Ergotamin tartrat

Bài viết biên soạn dựa theo

Dược thư quốc gia Việt Nam, lần xuất bản thứ ba

Do Bộ Y Tế ban hành Quyết định số 3445/QĐ-BYT ngày 23 tháng 12 năm 2022

ERGOTAMIN TARTRAT 

Tên chung quốc tế: Ergotamine tartrate. 

Mã ATC: N02CA02. 

Loại thuốc: Thuốc chống đau nửa đầu (migrain). 

1 Dạng thuốc và hàm lượng 

Viên ngậm dưới lưỡi: 2 mg. 

Viên nén 1 mg phối hợp với 100 mg cafein. 

Viên đặt trực tràng 2 mg phối hợp với 100 mg cafein. 

2 Dược lực học 

Mặc dù nguyên nhân của cơn đau nửa đầu chưa được hiểu rõ hoàn toàn, người ta cho rằng giãn các tiểu động mạch và viêm dây thần kinh sinh ba do giải phóng các peptid hoạt mạch tại chỗ như serotonin (5-hydroxytryptamin) và protein liên quan đến gen Calcitonin (CGRP- Calcitonin gene-related protein) đóng vai trò trong cơ chế bệnh sinh của bệnh. CGRP là một peptid

Ergotamin thần kinh được tìm thấy ở hệ thống TKTW và ngoại vi có chức năng giãn mạch và dẫn truyền cảm giác đau. Bệnh nhân đau nửa đầu có tăng CGRP trong tuần hoàn, các thuốc điều trị đau nửa đầu như ergotamin làm giảm CGRP. Ergotamin có cơ chế tác dụng phức tạp liên quan đến rất nhiều thụ thể bao gồm 5-HT-1B/1D, dopamin, alpha-adrenergic, hoạt hóa các thụ thể 5-HT-1B/1D trên các mạch máu trong sọ não gây co mạch và giảm đau nửa đầu. Ergotamin cũng ức chế tái thu hồi norepinephrin ở đầu dây thần kinh giao cảm do đó duy trì được nồng độ norepinephrin trong máu cao, kích thích alpha-adrenergic, dẫn đến kéo dài tác dụng co mạch của ergotamin. 

Tác dụng của ergotamin trên huyết áp là không dự tính được, nhưng tác dụng này yếu với liều dùng để điều trị đau nửa đầu. Thuốc thường gây chậm nhịp tim do tăng hoạt tính phó giao cảm và có thể do giảm trương lực giao cảm ở hệ TKTW và tác dụng ức chế cơ tim trực tiếp. Ergotamin kích thích các thụ thể hóa học ở vùng nhận cảm hóa học (CTZ), có thể gây ra buồn nôn và nôn. Thuốc được dùng để điều trị đau đầu nặng, cảm giác đau giật ở đầu như đau nửa đầu và đau đầu do vận mạch. Đau đầu do vận mạch là loại đau đầu chưa rõ bệnh căn, nhưng một phần do nguồn gốc vận mạch. Người bệnh bị một hoặc nhiều cơn đau nửa đầu thời gian ngắn nhưng mãnh liệt, thường vào cùng một thời điểm trong ngày và hay bị vào ban đêm. Thời kỳ đau đầu do vận mạch kéo dài trong nhiều tuần. 

3 Dược động học 

Hấp thu: Khi uống, ergotamin tartrat hấp thu không ổn định, nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt được trong vòng 0,5 - 3 giờ. Khi dùng đường uống, thuốc trải qua chuyển hóa bước một ở gan, do vậy có Sinh khả dụng thấp. Thuốc được dùng qua đường trực tràng để tránh chuyển hóa bước một và dù đã có cải thiện phần nào nhưng sinh khả dụng cũng chỉ khoảng 5%. Hấp thu khi đặt dưới lưỡi rất thấp. Một nghiên cứu cho thấy tốc độ và mức độ hấp thu của ergotamin tartrat khi được uống cùng Cafein lớn hơn khi dùng đơn độc, đặc biệt trong những giờ đầu tiên, do cafein làm tăng tốc độ hòa tan của ergotamin. 

Phân bố: Ergotamin qua hàng rào máu - não và được phân bố vào sữa. 

Chuyển hóa: Ergotamin chuyển hóa mạnh ở gan qua hệ cytochrom P450, chủ yếu qua phân nhóm 3A4. 

