Entecavir

Entecavir là một thuốc tổng hợp tương tự nucleosid purin dẫn xuất từ guanin có hoạt tính kháng virus viêm gan B ở người (HBV). Để hiểu hơn về hoạt động của thuốc, các thông tin cần thiết về Entecavir thì trong bài viết này Trung Tâm Thuốc Central Pharmacy (trungtamthuoc.com) xin gửi đến bạn đọc những thông tin chi tiết về hiệu quả của Entecavir.

1 Dược lực học 

Entecavir, một chất tương tự nucleosid guanosin có hoạt tính kháng HBV polymerase, được phosphoryl hoá hiệu quả thành dạng triphosphat có hoạt tính với thời gian bán thải trong tế bào là 15 giờ. Do cạnh tranh với cơ chất tự nhiên deoxyguanosin triphosphat, nên về mặt chức năng entecavir triphosphat ức chế được cả 3 hoạt tính của HBV polymerase (men sao chép ngược):

(1) Cung cấp base.

(2) Sao chép ngược chuỗi âm tính từ mARN trước gen.

(3) Tổng hợp chuỗi dương tinh của HBV DNA.

Entecavir triphosphat có hằng số ức chế (K) đối với DNA polymerase của HBV là 0,0012 uM. Nó là chất ức chế yếu DNA polymerase của tế bào (alpha), (beta), (delta) với giá trị Ki là 18 – 40 uM. Ngoài ra, mức tiếp xúc cao của entecavir không gây tác dụng không mong muốn có liên quan trên y polymerase hoặc tổng hợp DNA của ty thể trong tế bào HepG2 (Ki> 160 uM).

Sự kháng thuốc của entecavir trong nuôi cấy tế bào: Tùy theo loại HBV thể hoang dại, các virus kháng Lamivudin có chứa các đột biến thay thế riM204V và rtL180M trong enzym sao chép ngược cho thấy làm giảm 8 lần tinh nhạy cảm của virus với entecavir. Sự kết hợp thêm của các thay đổi acid amin kháng entecavir tại HT184, HS202 hoặc rM250 làm giảm tính nhạy cảm của virus với entecavir trong nuôi cấy tế bào. Các đột biến thay thế được quan sát thấy trong các phân lập lâm sàng (rtT184A, C, F, G, I, L, M hay S; HS202 C. G hoặc và/hoặc rtM250, L hoặc V) làm giảm thêm tính nhạy cảm của virus với entecavir từ 16 – 741 lần tùy theo loại virus thể hoang dại. Các đột biến thay thế kháng entecavir đơn lẻ tại những đoạn HT184, HS202 và rM250 ít có ảnh hưởng đến tinh nhạy cảm của virus với entecavir và không quan sát thấy các đột biến thay thế này khi không có các đột biến thay thế kháng lamivudin trong hơn 1000 mẫu bệnh phẩm được xác định trình tự chuỗi. Sự kháng thuốc gián tiếp bằng cách làm giảm sự gắn kết của chất ức chế với enzym sao chép ngược của HBV đã bị biến đổi và HBV kháng thuốc cho thấy khả năng sao chép bị giảm trong nuôi cấy tế bào.

2 Dược động học 

2.1 Hấp thu

Nồng độ đỉnh của entecavir trong huyết tương ở những đối tượng khỏe mạnh đạt được trong khoảng 0,5 - 1,5 giờ sau khi uống. Dựa trên sự bài tiết qua nước tiểu dưới dạng không đổi, sinh khả dụng được ước tính ít nhất 70%. Ảnh hưởng của thức ăn lên sự hấp thu qua đường uống: Uống 0,5 mg entecavir cùng với một bữa ăn bình thường có độ béo cao hoặc một bữa ăn nhẹ dẫn đến làm chậm sự hấp thu (1,0 - 1,5 giờ khi bụng no so với 0,75 giờ khi bụng đói) làm giảm Cmax 44 – 46% và AUC 18 - 20%. Cmax và AUC thấp hơn khi uống entecavir cùng với thức ăn không được xem là có liên quan lâm sàng ở bệnh nhân chưa dùng nucleosid nhưng có thể ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị ở bệnh nhân kháng trị với lamivudin.

