phân bố

Etidronat dinatri phân bố trong máu và trong xương. Sau 24 giờ, khoảng 50% liều etidronat dinatri trong máu bị đào thải; phần còn lại hấp phụ ở xương rồi đào thải từ từ. 

3.3 Chuyển hóa

Etidronat dinatri không bị chuyển hóa trong cơ thể.

3.4 Thải trừ

Lượng etidronat dinatri không được hấp thu sẽ được thải qua phân. Trong máu, khoảng 50% liều etidronat dinatri đào thải ra nước tiểu trong vòng 24 giờ. Nửa đời của etidronat dinatri trong xương > 90 ngày. 

Ví dụ: Sau khi truyền tĩnh mạch liều duy nhất 15 mg etidronat dinatri ở người lớn khỏe mạnh, phần lớn của liều tiêm truyền đào thải nhanh qua nước tiểu dưới dạng không đổi. Thời gian lưu trung bình của etidronat dinatri trong khu vực trao đổi khoảng 8,7 giờ (từ 6,9 - 10 giờ) và nửa đời thải trừ trong huyết tương khoảng 6 giờ (từ 4,8 - 6,9 giờ). 

4 Chỉ định 

Điều trị triệu chứng bệnh xương Paget. 

Dự phòng và điều trị cốt hóa lạc chỗ sau tạo hình toàn bộ khớp háng và sau chấn thương cột sống. 

5 Chống chỉ định 

Bất thường của thực quản làm trì hoãn việc làm rỗng thực quản như hẹp hoặc không giãn được cơ trơn. 

Tiền sử mẫn cảm với etidronat hoặc những bệnh nhân mắc bị nhuyễn xương rõ ràng trên lâm sàng. 

6 Thận trọng 

Người bệnh cần được dinh dưỡng đầy đủ, đặc biệt là calci và vitamin D. Phải tạm dừng điều trị cho một số người bệnh bị viêm ruột vì có thể gây ỉa chảy, nhất là khi dùng liều cao. 

Liệu pháp etidronat dinatri khi uống với liều 20 mg/kg/ngày trên 6 tháng có thể tăng nguy cơ gãy xương ở một số người bệnh bị bệnh xương Paget. Nguy cơ càng lớn ở người bị bệnh Paget nặng và lan tỏa, có tiền sử gãy xương nhiều và bệnh tiến triển nhanh. Các xương dài chủ yếu bị tổn thương tiêu xương, đặc biệt ở người không đáp ứng với etidronat. Do đó, phải giám sát chặt chẽ bằng X-quang và bằng xét nghiệm hóa sinh để ngừng thuốc kịp thời. Một số ít số liệu cho thấy có thể xảy ra nhuyễn xương từng ổ ngay cả với liều thấp (5 - 8 mg/kg/ngày, uống) và góp phần làm gãy xương. Ở bệnh nhân mắc bệnh Paget, cần ngừng etidronat nếu xảy ra gãy xương và ngừng cho đến khi chỗ gãy liền. Vì tỷ lệ sarcoma xương tăng ở người bệnh xương Paget, tổn thương xương cần phải được đánh giá cẩn thận để phân loại tổn thương do bệnh Paget và sarcoma. 

Etidronat dinatri bài tiết qua thận, ở dạng không đổi nên cần thận trọng khi dùng cho người bị suy thận. Nếu bệnh nhân có giảm mức lọc cầu thận khi đang dùng etidronat dinatri cần giảm liều etidronat dinatri. Cần theo dõi chặt chẽ bệnh nhân suy thận có dùng etidronat dinatri. Tính an toàn và hiệu quả của etidronat dinatri uống hoặc truyền tĩnh mạch cho trẻ em chưa được xác định. Etidronat dinatri đã được sử dụng cho trẻ em để dự phỏng cốt hóa lạc chỗ hoặc với hóa mô mềm với liều người lớn điều chỉnh theo thể trọng. Tuy nhiên, đã có thông báo (không thường xuyên) về hội chứng còi xương ở trẻ em uống etidronat dinatri với liều 10 mg/kg/ngày trong khoảng 1 năm hoặc lâu hơn. Những biến đổi X-quang ở đầu xương kết hợp với chậm cốt hóa của xương và sụn cùng các triệu chứng đôi khi kèm theo đều hồi phục sau khi ngừng thuốc ở những trẻ em này. 