Thải trừ: Phần lớn sản phẩm chuyển hóa (90%) được thải trừ qua mật. Dạng không chuyển hóa thải trừ không ổn định qua nước bọt và chỉ có vết trong nước tiểu và trong phân. Sau khi uống một liều đơn ergotamin trên các bệnh nhân có chức năng thận và gan bình thường, 4% liều ban đầu thải trừ vào nước tiểu trong vòng 96 giờ, phần còn lại thải trừ vào phân. Nồng độ thuốc trong huyết tương giảm dần theo 2 pha với nửa đời thải trừ trung bình 2,7 giờ ở pha khởi đầu và 21 giờ ở pha kết thúc. Ergotamin có thể loại trừ bằng thẩm phân máu. 

4 Chỉ định 

Điều trị cơn đau đầu do vận mạch như đau nửa đầu, các biến thể của đau nửa đầu (migraine variants). 

Dự phòng ngắn hạn các cơn đau đầu chuỗi (đau đầu chu kỳ). 

5 Chống chỉ định 

Chống chỉ định dùng đồng thời với các chất ức chế mạnh CYP3A4 bao gồm các chất ức chế Protease (ritonavir, nelfinavir, indinavir, amprenavir), các thuốc kháng nấm nhóm azol (ketoconazol, itraconazol), một số kháng sinh nhóm macrolid (azithromycin, Erythromycin, clarithromycin), nước ép Bưởi chùm, heparin, Tacrolimus, cyclosoporin, ampicilin, thuốc chống trầm cảm. Bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết, cường giáp, suy gan hoặc suy thận, suy dinh dưỡng, rối loạn chuyển hóa porphyrin. 

Phụ nữ mang thai, cho con bú. 

Bệnh nhân có các bệnh lý về mạch như bệnh mạch vành, rối loạn mạch ngoại biên (viêm mạch máu thuyên tắc, viêm động mạch, xơ vữa động mạch nặng, viêm tĩnh mạch huyết khối, hội chứng Raynaud), đau thắt ngực, đi tập tễnh cách hồi, thiếu máu cục bộ ngoại vi và tăng huyết áp nặng. 

Quá mẫn với ergotamin. 

Bệnh nhân suy gan, suy thận. 

6 Thận trọng 

Bệnh nhân dùng ergotamin cần được hướng dẫn để báo cáo cho bác sĩ các triệu chứng như dị cảm, đau ngực, đau cơ, đau bụng. Không được vượt quá liều tối đa khuyến cáo. Nếu các triệu chứng suy tuần hoàn xảy ra, cần ngừng ergotamin và giữ ấm đầu các chỉ bị ảnh hưởng. Ở các bệnh nhân bị co mạch ngoại biên nặng và đe dọa hoại từ mô, cần sử dụng natri nitroprusiat đường tĩnh mạch để điều trị co thắt mạch, Tolazolin hydroclorid tiêm động mạch cũng được sử dụng. 

Xơ hóa màng phổi và sau màng bụng đã được báo cáo ở bệnh nhân dùng ergotamin. Dây xơ hóa động mạch chủ, van hai lá, van ba lá, và hoặc van động mạch phổi cũng được báo cáo hiếm gặp ở bệnh nhân dùng thuốc dài ngày. Do vậy, không nên dùng dài ngày ergotamin, đồng thời, cần kiểm tra thường xuyên bệnh lý van tim, hoặc các biến chứng trên mạch và các xét nghiệm phù hợp (ví dụ như siêu âm tim, xét nghiệm lâm sàng, chụp X-quang) cần được tiến hành nếu có dấu hiệu của các biến chứng trên mạch xảy ra. Không nên sử dụng thuốc để dự phòng đau nửa đầu, không nên dùng thuốc thường xuyên do nguy cơ ngộ độc nấm cựa gà hoặc lệ thuộc ergotamin. 

Nguy cơ ADR nặng khi phối hợp ergotamin với các thuốc ức chế CYP3A4 mức độ trung bình như nước ép bưởi, saquinavir, nefazodon, fluoxetin, fluvoxamin, metronidazol, fluconazol and clotrimazol chưa được ghi nhận, tuy nhiên do khả năng tăng nguy cơ độc tính nghiêm trọng bao gồm co mạch, cần thận trọng khi phối hợp ergotamin với các thuốc này. 

Thận trọng khi sử dụng thuốc trên bệnh nhân có viêm gan do tăng nguy cơ thiếu máu cục bộ ngoại vi. 

Thận trọng khi sử dụng thuốc trên người cao tuổi do nhạy cảm với các ADR của ergotamin. 

Dùng thận trọng ergotamin cho người bị bệnh thiếu máu vì có thể làm nặng thêm các triệu chứng tim mạch. 