2.2 Phân bố

Dựa vào hồ sơ được động học của entecavir sau khi uống, thể tích phân bố biểu kiến được ước tính là nhiều hơn tổng lượng nước trong cơ thể, điều này cho thấy entecavir được phân bố nhiều vào mô.

Trên in vitro, khoảng 13% entecavir gắn kết với protein huyết tương của người.

2.3 Chuyển hóa và thải trừ

Không thấy chất chuyển hóa dạng oxy hóa hoặc acetyl hóa ở người sau khi uống ‘C-entecavir. Quan sát thấy có lượng không đáng kể chất chuyển hóa giai đoạn II (các chất liên hợp glucuronid và sulfat). Entecavir không phải là một cơ chất, một chất ức chế hay một chất cảm ứng hệ thống enzym cytochrom P450 (CYP450).

Sau khi đạt nồng độ đỉnh, nồng độ entecavir trong huyết tương giảm theo hàm số mũ bậc 2 với thời gian bán thải cuối cùng khoảng 128 - 149 giờ. Chỉ số tích lũy thuốc quan sát được là khoảng 2 lần với liều dùng 1 lần/ngày, điều này cho thấy thời gian bán thải tích lũy thực sự là khoảng 24 giờ.

3 Chỉ định 

Điều trị viêm gan B mạn tính ở người lớn bị bệnh gan còn bù có bằng chứng về hoạt động sao chép của virus, có sự tăng cao kéo dài các trị số enzym gan và có bằng chứng mô học về tình trạng viêm đang hoạt động và/hoặc xơ hóa, kể cả trường hợp đề kháng với lamivudin.

4 Chống chỉ định

Bệnh nhân quá mẫn cảm với entecavir 

5 Liều lượng và cách dùng 

5.1 Liều dùng

Liều khuyến cáo của entecavir cho người lớn và trẻ vị thành niên ≥ 16 tuổi bị nhiễm virus viêm gan B mạn tính và chưa điều trị với nucleosid là 0,5 mg x 1 lần/ngày.

Liều khuyến cáo của entecavir cho người lớn và trẻ vị thành niên (2 16 tuổi) có tiền sử nhiễm virus viêm gan B trong máu trong khi đang dùng lamivudin hoặc có đột biến kháng thuốc lamivudin là 1 mg x 1 lần/ngày. Bệnh nhân có đột biến kháng thuốc lamivudin nên phối hợp entecavir với một thuốc kháng virus khác (không có kháng chéo với lamivudin hoặc entecavir) hơn là dùng entecavir đơn trị liệu.

5.2 Cách dùng

Thời gian điều trị cho bệnh nhân người lớn trị liệu.

Chưa rõ thời gian điều trị tối ưu. Có thể xem xét việc ngưng điều trị / OEM trường hợp dưới đây:

• Người lớn có HbeAg dương tính nên điều trị ít nhất đến 12 tháng sau khi đạt được chuyển đổi huyết thanh HBe (mất HBeAg và HBV DNA với phát hiện anti-HBe trên hai mẫu huyết thanh liên tiếp cách nhau ít nhất 3 - 6 tháng) hoặc cho đến khi có chuyển đổi huyết thanh HBs hoặc mắt hiệu lực.
• Người lớn có HbeAg âm tính nên điều trị ít nhất cho đến khi có chuyển đổi huyết thanh HBs hoặc có bằng chứng mắt hiệu lực. Với thời gian điều trị kéo dài hơn 2 năm, khuyến cáo tài đánh giá thường xuyên để xác định việc tiếp tục liệu pháp được lựa chọn vẫn còn phù hợp cho bệnh nhân.

Ở những bệnh nhân có bệnh gan mất bù hoặc xơ gan, không khuyến cáo ngưng điều trị.

