Danazol

Bài viết biên soạn dựa theo

Dược thư quốc gia Việt Nam, lần xuất bản thứ ba

Đây là phiên bản mới nhất của Dược thư Việt Nam do Bộ Y tế ban hành Quyết định số 3445/QĐ-BYT ngày 23 tháng 12 năm 2022

Trang 544-546, tải PDF TẠI ĐÂY

DANAZOL 

Tên chung quốc tế: Danazol. 

Mã ATC: G03XA01. 

Loại thuốc: hormon sinh dục nam (androgen). 

1 Dạng thuốc và hàm lượng 

Viên nang: 50 mg, 100 mg, 200 mg. 

2 Dược lực học 

Danazol là một dẫn chất tổng hợp của ethinyl testosteron. Danazol ức chế trục tuyến yên - buồng trứng nên ngăn cản tuyến yên và vùng dưới đồi tiết gonadotropin. Danazol ức chế tổng hợp các steroid giới tính và gắn vào các thụ thể steroid giới tính trong bào tương của mô đích, dẫn tới tác dụng kháng estrogen, tác dụng đồng hóa và androgen yếu. Thuốc mang đặc tính chuyển hóa và androgen yếu nhưng không có tác dụng estrogen và progesteron. 

Hoạt tính androgen liên quan đến liều. Ngoài ra, danazol còn làm giảm nhiều nồng độ IgG, IgM, IgA cũng như Phospholipid và kháng thể tự miễn IgG ở những bệnh nhân viêm nội mạc tử cung có tăng kháng thể tự miễn. Danazol không ức chế tuyến yên giải phóng corticotropin và tuyến thượng thận giải phóng cortisol. Một số nghiên cứu cho thấy ở phụ nữ, danazol ức chế bài tiết FSH và LH giữa chu kỳ và giảm nồng độ Estradiol, progesteron trong huyết tương. Tuy nhiên, ở một số nghiên cứu khác không thấy thay đổi hoặc thay đổi rất ít nồng độ trong huyết tương của FSH, LH, estradiol, progesteron và prolactin sau khi dùng danazol. Ở nam giới điều trị bằng danazol cho thấy có giảm nồng độ FSH, LH, testosteron và dihydroepiandrosteron. 

Trong điều trị bệnh nội mạc tử cung, danazol ức chế buồng trứng tạo steroid, do đó làm teo mô nội mạc tử cung bình thường và lạc chỗ. Không phóng noãn và tiếp theo là vô kinh xuất hiện khi điều trị được khoảng 6 - 8 tuần. Danazol còn làm giảm tỷ lệ phát triển nhu mô vú bất thường. 

Những bệnh nhân bị phù mạch di truyền điều trị bằng danazol cho thấy nồng độ chất ức chế esterase bổ thể C, trong huyết thanh tăng 4,5 lần và thành phần bổ thể C, tăng 15 lần so với trước điều trị. Ở những bệnh nhân thiếu yếu tố VIII (hemophilia A) và thiếu yếu tố IX (hemophilia B), danazol làm tăng nồng độ yếu tố VIII và yếu tố IX. Ngoài ra, danazol còn làm tăng nồng độ alpha,-antitrypsin ở những bệnh nhân thiếu hụt yếu tố này. 

Bệnh nhân xuất huyết giảm tiểu cầu tự phát điều trị bằng danazol làm giảm đáng kể kháng thể IgG kháng tiểu cầu, đặc biệt ở những bệnh nhân đã thất bại với cắt lách và các phương pháp điều trị khác (nhu Colchicin, alcaloid Dừa Cạn, corticosteroid). 

3 Dược động học 

3.1 Hấp thu

Danazol được hấp thu qua Đường tiêu hóa, đạt được nồng độ tối đa là 50 - 80 ng/ml sau khi uống thuốc 2 giờ. So với uống thuốc khi đói, Sinh khả dụng của thuốc tăng gấp 3 lần khi dùng cùng bữa ăn giàu chất béo do thức ăn làm tăng tiết mật sẽ làm tăng hòa tan của chất thân lipid như danazol. 

3.2 Phân bố

Liều 100 mg, 2 lần/ngày đạt trạng thái ổn định sau 7 ngày nhưng liều 200 mg, 2 lần/ngày không đạt được trạng thái ổn định sau 14 ngày. Nửa đời thải trừ của danazol khoảng 3 - 6 giờ sau khi uống 1 liều duy nhất, nhưng tăng lên đến 26 giờ nếu uống liều lặp lại. 

3.3 Chuyển hóa

Ở người, 2 chất chuyển hóa chính ở đường tiết niệu là 2-hydroxy-methylethisteron và ethisteron, ở đây không còn dạng danazol không chuyển hóa. Các chất chuyển của danazol không có hoạt tính kháng sinh dục và không ức chế hoạt động của tuyến yên. Tác dụng của danazol tăng khi dùng cùng các chất ức chế enzym chuyển hóa. 