7 Thời kỳ mang thai 

Không dùng ergotamin trong khi mang thai do thuốc làm tăng khả năng đẻ non hoặc có thể gây sảy thai. 

8 Thời kỳ cho con bú 

Ergotamin bài tiết vào sữa và có thể gây những ADR như buồn nôn, ỉa chảy, mạch yếu, huyết áp không ổn định hoặc cơn co giật và có thể ngăn cản bài tiết sữa do ức chế bài tiết prolactin ở tuyến yên người mẹ, vì thế không dùng ergotamin trong thời gian cho con bú. 

9 Tác dụng không mong muốn (ADR) 

Sau khi dùng liều điều trị, nôn và buồn nôn thường xảy ra ở khoảng 10% số bệnh nhân, đó là do tác dụng trực tiếp lên trung tâm nôn của ergotamin. Yếu cơ và đau cơ ở các chi, tê và đau nhói dây thần kinh ngón tay và ngón chân có thể xảy ra. 

Người dùng quá nhiều ergotamin hàng ngày trong thời gian dài có thể trở nên phụ thuộc thuốc và thường suy nhược thần kinh, mệt mỏi và tăng tần suất đau đầu. Khi ngừng thuốc, các bệnh nhân dùng dài ngày ergotamin có thể có hiện tượng đau đầu trở lại, với tính chất đau có phần khác với cơn đau nửa đầu hoặc cơn đau đầu vận mạch ban đầu. 

Thường gặp 

Tiêu hóa: nôn, buồn nôn, đau bụng. 

Thần kinh: chóng mặt. 

Ít gặp 

Tiêu hóa: tiêu chảy. 

Cơ - xương: đau chi, yếu cơ. 

Mạch máu ngoại vi: xanh tím, co thắt mạch. 

Hiếm gặp 

Tim mạch: tim đập nhanh hoặc chậm, loạn nhịp, thiếu máu cục bộ cơ tim, nhồi máu cơ tim, xơ hóa van tim, hoại tử, các biểu hiện nhiễm độc ergotamin (mất mạch và tê ở chi), thiếu máu cục bộ ở ruột. 

Cơ - xương - khớp: đau cơ. 

Tác dụng khác: khó thở, các phản ứng trên da. 

Chưa xác định được tần suất 

Lo âu, đau khớp, rối loạn huyết học, thiếu máu não, lú lẫn, táo bón, trầm cảm, buồn ngủ, khô miệng, triệu chứng ngoại tháp, ảo giác, thắt động mạch thận, co giật, rối loạn giấc ngủ, huyết khối, run, bí tiểu, nhìn mờ. 

Hướng dẫn cách xử trí ADR 

Nếu các triệu chứng của quá liều xảy ra, phải ngừng dùng thuốc. Sau khi ngừng thuốc, đau đầu nặng bật ngược (nếu có) vẫn dai dẳng vài ngày nữa và sau đó giảm đi. 

Các triệu chứng co mạch ngoại vi thường hồi phục khi ngừng thuốc. Nếu các triệu chứng này nặng, cần duy trì tuần hoàn tại các vùng bị ảnh hưởng để tránh bị hoại tử. Trong trường hợp co thắt động mạch nặng, cần truyền tĩnh mạch natri nitroprusiat; Heparin và dextran 40 cũng có thể được sử dụng để hạn chế nguy cơ huyết khối. Các thuốc giảm đau cũng được sử dụng để điều trị đau do thiếu máu cục bộ nặng. 

10 Liều lượng và cách dùng 

10.1 Cách dùng 

Ergotamin tartrat được dùng theo đường đặt dưới lưỡi tới khi tan hết. Không được nhai hoặc nuốt viên thuốc, khi ngậm thuốc được hấp thu vào máu nhanh hơn qua mao mạch của miệng. Không ăn, uống hoặc hút thuốc trong khi thuốc đang còn dưới lưỡi. Ergotamin cũng có thể dùng đường uống hoặc dùng theo đường trực tràng dưới dạng viên đặt trực tràng. 

Để đạt hiệu quả tối đa, nên dùng thuốc càng sớm càng tốt ngay khi có triệu chứng đầu tiên của cơn đau đầu do vận mạch (ví dụ trong giai đoạn trước khi có triệu chứng, nếu có, hoặc ngay khi khởi phát cơn đau). Người ta cho rằng, dùng thuốc càng sớm, tốc độ và mức độ giảm đau càng cao. Ngay sau liều đầu tiên, người bệnh cần nằm nghỉ trong phòng tối, yên tĩnh. 