Thời gian điều trị cho bệnh nhi

Chưa rõ thời gian điều trị tối ưu. Theo hướng dẫn thực hành nhi khoa hiện hành, có thể xem xét việc ngưng điều trị trong các trường hợp dưới đây 

• Trẻ em có HbeAg dương tinh nên điều trị ít nhất đến 12 tháng sau khi đạt: không phát hiện HBV DNA và có chuyển đổi huyết thanh HBeAg (mắt HBeAg và phát hiện anti-HBe trên hai mẫu huyết thanh liên tiếp cách nhau ít nhất 3 – 6 tháng) hoặc cho đến khi có chuyển đổi huyết thanh HBs hoặc mắt hiệu lực. Nên theo dõi thường xuyên nồng độ ALT và HBV DNA trong huyết thanh sau khi ngưng điều trị.
• Trẻ em có HbeAg âm tính nên điều trị cho đến khi có chuyển đổi huyết thanh HBs hoặc có bằng chứng mắt hiệu lực.

6 Thận trọng 

Bệnh nhân có bệnh gan mất bù: Tỷ lệ xảy ra cao hơn các tác dụng không mang muốn nghiêm trọng ở gan (không kể nguyên nhân nào) ở những bệnh nhân có bệnh gan mất bù, đặc biệt ở những bệnh nhân bị bệnh Child-Turcotte-Pugh (CTP) loại C, so với tỷ lệ xảy ra ở những bệnh nhân có chức năng gan còn bù. Ngoài ra, những bệnh nhân có bệnh gan mất bù có thể có nguy cơ cao hơn bị nhiễm Acid Lactic và các tác dụng không mong muốn chuyên biệt trên thận như hội chứng gan thận. Do đó, nên theo dõi chặt chẽ các thông số lâm sàng và xét nghiệm ở những bệnh nhân này.

Sự kháng thuốc và thận trọng đặc biệt đối với những bệnh nhân kháng trị với lamivudin. Các đột biến trong HBV polymerase mã hóa các đột biến thay thế kháng lamivudin có thể dẫn đến xuất hiện tiếp theo các đột biến thay thế thứ cấp, bao gồm cả những đột biến thay thế liên quan đến kháng entecavir. Ở một tỷ lệ phần trăm nhỏ bệnh nhân kháng trị với lamivudin, các đột biến thay thế kháng entecavir tại các đoạn rtT184, HS202 hay rM250 xuất hiện ở đường nền. Những bệnh nhân nhiễm HBV kháng lamivudin có nguy cơ cao hơn tiến triển kháng entecavir sau đó so với những bệnh nhân không kháng trị với lamivudin. Xác suất tích lũy sự kháng entecavir theo kiểu gen mới phát triển sau 1, 2, 3, 4 và 5 năm điều trị trong các nghiên cứu kháng trị với lamivudin tương ứng là 6%, 15%, 36%, 47% và 51%. Nên theo dõi thường xuyên đáp ứng virus ở bệnh nhân kháng trị lamivudin và làm thử nghiệm đề kháng phù hợp. Những bệnh nhân có đáp ứng virus dưới mức tối ưu sau 24 tuần điều trị với entecavir, nên xem xét thay đổi cách điều trị. Khi bắt đầu điều trị ở những bệnh nhân nhiễm HBV có tiền sử kháng trị lamivudin, nên ưu tiên việc phối hợp entecavir với một thuốc kháng virus thứ hai (không đề kháng chéo với lamivudin hoặc entecavir) so với đơn trị bằng entecavir. HBV kháng lamivudin tồn tại trước đó có liên quan với nguy cơ tăng kháng entecavir sau đó, không phụ thuộc vào mức độ của bệnh gan; ở những bệnh nhân có bệnh gan mất bù, sự bùng phát virus có thể liên quan với các biến chứng lâm sàng nghiêm trọng của bệnh gan đang mắc phải. Do đó, ở những bệnh nhân vừa có bệnh gan mất bù vừa nhiễm HBV kháng lamivudin, nên ưu tiến việc phối hợp entecavir với một thuốc kháng virus thứ hai (không đề kháng chéo với lamivudin hoặc entecavir) so với đơn trị bằng entecavir.

Trẻ em: Một tỷ lệ đáp ứng virus thấp hơn (HBV DNA < 50 IU/ml) được thấy ở bệnh nhi có mức cơ bản HBV DNA ≥ 8,0 logo IU/ml. Chỉ nên dùng entecavir ở những bệnh nhân này khi lợi ích lớn hơn nguy cơ tiềm ẩn cho trẻ (như đề kháng). Vì một số bệnh nhi có thể cần điều trị bệnh viêm gan B mạn tính lâu dài hoặc thậm chí suốt đời, nên cân nhắc đến ảnh hưởng của entecavir trên các lựa chọn điều trị trong tương lai.

