Dipyridamol

Bài viết biên soạn dựa theo

Dược thư quốc gia Việt Nam, lần xuất bản thứ ba

Do Bộ Y Tế ban hành Quyết định số 3445/QĐ-BYT ngày 23 tháng 12 năm 2022

DIPYRIDAMOL 

Tên chung quốc tế: Dipyridamole. 

Mã ATC: B01AC07. 

Loại thuốc: Thuốc kháng tiểu cầu, thuốc giãn mạch vành không nitrat. 

1 Dạng thuốc và hàm lượng 

Viên nén: 25 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg. 

Nang giải phóng kéo dài: 200 mg. 

Hỗn dịch uống: Lọ 50 mg/5 ml, 200 mg/5 ml. 

Ống tiêm: 10 mg/2 ml, 50 mg/10 ml (chỉ dùng trong chẩn đoán). 

Dạng thuốc kết hợp: Nang giải phóng chậm 200 mg dipyridamol/25 mg aspirin. 

2 Dược lực học 

Tác dụng ức chế tiểu cầu của dipyridamol là do thuốc làm tăng nồng độ Adenosin monophosphat vòng (cAMP) trong tế bào. Thuốc làm tăng cAMP là do: ức chế enzym thoái hóa cAMP là phosphodiesterase và ức chế hấp thu và chuyển hóa adenosin ở tiểu cầu dẫn đến tăng nồng độ adenosin ở bề mặt tiểu cầu và kích thích receptor A2, hoạt hóa adenyl cyclase làm tăng cAMP nội bào. Tăng cAMP trong tiểu cầu dẫn đến ức chế các tác nhân kích thích ngưng tập tiểu cầu như yếu tố hoạt hóa tiểu cầu, Collagen, adenosin diphosphat và ion Ca²⁺. Ngoài ra tác dụng ức chế ngưng tập tiểu cầu của thuốc có thể do kích thích trực tiếp giải phóng các eicosanoid như prostacyclin hoặc prostaglandin D₂ từ tế bào nội mạch và/hoặc ức chế tạo thromboxan A ₂.

Tác dụng làm giãn mạch vành của dipyridamol có lẽ là do thuốc ức chế tái hấp thu adenosin, dẫn đến làm tăng adenosin ở phía ngoài tế bào và do đó hoạt hóa receptor giãn mạch ở màng tế bào. Thuốc cũng ức chế enzym thoái hóa guanosin monophosphat vòng (cGMP), dẫn đến tăng cGMP nội bào và làm giãn mạch. 

3 Dược động học 

3.1 Hấp thu

Thuốc uống dipyridamol hấp thu không hoàn toàn qua Đường tiêu hóa, với mức độ thay đổi tùy theo cá thể. Sau khi uống một liều dipyridamol với dạng viên nén thông thường, nồng độ đỉnh của thuốc trong huyết tương đạt trong vòng 45 - 150 phút (trung bình 75 phút). Sau khi tiêm tĩnh mạch một liều dipyridamol (truyền 0,568 mg/kg trong 4 phút) nồng độ của thuốc trong huyết thanh là 4,6 microgam/ml. Với dạng thuốc uống giải phóng chậm, nồng độ đỉnh của thuốc trong huyết tương đạt được sau khoảng 2 giờ (1 - 6 giờ). Khi uống thuốc cùng với bữa ăn giàu chất béo thì Diện tích dưới đường cong (AUC) giảm 20 - 30% so với uống thuốc khi đói nhưng không ảnh hưởng tới tác dụng trên lâm sàng. 

3.2 Phân bố

Dipyridamol phân bố rộng rãi trong các mô và có trong sữa mẹ. Một lượng nhỏ qua nhau thai. Thuốc không qua hàng rào máu - não ở động vật. Thuốc liên kết khoảng 91 - 99% với protein huyết tương, chủ yếu với alpha-1-acid glycoprotein (alpha-AGP) và cả với Albumin. 

3.3 Chuyển hóa

Thuốc được chuyển hóa ở gan thành dạng liên hợp với acid glucuronic - chủ yếu là dạng monoglucuronid, một lượng nhỏ ở dạng diglucuronid. 

3.4 Thải trừ

Sau khi uống, nồng độ dipyridamol giảm dần theo 2 pha. Nửa đời thải trừ của thuốc trong pha đầu khoảng 40 - 80 phút và của pha đào thải cuối cùng khoảng 10 - 12 giờ. Dipyridamol và các glucuronid của nó có thể theo vòng tuần hoàn ruột - gan và đào thải chủ yếu qua phân. Một lượng nhỏ đào thải qua nước tiểu. Độ thanh thải toàn phần trung bình là 2,3 - 3,5 ml/phút/kg thể trọng. 