10.2 Liều lượng 

10.2.1 Người lớn

10.2.1.1 Điều trị cơn đau đầu do vận mạch 

Uống: Liều thường dùng khởi đầu 2 mg (2 viên) phối hợp với cafein, sau đó 1 mg mỗi 30 phút cho đến khi cơn đau giảm bớt hoặc cho đến khi đã sử dụng tổng liều 6 mg. Tổng liều dùng không vượt quá 6 mg/cơn đau đầu (hoặc 24 giờ) và 10 mg/tuần. 

Đặt dưới lưỡi: Liều khởi đầu 2 mg (1 viên) đặt dưới lưỡi, nếu tác dụng giảm đau không đạt được, có thể đặt thêm 2 mg mỗi 30 phút cho đến khi cơn đau giảm bớt. Tổng liều dùng không vượt quá 6 mg/24 giờ và 10 mg/1 tuần. 

Viên đặt trực tràng: Ergotamin dùng đường đặt trực tràng phối hợp với cafein, liều khởi đầu 2 mg ngay khi bắt đầu cơn đau. Nếu cần thiết, có thể dùng thêm liều thứ 2 sau đó 1 giờ. Liều dùng không vượt quá 4 mg/24 giờ và không quá 10 mg/1 tuần. 

10.2.1.2 Để dự phòng ngắn hạn các cơn đau đầu chuỗi

Liều phụ thuộc vào số lần đau đầu thường có trong ngày. Thuốc được dùng trước cơn đau đầu dự kiến từ 30 - 60 phút ở bệnh nhân có các cơn đau theo chu kỳ. 

Đường uống hoặc đặt dưới lưỡi: Liều 3 - 4 mg/ngày (chia làm nhiều lần), dùng trong vòng 3 tuần. Trong một số bệnh nhân có các đợt cấp về đêm, 1 - 2 mg dùng đường uống trước khi đi ngủ có thể giúp bệnh nhân ngủ ngon hơn. Bệnh nhân sử dụng ergotamin để dự phòng ngắn hạn cần được giám sát chặt chẽ để không vượt quá liều tối đa trong 1 tuần đã được khuyến cáo. 

Đường đặt trực tràng: Đặt 1 - 2 mg/lần. Ở bệnh nhân đau về đêm, 1 - 2 mg đặt trực tràng lúc đi ngủ, dùng ngắn hạn. 

Ghi chú: Để giảm nguy cơ lệ thuộc ergotamin, không dùng thuốc quá 2 lần/tuần, tốt nhất là cách nhau ít nhất 5 ngày. 

10.2.2 Đối tượng đặc biệt 

Trẻ em: Không khuyến cáo do hiệu quả và tính an toàn của ergotamin trên trẻ em chưa được nghiên cứu kỹ. 

Bệnh nhân suy gan, suy thận: Chống chỉ định. 

Người cao tuổi: Dùng thận trọng. 

11 Tương tác thuốc 

Methysergid: Khi dùng đồng thời ergotamin và methysergid, có nguy cơ co mạch quá mức. Ở bệnh nhân đang dùng methysergid để dự phòng, liều dùng của ergotamin cần giảm xuống (khoảng 50%) và số lần sử dụng tối thiểu. 

Nicotin: Do nicotin gây co mạch ở một số bệnh nhân, làm tăng nguy cơ thiếu máu cục bộ với các alcaloid nấm cựa gà, không nên dùng đồng thời ergotamin tartrat và nicotin. 

Các thuốc chẹn beta giao cảm: Co thắt mạch ngoại biên đã được báo cáo ở một bệnh nhân đau nửa đầu sau khi dùng thêm Propranolol vào liệu trình thông thường liều cao ergotamin đặt trực tràng. Mặc dù các trường hợp khác sử dụng cặp phối hợp này không gây ra biến chứng nào, nhưng co thắt động mạch cũng đã được báo cáo khi sử dụng phối hợp methysergid với propranolol và oxprenolol với ergotamin, do vậy cần thận trọng khi sử dụng ergotamin cùng với các thuốc chẹn beta. 

Các chất chủ vận serotonin chọn lọc: Do các alcaloid nấm cựa gà có thể gây ra phản ứng co thắt mạch kéo dài và các dữ liệu ban đầu cho thấy tác dụng này có thể gia tăng khi sử dụng đồng thời với các chất chủ vận serotonin chọn lọc (ví dụ Sumatriptan). Do vậy các alcaloid nấm cựa gà không nên sử dụng trong vòng 24 giờ với các thuốc chủ vận serotonin chọn lọc. 