Nhiễm đồng thời virus viêm gan C hoặc D: Chưa có dữ liệu về hiệu quả của entecavir ở những bệnh nhân nhiễm đồng thời virus viêm gan C hoặc D.

Bệnh nhân nhiễm đồng thời HIV và HBV chưa dùng liệu pháp kháng retrovirus phối hợp: Entecavir chưa được đánh giá ở bệnh nhân nhiễm đồng thời HIV/HBV chưa được điều trị HIV hiệu quả. Sự xuất hiện kháng HIV được thấy khi entecavir được sử dụng để điều trị nhiễm viêm gan B mạn tính ở bệnh nhân nhiễm HIV chưa dùng liệu pháp kháng retrovirus hoạt tính cao (HAART). Do đó, không nên điều trị entecavir cho bệnh nhân nhiễm đồng thời HIV/HBV chưa dùng HAART, Entecavir chưa được nghiên cứu trong điều trị nhiễm HIV và không khuyến cáo sử dụng.

Bệnh nhân nhiễm đồng thời HIV/HBV đang dùng liệu pháp kháng retrovirus phối hop: Entecavir đã được nghiên cứu ở 68 người lớn nhiễm đồng thời HIV/HBV đang dùng phác đồ điều trị HAART chứa lamivudin. Chưa có dữ liệu về hiệu quả của entecavir ở bệnh nhân có HBeAg âm tính nhiễm đồng thời HIV. Có ít dữ liệu trên bệnh nhân nhiễm đồng thời HIV có lượng tế bào CD4 tháp (< 200 tế bào/mm"). – Nên tư vấn cho bệnh nhân biết việc điều trị với entecavir không làm giảm nguy cơ lây truyền HBV và do đó vẫn cần dùng các biện pháp phòng ngừa thích hợp.

Nhiễm acid lactic và chứng gan to nhiễm mỡ trầm trọng, gồm cả những ca từ vong, được báo cáo khi sử dụng các chất tương tự nucleosid đơn lẻ hay phối hợp với các thuốc kháng retrovirus.

Đã có báo cáo về trường hợp bệnh viêm gan B cấp tính trở nên trầm trọng ở những bệnh nhân đã ngưng liệu pháp chống viêm gan B, bao gồm cả entecavir. Nên tiếp tục theo dõi chặt chẽ chức năng gan trên cả lâm sàng và thực nghiệm ít nhất vài tháng ở những bệnh nhân đã ngưng dùng liệu pháp chống viêm gan B. Nếu thích hợp, có thể bắt đầu thực hiện liệu pháp chống viêm gan B.

Việc điều chỉnh liều entecavir được khuyến cáo đối với các bệnh nhân có độ thanh lọc creatinin < 50 ml/phút, kể cả các bệnh nhân được thẩm phân máu hoặc được thẩm phân phúc mạc liên tục ngoại trú (CAPD).

Tính an toàn và hiệu quả của entecavir ở bệnh nhân ghép gan chưa được biết. Nếu việc điều trị với entecavir là cần thiết cho bệnh nhân ghép gan đã hoặc đang dùng một thuốc ức chế miễn dịch mà có thể ảnh hưởng đến chức năng thận, như cyclosporin hoặc Tacrolimus, chức năng thận nên được theo dõi cần thận cả trước và trong quá trình điều trị với entecavir.

7 Tương tác thuốc 

Vì entecavir được thải trừ chủ yếu qua thận nên việc dùng chung entecavir với các thuốc làm suy giảm chức năng thận hoặc cạnh tranh bài tiết chủ động với entecavir ở ống thận có thể làm gia tăng nồng độ trong huyết thanh của entecavir hoặc của các thuốc được dùng chung.

Việc dùng đồng thời entecavir với lamivudin, Adefovir dipivoxil hoặc Tenofovir disoproxil fumarat không gây tương tác thuốc đáng kể. Hậu quả của việc dùng chung entecavir với các thuốc được đào thải qua thận hoặc được biết là có ảnh hưởng đến chức năng thận hiện chưa được đánh giá, do đó bệnh nhân nên được theo dõi chặt chẽ về các tác động có hại của thuốc khi entecavir được dùng chung với các thuốc loại này.