7 Thời kỳ mang thai và cho con bú

7.1 Thời kỳ mang thai

Thông qua tác dụng trên cân bằng calci nội môi và chuyển hóa xương, etidronat dinatri có thể gây tổn hại cho thai nhi và trẻ sơ sinh. Trong các nghiên cứu trên động vật, đã thấy những trường hợp tạo xương không hoàn chỉnh. Không loại trừ tình trạng này cũng có thể xảy ra ở người. Do đó, không được dùng etidronat dinatri trong thời gian mang thai. 

7.2 Thời kỳ cho con bú 

Không biết rõ etidronat dinatri có bài xuất vào sữa mẹ hay không. Phải thận trọng khi dùng thuốc này cho người đang cho con bú. 

8 Tác dụng không mong muốn (ADR) 

8.1 Rất thường gặp 

Buồn nôn và ỉa chảy, nhưng chủ yếu là do liều cao. Hiếm xảy ra với liều 5 mg/kg/ngày. 

8.2 Thường gặp 

Tiêu hóa: buồn nôn, ỉa chảy. 

8.3 Ít gặp 

Da: phù mạch, mày đay, ban đỏ và nốt sần, ngứa.  

Khác: tăng nguy cơ gãy xương ở người bệnh xương Paget, nếu điều trị dài hạn với liều cao. 

8.4 Hiếm gặp 

Chung: rụng tóc, dị cảm, nhức đầu. 

Máu: mất bạch cầu hạt, giảm bạch cầu, giảm cả 3 dòng tế bào máu. 

Tiêu hóa: loét thủng dạ dày, viêm dạ dày, ung thư dạ dày, hội chứng Barrett. 

Da: ban đỏ đa dạng. 

Hô hấp: hen nặng thêm, viêm lưỡi. 

Khớp: đau khớp. 

Thần kinh: bệnh thần kinh ngoại biên. 

Tâm thần: lú lẫn. 

Thận, tiết niệu: suy thận cấp, tăng phosphat huyết thanh, đặc biệt với liều etidronat uống 10 - 20 mg/kg do làm tăng tái hấp thu phosphat ở ống thận. Nồng độ phosphat huyết thanh thường trở về bình thường sau khi ngừng thuốc 2 - 4 tuần. 

Chú giải về ADR: Etidronat dinatri liều cao ảnh hưởng đến sự ngấm khoáng và ở người bệnh xương Paget, có thể dẫn đến tăng nguy cơ gãy xương. Điều này đã thấy khi dùng liều trên 20 mg/kg trong hơn 3 tháng. Với người bệnh gãy xương, việc điều trị phải ngừng trong suốt thời gian xương đang liền. 

9 Liều lượng và cách dùng 

9.1 Cách dùng 

Uống etidronat dinatri với liều duy nhất mỗi ngày. Tuy nhiên, nếu thấy bụng khó chịu, có thể chia nhỏ liều. 

Để etidronat dinatri được hấp thu tối đa, người bệnh phải tránh dùng các chất sau đây trong vòng 2 giờ trước và sau khi uống thuốc; thức ăn, đặc biệt thức ăn chứa nhiều calci như sữa hoặc sản phẩm sữa, vitamin có bổ sung chất khoáng, các chất chống acid chứa kim loại như calci, Sắt, magnesi hoặc nhôm. 

Etidronat dinatri uống với nước hoặc nước ép hoa quả. Tương tự như các biphosphonat khác, nên uống etidronat với một cốc nước đầy (180 - 240 ml). Không nằm xuống ngay sau khi uống thuốc. 

9.2 Liều lượng 

9.2.1 Bệnh xương Paget

Bắt đầu điều trị: 5 - 10 mg/kg/ngày, điều trị không quá 6 tháng hoặc 11 - 20 mg/kg/ngày, điều trị không quá 3 tháng. 