4 Chỉ định 

4.1 Người lớn 

Phòng nghẽn mạch huyết khối ở người bệnh sau thay thế van tim nhân tạo (kết hợp với thuốc chống đông máu đường uống khác). 

Phòng đột quỵ do thiếu máu cục bộ (các đột quỵ không liên quan đến rung nhĩ) và các cơn thiếu máu não tạm thời (sử dụng đơn độc hoặc kết hợp với aspirin). 

Chẩn đoán bệnh động mạch vành (sử dụng trong chẩn đoán hình ảnh cùng với thali). 

4.2 Trẻ em 

Bệnh Kawasaki. 

Phòng ngừa hình thành cục máu đông sau phẫu thuật tim. 

5 Chống chỉ định 

Mẫn cảm với thuốc. 

6 Thận trọng 

Phải dùng dipyridamol thận trọng ở người hạ huyết áp hoặc có bệnh mạch vành nặng (ví dụ, cơn đau thắt không ổn định hoặc mới bị nhồi máu cơ tim), hẹp động mạch chủ dưới van, hoặc suy tim mất bù, bị rối loạn đông máu, bị suy gan. 

Dùng thận trọng ở người bệnh đang dùng thuốc kháng tiểu cầu khác hoặc thuốc chống đông. 

Không dùng thuốc tiêm tĩnh mạch dipyridamol cho những người mắc những bệnh nói trên hoặc cho những người bị loạn nhịp, rối loạn dẫn truyền, hen, hoặc có tiền sử co thắt phế quản. Cần có sẵn thuốc tiêm aminophylin (chất đối kháng thụ thể adenosin) để dùng trong trường hợp khẩn cấp hoặc cấp cứu khi dùng dipyridamol tiêm tĩnh mạch. 

Mức độ an toàn và hiệu lực của thuốc uống dipyridamol, thuốc tiêm tĩnh mạch dipyridamol và thuốc uống hỗn hợp cố định của dipyridamol giải phóng chậm và Aspirin ở trẻ em dưới 12 tuổi chưa được xác định. 

7 Thời kỳ mang thai 

Chưa xác định được mức độ an toàn của dipyridamol đối với người mang thai. Vì cho tới nay chưa có những nghiên cứu đầy đủ và có kiểm chứng về việc sử dụng dipyridamol cho người mang thai, nên chỉ dùng thuốc này cho người mang thai khi thực sự cần thiết. 

8 Thời kỳ cho con bú 

Vì dipyridamol có phân bố một lượng nhỏ trong sữa mẹ, phải cân nhắc xem nên ngừng cho con bú hoặc ngừng dùng thuốc, cần chú ý đến tầm quan trọng của thuốc đối với người mẹ. 

9 Tác dụng không mong muốn (ADR) 

ADR của dipyridamol đường uống thường liên quan với liều dùng và có thể hồi phục. Phần lớn ADR của dipyridamol uống có tính chất nhất thời và sẽ hết khi điều trị bằng dipyridamol dài ngày. Trong một số ít trường hợp đã xảy ra ADR tồn tại dài ngày hoặc không thể chịu đựng được nhưng hết khi ngừng thuốc. 

9.1 Dùng đường uống 

9.1.1 Rất thường gặp 

Chóng mặt (14%). 

9.1.2 Thường gặp 

Tim mạch: hạ huyết áp, nhịp tim nhanh. 

TKTW: nhức đầu (2%), mệt. 

Da: ban (2%), ngứa. 

Dạ dày - ruột: rối loạn tiêu hóa (buồn nôn, nôn), đau bụng (6%), tiêu chảy. 

Hô hấp: khó thở. 

9.1.3 Ít gặp 

Tim mạch: giãn mạch ngoại vi, đỏ bừng, ngất, phù, đau thắt ngực.

TKTW: nhức nửa đầu. 

Gan: rối loạn chức năng gan. 

Thần kinh - cơ và xương: yếu cơ, tăng trương lực cơ. 

Hô hấp: viêm mũi, thở sâu nhanh. 

Khác: phản ứng dị ứng, đau ngực. 

9.2 Dùng đường tiêm tĩnh mạch 

9.2.1 Rất thường gặp 

Tim mạch: làm nặng thêm cơn đau thắt ngực (20%). 