8 Phụ nữ có thai và cho con bú

Phụ nữ trong độ tuổi sinh đẻ: Chưa biết nguy cơ tiềm ẩn cho sự phát triển của thai nhi, nên phụ nữ trong độ tuổi sinh đẻ cần sử dụng biện pháp tránh thai có hiệu quả.

Phụ nữ có thai: Chưa có các nghiên cứu đầy đủ và được kiểm soát tốt ở phụ nữ có thai. Do các nghiên cứu về sự sinh sản ở thủ không luôn luôn dự đoán được đáp ứng ở người, chỉ nên dùng entecavir trong thai kỳ nếu thật sự cần thiết và sau khi đã cân nhắc cẩn thận các nguy cơ và lợi ích.

Phụ nữ lúc chuyển dạ và sinh đẻ: Chưa có các nghiên cứu ở phụ nữ có thai và chưa có dữ liệu về ảnh hưởng của entecavir đối với sự lây truyền HBV từ mẹ sang con. Do đó, nên sử dụng các biện pháp can thiệp thích hợp để phòng ngừa việc mắc phải HBV ở trẻ sơ sinh.

Phụ nữ cho con bú: Chưa biết thuốc này có bài tiết vào sữa mẹ hay không. Cần hướng dẫn người mẹ không nên cho con bú khi đang dùng entecavir. 

9 Ảnh hưởng trên khả năng lái xe và vận hành máy móc

Chưa có nghiên cứu cho thấy tác dụng của thuốc ảnh hưởng đến khả năng lái xe và vận hành máy móc. chóng mặt, mệt mỏi và buồn ngủ là những tác dụng không mong muốn thường gặp có thể ảnh hưởng đến khả năng lái xe và vận hành máy móc.

10 Tác dụng không mong muốn

• Thường gặp, 1/100 SADR < 1/10

- Tâm thần: Mất ngủ.

- Thần kinh: Đau đầu, chóng mặt, buồn ngủ. Tiêu hóa: Nôn, tiêu chảy, buồn nôn, khó tiêu. Gan mật: Tăng transaminases

Toàn thân: Mệt mỏi.

• Ít gặp, 1/1000 < ADR < 1/100

Da và mô dưới da: Phát ban, rụng tóc. Hiếm gặp, 1/100005 ADR < 1/1000

Hệ miễn dịch: Phản ứng kiểu phản vệ.

Các trường hợp nhiễm acid lactic đã được báo cáo, thưởng liên quan với sự mất bù gan, các bệnh lý nghiêm trọng khác hoặc sự tiếp xúc với thuốc.

Điều trị quá 48 tuần: Tiếp tục điều trị với entecavir trong một thời gian trung binh khoảng 96 tuần không cho thấy bất kỳ dấu hiệu an toàn mới nào. 

Sự trầm trọng thêm của bệnh viêm gan trong quá trình điều trị: Trong số những bệnh nhân điều trị với entecavir, sự tăng cao ALT khi đang điều trị có thời gian trung bình khởi phát là 4 - 5 tuần, thông thường được giải quyết bằng việc tiếp tục điều trị và đa số các trường hợp có liên quan với việc giảm tải lượng virus 2 2 logo/ml xảy ra trước hoặc cùng lúc với tăng ALT. Khuyến cáo theo dõi định kỳ chức năng gan trong quá trình điều trị.

Sự trầm trọng thêm của bệnh viêm gan sau khi ngưng điều trị: Trong các nghiên cứu ở những bệnh nhân kháng trị với lamivudin, chỉ có ít bệnh nhân được theo dõi, 11% bệnh nhân điều trị với entecavir và không có bệnh nhân nào điều trị với lamivudin tiến triển tăng cao ALT trong quá trình theo dõi sau điều trị.

Trong các thử nghiệm lâm sàng, ngưng điều trị với entecavir nếu bệnh nhân đạt được một đáp ứng đã được xác định trước. Nếu ngưng điều trị mà không quan tâm đến đáp ứng điều trị, tỷ lệ ALT tăng cao sau điều trị có thể cao hơn nữa. 