Uống liều thông thường duy nhất 5 mg/kg mỗi ngày, kéo dài không quá 6 tháng; dùng liều trên 10 mg/kg/ngày khi dùng liều thấp không hiệu quả hoặc có nhu cầu quá cao để ngăn chặn sự thay đổi xương nhanh chóng, đặc biệt là khi có thể gây tổn thương thần kinh không hồi phục hoặc giảm cung lượng tim tăng cao, liều tối đa 20 mg/kg/ngày. 

Việc điều trị lại chỉ được bắt đầu khi: Sau một thời gian tối thiểu là 3 tháng không dùng etidronat dinatri; có bằng chứng về kết quả xét nghiệm hóa sinh, triệu chứng hoặc dấu hiệu khác là bệnh đang tiến triển. Các phác đồ điều trị lại cũng giống như lần điều trị ban đầu.

Theo dõi: Phải đo phosphat huyết thanh, phosphatase kiềm huyết thanh và nếu có thể hydroxyprolin trong nước tiểu trước khi bắt đầu điều trị và cứ 3 tháng một lần, kể cả trong thời gian không dùng thuốc. 

9.2.2 Cốt hóa lạc chỗ

Các phác đồ điều trị sau đây đã cho thấy có hiệu quả. 

Người bệnh thay thế khớp háng toàn bộ: 20 mg/kg/ngày, trong 1 tháng trước và 3 tháng sau phẫu thuật. Tổng thời gian điều trị là 4 tháng. 

Người bệnh thương tổn tủy sống: 20 mg/kg/ngày, trong 2 tuần, sau đó là 10 mg/kg/ngày trong 10 tuần. Tổng thời gian điều trị là 12 tuần. Phải bắt đầu điều trị bằng etidronat dinatri càng sớm càng tốt sau khi bị tổn thương, tốt nhất là trước khi có bằng chứng về cốt hóa lạc chỗ. 

Việc điều trị lại bằng etidronat dinatri cho thay thế khớp háng toàn bộ chưa được nghiên cứu. 

9.2.3 Điều chỉnh liều khi suy thận

Creatinin huyết thanh từ 2,5 - 4,9 mg/dl: Dùng etidronat dinatri một cách thận trọng. 

Creatinin huyết thanh ≥ 5 mg/dl: Không khuyến cáo dùng etidronat dinatri. 

10 Tương tác thuốc 

Thuốc chống ung thư: Nghiên cứu trên động vật cho thấy etidronat dinatri không ảnh hưởng đến tác dụng chống ung thư của carmustin, cyclophosphamid, Doxorubicin, hoặc fluorouracil. 

Warfarin: Có vài thông báo về tăng thời gian prothrombin ở người bệnh khi dùng etidronat dinatri cùng với liệu pháp warfarin. Phải theo dõi thời gian prothrombin, thời gian Quick hay tỷ lệ prothrombin ở người bệnh dùng warfarin. 

11 Quá liều và xử trí 

11.1 Triệu chứng

Khi quá liều etidronat dạng uống có thể xảy ra dấu hiệu và triệu chứng của hạ calci máu. Một số bệnh nhân có thể buồn nôn, dị cảm ngón tay. Triệu chứng quá liều bao gồm hạ calci huyết, ỉa chảy, buồn nôn, nôn, dị cảm, co cứng cơ, hôn mê. Điều trị bằng etidronat dinatri liên tục kéo dài (quá liều mạn) gây hội chứng thận hư và gãy xương. 

11.2 Xử trí

Sau khi uống quá liều etidronat dinatri cấp, rửa dạ dày có thể loại được phần thuốc chưa được hấp thu. Sau khi uống hoặc tiêm quá liều etidronat dinatri, biện pháp thông lệ để điều trị hạ calci huyết là tiêm một muối calci như tiêm tĩnh mạch calci gluconat, sẽ hồi phục được lượng ion calci và giảm bớt triệu chứng hạ calci huyết. 

Cập nhật lần cuối: 2020