TKTW: chóng mặt (12%), nhức đầu (12%). 

9.2.2 Thường gặp 

Tim mạch: hạ huyết áp (5%), tăng huyết áp (2%), huyết áp không ổn định (2%), điện tâm đồ có bất thường (thay đổi ST-T, ngoại tâm thu; 5% - 8%), đau (3%), nhịp tim nhanh (3%). 

TKTW: đỏ bừng (3%), mệt (1%). 

Tiêu hóa: buồn nôn (5%). 

Thần kinh - cơ và xương: dị cảm (1%). 

Hô hấp: khó thở (3%). 

9.2.3 Ít gặp 

Đau bụng, phối hợp không bình thường, phản ứng dị ứng (ngứa, ban da, mày đay), ăn ngon miệng hơn, loạn nhịp (nhịp nhanh thất, nhịp chậm, (Blốc) nhĩ thất, rung tâm nhĩ, suy tim), đau khớp, suy nhược, đau lưng, đau ngực, co thắt phế quản, bệnh cơ tim, ho, mất nhân cách, vã mồ hôi, khô miệng, rối loạn vị giác, rối loạn tiêu hóa, khó nuốt, đau tai, điện tâm đồ có bất thường (không quy định rõ), phù nề, ợ hơi, đầy hơi, tăng trương lực, tăng thông khí, phản ứng tại chỗ tiêm, chân di chuyển khó khăn, chân đau cách hồi, khó chịu, nhồi máu cơ tim, đau cơ, hạ huyết áp tư thế đứng, tim đập nhanh, đau đáy chậu, viêm họng, đau màng phổi, đau thận, viêm mũi, lạnh run, chóng mặt, thị lực thất thường. 

9.3 Hướng dẫn cách xử trí ADR 

Trong trường hợp có ADR tồn tại dài ngày hoặc không thể chịu đựng được, nên ngừng dùng dipyridamol, ADR này sẽ mất đi. 

Khi dùng thuốc tiêm tĩnh mạch dipyridamol tái tưới máu cơ tim, trong ghi hình tưới máu cơ tim bằng thali cần chuẩn bị sẵn thuốc tiêm aminophylin để làm giảm những ADR như co thắt phế quản hoặc đau ngực. 

Cần theo dõi dấu hiệu sống trong khi truyền hoặc trong 10 - 15 phút sau khi truyền dipyridamol và cần làm điện tâm đồ, dùng tối thiểu một sóng điện tâm ở ngực. 

Nếu bị co thắt phế quản hoặc đau ngực nặng, cần phải tiêm tĩnh mạch chậm aminophylin (tốc độ 50 - 100 mg trong 30 - 60 giây) với liều từ 50-250 mg. 

Người bệnh bị hạ huyết áp nặng phải được đặt nằm ngửa, đầu thấp và nghiêng, nếu cần, trước khi tiêm aminophylin. Nếu dùng liều khuyến cáo cao nhất của aminophylin (250 mg) mà không làm giảm được đau ngực trong vòng vài phút, có thể cho đặt dưới lưỡi Nitroglycerin. Nếu vẫn tiếp tục bị đau ngực mặc dù đã dùng liệu pháp kết hợp như trên, thì cần xem xét đến khả năng nhồi máu cơ tim. 

Nếu điều kiện lâm sàng của người bệnh có ADR cho phép được chậm trễ 1 phút, thì có thể thực hiện tạo hình ảnh với thali trong một thời gian như vậy trước khi làm thay đổi hoàn toàn tác dụng dược lý của dipyridamol. 

10 Liều lượng và cách dùng 

10.1 Cách dùng 

Dipyridamol được dùng uống hoặc tiêm tĩnh mạch. 

10.1.1 Đường uống

Uống với nước lúc đói, 1 giờ trước hoặc 2 giờ sau khi ăn, có thể uống với sữa hoặc thức ăn để giảm khó chịu đường tiêu hóa. 

Đối với nang hỗn hợp cố định của dipyridamol giải phóng chậm và aspirin, phải nuốt cả viên không được nhai; có thể uống nang này vào bất kỳ lúc nào. 

10.1.2 Tiêm tĩnh mạch

Trước khi tiêm tĩnh mạch, phải pha loãng thuốc tiêm dipyridamol tối thiểu với 2 lần thể tích thuốc tiêm với Dung dịch tiêm Natri clorid 0,45%, dung dịch tiêm natri clorid 0,9% hoặc dung dịch tiêm dextrose 5% để có thể tích cuối cùng khoảng 20 - 50 ml. Truyền dipyridamol không pha loãng có thể gây kích ứng tại chỗ. 