Trẻ em: Các tác dụng không mong muốn được quan sát ở trẻ em điều trị với entecavir phù hợp với những tác dụng không mong muốn được ghi nhận trong thử nghiệm lâm sàng của entecavir ở người lớn.

Bệnh nhân có bệnh gan mất bù: Các tác dụng không mong muốn nghiêm trọng thường liên quan đến gan với tần số tích lũy khi đang nghiên cứu là 69%. Bệnh nhân với chỉ số CTP cơ bản cao có nguy cơ cao hơn tiến triển các tác dụng không mong muốn nghiêm trọng

Các bất thường xét nghiệm: Qua tuần 48 trong số bệnh nhân có bệnh gan mất bù điều trị với entecavir, không có sự tăng cao ALT > 10 lần giới hạn trên của mức bình thường (ULN) và > 2 lần mức cơ bản và 1% bệnh nhân tăng cao ALT > 2 lần mức cơ bản cùng với tổng bilirubin > 2 lần ULN và > 2 lần mức cơ bản. Mức Albumin < 2,5 g/dl xảy ra ở 30% bệnh nhân, mức Lipase > 3 lần mức cơ bản trong 10% bệnh nhân và tiểu cầu < 50.000/mm3 trong 20% bệnh nhân. 

Bệnh nhân đồng nhiễm HIV: Hồ sơ an toàn của entecavir có một số ít bệnh nhân nhiễm đồng thời HIV/HBV đang dùng liệu pháp kháng retrovirus hoạt tính cao có chứa lamivudin tương tự như hồ sơ an toàn ở bệnh nhân nhiễm HBV. 

Giới tinh tuổi: Không có sự khác biệt rõ ràng trong hồ sơ an toàn của entecavir đối với giới tính (= 25% phụ nữ trong các thử nghiệm lâm sàng) hay tuổi (= 5% bệnh nhân > 65 tuổi). 

11 Quá liều và xử trí 

Chưa có báo cáo về việc quá liều entecavir ở bệnh nhân. Những đối tượng khỏe mạnh đã dùng entecavir liều đơn lên đến 40 mg hoặc liều đã lên đến 20 mg/ngày trong hơn 14 ngày không bị gia tăng hoặc xảy ra tai biến đột xuất nào. Nếu có trường hợp dùng thuốc quá liều, bệnh nhân phải được theo dõi dấu hiệu của sự nhiễm độc, và nếu cần thì phải áp dụng phương pháp điều trị hỗ trợ chuẩn. 

Sau khi dùng entecavir 1 mg liều đơn, một cuộc thẩm phân máu trong vòng 4 giờ đã loại được khoảng 13% liều entecavir.

12 Các dạng bào chế phổ biến của Entecavir

Entecavir dùng theo đường uống với 2 dạng bào chế phù hợp là:

Viên nén: Hàm lượng 0,5 mg và 1 mg tiện sử dụng, mang theo và dễ dàng dùng khi cần, giúp duy trì việc dùng thuốc đều đặn, đảm bảo duy trì được hiệu quả, tình trạng bệnh nhanh phục hồi.

Dung dịch: Dễ uống, thích hợp với nhiều đối tượng. Nếu bạn gặp khó khăn khi uống thuốc, bạn có thể cho thuốc vào ngăn mát tủ lạnh để cải thiện hương vị. 

Thuốc khác chứa Entecavir gồm: Fedovir 0.5mg, Baetervir 0.5mg, Cavir 1, Enteclud...

13 Tài liệu tham khảo

1. Tác giả Dean M Robinson (2006), Entecavir: a review of its use in chronic hepatitis B, Pubmed, Truy cập ngày 19 tháng 6 năm 2023.

2. Tác giả J Ahn (2016), Entecavir safety and effectiveness in a national cohort of treatment-naïve chronic hepatitis B patients in the US - the ENUMERATE study, Pubmed, Truy cập ngày 19 tháng 6 năm 2023.

3. Chuyên gia của Mims. Entecavir, Mims. Truy cập ngày 19 tháng 6 năm 2023