Các thuốc cường giao cảm: Cần tránh sử dụng đồng thời với các thuốc cường giao cảm (ví dụ các thuốc nâng huyết áp) do có thể làm tăng huyết áp quá mức. 

Các thuốc ảnh hưởng trên hệ enzym ở microsom gan: Một số thuốc kháng sinh nhóm macrolid (erythromycin, Clarithromycin, troleandomycin), các chất ức chế protease trong điều trị HIV (như ritonavir, nelfinavir, indinavir) và các chất kháng nấm nhóm azol (như itraconazol, ketoconazol) có thể thay đổi chuyển hóa của ergotamin do ức chế enzym cytochrom P450 phân nhóm 3A4, làm tăng nồng độ của ergotamin và tăng nguy cơ co thắt mạch máu, có thể dẫn đến tử vong do thiếu máu cục bộ não và/hoặc thiếu máu cục bộ các chi. Do vậy, chống chỉ định dùng đồng thời ergotamin và các chất ức chế mạnh CYP 3A4. 

12 Quá liều và xử trí 

12.1 Quá liều cấp tính

12.1.1 Triệu chứng quá liều cấp

Các triệu chứng của quá liều cấp tính bao gồm buồn nôn, nôn, tiêu chảy, cảm giác khát nhiều, lạnh, ngứa ran trên da, mạch nhanh và yếu, tụt huyết áp, sốc, lú lẫn, co giật, bất tỉnh, khó đo huyết áp và có thể tử vong. Các triệu chứng co thắt mạch ngoại biên và rối loạn tim mạch tiếp theo cũng có thể xuất hiện, nhưng chậm hơn. 

12.1.2 Điều trị quá liều cấp

Điều trị ngộ độc cấp ergotamin chủ yếu là điều trị hỗ trợ và điều trị triệu chứng. Nếu bệnh nhân mới dùng thuốc và còn tinh có thể gây nôn. Nếu bệnh nhân hôn mê, có thể rửa dạ dày sau khi đặt nội khí quản. Có thể sử dụng than hoạt hoặc thuốc nhuận tràng như magnesi sulfat.

Để điều trị quá liều sau khi đặt trực tràng, việc thụt tháo cũng có thể giúp loại trừ thuốc. Cần giữ ấm chi bị co thắt để duy trì tuần hoàn. Nếu co thắt mạch vẫn còn hoặc tổn thương mô do thiếu máu cục bộ sắp xảy ra, cần điều trị bằng các thuốc giãn mạch như natri nitroprussid hay tolazolin. Điều trị co giật bằng tiêm tĩnh mạch Diazepam.

Có thể làm giảm nôn, buồn nôn bằng atropin hoặc một thuốc chống nôn (ví dụ như một thuốc nhóm phenothiazin). Giảm thiểu nguy cơ huyết khối bằng heparin và dextran 40.

Ergotamin có thể bị loại bằng cách thẩm tách và lợi tiểu cưỡng bức. 

12.2 Quá liều mạn tính

12.2.1 Dấu hiệu quả liều mạn tính

Quá liều mạn tính các chế phẩm chứa ergotamin thường có biểu hiện thiếu máu cục bộ ngoại vi, có thể đe dọa đến sự sống còn các chi, đặc biệt là bàn chân và cẳng chân, trở nên tê, lạnh, cảm giác kiến bò, xanh xám hoặc xanh tím, đau cơ, có thể không có mạch ở chi. Thậm chí, có thể có hoại tử ở ngón chân hoặc đôi khi ở ngón tay.

Đau thắt ngực, nhịp tim nhanh, nhịp tim chậm, tăng huyết áp hoặc tụt huyết áp cũng được ghi nhận. Nhồi máu cơ tim cũng có thể xảy ra nhưng hiếm gặp. Xơ hóa màng phổi và màng bụng cũng có thể xảy ra. Đau đầu mạn tính, khó chữa (đau đầu hồi ứng) có thể xảy ra và là biểu hiện chính của các triệu chứng cai thuốc trên các bệnh nhân lệ thuộc ergotamin.

Các ADR khác bao gồm lú lẫn và co giật. Trên một số trường hợp hiếm gặp, có thể có các triệu chứng do co thắt các mạch máu trên não, mắt, ruột non và thận. 

12.2.2 Điều trị quá liều mạn tính

Ngừng thuốc, truyền tĩnh mạch các thuốc giãn mạch như nitroprussid, Nitroglycerin để thiết lập lại lưu lượng tuần hoàn. Captopril cũng có thể sử dụng để hồi phục lại những ảnh hưởng do quá liều mạn tính ergotamin. 

Cập nhật lần cuối: 2020