10.2 Liều lượng 

10.2.1 Người lớn

Phòng đột quỵ do thiếu máu cục bộ (các đột quỵ không liên quan đến rung nhĩ) và các cơn thiếu máu não tạm thời: 

• Sử dụng đơn độc hoặc kết hợp với aspirin. 
• Dạng thuốc uống giải phóng chậm: 200 mg/lần, 2 lần/ngày. 

Phòng nghẽn mạch huyết khối ở người bệnh sau thay thế van tim nhân tạo: 

• Kết hợp với thuốc chống đông máu đường uống khác như coumarin. 
• Dạng thuốc uống giải phóng chậm: 200 mg/lần, 2 lần/ngày. 
• Dạng thuốc uống thông thường: 300 - 600 mg/ngày, chia làm 3 – 4 lần uống. 

Chẩn đoán bệnh động mạch vành (trong chẩn đoán hình ảnh sử dụng thali): 

• Truyền tĩnh mạch dipyridamol với tốc độ 0,142 mg/kg/phút trong 4 phút (tổng liều là 0,57 mg/kg); liều tối đa 60 mg; tiêm thali-201 trong vòng 5 phút sau khi tiêm xong dipyridamol. 

10.2.2 Trẻ em

Bệnh Kawasaki: 

• Dạng thuốc uống thông thường: Trẻ 1 tháng - 11 tuổi: 1 mg/kg/ lần, 3 lần/ngày. 

Phòng ngừa hình thành cục máu đông sau phẫu thuật tim: 

Dạng thuốc uống thông thường: 

• Trẻ 1 tháng - 11 tuổi: 2,5 mg/kg/ lần, 2 lần/ngày.

• Trẻ 12 - 17 tuổi: 100 – 200 mg/lần, 3 lần/ngày. 

11 Tương tác thuốc 

Vì dipyridamol có thể ức chế ngưng tập tiểu cầu, cần theo dõi chặt chẽ người bệnh dùng đồng thời Heparin và dipyridamol để phòng chảy máu; tuy nhiên, chưa xác định được tỷ lệ thực sự của phản ứng này. Với liều 400 mg mỗi ngày, dipyridamol không ảnh hưởng đến thời gian prothrombin và có thể dùng được cùng với thuốc chống động đường uống. Dùng đồng thời dipyridamol và warfarin có vẻ không làm tăng tần số hoặc mức độ nghiêm trọng về chảy máu so với dùng warfarin một mình. Tuy nhiên, một số nhà lâm sàng khuyên nên duy trì thời gian prothrombin ở giới hạn thấp của phạm vi điều trị, khi dùng đồng thời những thuốc này, để tránh biến chứng chảy máu. 

Dipyridamol có thể làm tăng nồng độ trong huyết tương và tác dụng tim mạch của adenosin; có thể cần phải điều chỉnh liều adenosin. Methylxanthin là những chất đối kháng cạnh tranh thụ thể adenosin và aminophylin là thuốc có hiệu quả để chấm dứt ADR kéo dài của dipyridamol. Dùng các dẫn xuất khác của xanthin (ví dụ, Cafein) hoặc các liều duy trì của thuốc uống theophylin có thể làm mất tác dụng giãn mạch vành của dipyridamol và đưa đến kết quả tạo hình ảnh của thalli âm tính giả. 

Ở người bệnh được điều trị chứng nhược cơ nặng bằng chất kháng cholinesterase, dùng đồng thời với dipyridamol có thể giảm tác dụng kháng cholinesterase của những loại chất ức chế như thế và có khả năng làm trầm trọng thêm chứng nhược cơ nặng. 

12 Quá liều và xử trí 

Có ít thông tin về độc tính cấp của dipyridamol ở người. Dùng dipyridamol quá liều có thể gây những triệu chứng chủ yếu do tăng mạnh tác dụng dược lý thường thấy của thuốc. Nếu giảm huyết áp, thường chỉ trong thời gian ngắn; tuy nhiên, khi cần, có thể dùng một thuốc co mạch. Thẩm tách máu không có hiệu quả trong xử trí quá liều dipyridamol, vì thuốc này gắn vào protein với tỷ lệ cao. 

Cập nhật lần cuối: 2019