3.4 Thải trừ

Thông tin về con đường và tỷ lệ thải trừ danazol còn hạn chế. Ở khỉ, 36% liều xuất hiện ở nước tiểu và 48% liều ở phân trong vòng 96 giờ. 

4 Chỉ định 

Lạc nội mạc tử cung: Điều trị giảm triệu chứng cho những trường hợp lạc nội mạc tử cung và/hoặc làm giảm các ổ lạc chỗ.

Danazol có thể kết hợp với điều trị ngoại khoa hoặc điều trị nội tiết tố đơn thuần ở người không đáp ứng với điều trị khác, hoặc không dung nạp, hoặc chống chỉ định điều trị hormon. 

Các bệnh lý tuyến vú lành tính (u xơ tuyến vú lành tinh ở phụ nữ, phì đại tuyến vú lành tính ở nam giới). 

Bệnh phù mạch di truyền: Điều trị dự phòng các thể phù mạch di truyền ở cả nam giới và nữ giới. 

5 Chống chỉ định 

Dị ứng với danazol. 

Phụ nữ mang thai, phụ nữ cho con bú. 

Bệnh nhân có chảy máu âm đạo bất thường chưa xác định được nguyên nhân. 

Bệnh nhân suy gan, suy thận, suy tim. 

Bệnh nhân porphyrin niệu. 

Dùng cùng simvastatin. 

Khối u phụ thuộc androgen. 

Bệnh nhân đang mắc hoặc có tiền sử bệnh về đông máu. 

6 Thận trọng 

Trước khi kê đơn danazol cần đánh giá lợi ích - nguy cơ. Thuốc có hoạt tính testosteron trung bình của testosteron nên có thể gây các tác dụng androgen không hồi phục. Nên dùng biện pháp tránh thai không hormon. 

Do danazol có thể gây ra tích nước nên cần sử dụng thận trọng ở những bệnh nhân có tiền sử co giật, hội chứng đau nửa đầu, tỉnh trạng phù, bệnh tim mạch, gan thận. 

Cần xét nghiệm đánh giá chức năng gan định kỳ do danazol có thể gây rối loạn chức năng gan. 

Khi điều trị bằng danazol, cần xét nghiệm định kỳ khoảng 3 - 4 tháng một lần về thể tích, độ đặc của tinh dịch, số lượng và khả năng chuyển động của tinh trùng, đặc biệt ở thanh niên. Cần theo dõi cẩn thận khả năng cương do ảnh hưởng của danazol đến hormon sinh dục nam, ảnh hưởng này có thể không giảm đi sau khi ngừng thuốc. Đối với nữ, thuốc có thể gây ức chế rụng trứng và giảm ham muốn tình dục. 

Khi sử dụng lâu dài danazol có thể gây độc tế bào gan, có thể xuất hiện các khối u tế bào gan lành tính hoặc ác tính, nhưng có thể không biểu hiện triệu chứng cho đến khi xuất hiện các biến chứng hoặc đợt cấp. Nguy cơ đe dọa tính mạng do chảy máu ổ bụng.

Bệnh nhân điều trị bằng danazol có thể xuất hiện các triệu chứng giả u não, cần được kiểm tra thường xuyên, ngừng thuốc ngay nếu có triệu chứng và chuyển đến bác sĩ chuyên khoa thần kinh để điều trị. Do danazol có thể gây rối loạn về lipoprotein máu (giảm lipoprotein tỷ trọng cao, tăng lipoprotein tỷ trọng thấp) do đó cần tính đến tăng nguy cơ bệnh lý về động mạch vành khi chỉ định điều trị danazol và cân nhắc lợi ích - nguy cơ. 

Cần loại trừ ung thư tuyến vú trước khi chỉ định điều trị danazol ở những bệnh nhân có u xơ vú. Nếu khối u to ra ở những bệnh nhân u xơ tuyến vú điều trị danazol, cần phải làm xét nghiệm để chẩn đoán và loại trừ ung thư vú. 

Điều trị danazol cũng nên thận trọng ở những người đã mắc các bệnh nội tiết - chuyển hóa khác như đái tháo đường, suy tuyến cận giáp, người có mức calci thấp trong máu. 

7 Thời kỳ mang thai 

Danazol có thể gây hại cho thai nhi. Tác dụng hormon sinh dục nam đối với thai nhi gây ra các rối loạn như phì đại âm vật, dính liền môi lớn và nếp gấp, gây ra bộ phận sinh dục nữ có hình dạng giống bìu, bất thường bộ phận sinh dục ngoài, bất thường phát triển âm đạo có thể có đối với thai nhi gái nếu người mẹ dùng danazol trong quá trình mang thai.

Ngoài ra danazol có thể gây sảy thai. Phụ nữ đang trong độ tuổi sinh đẻ khi được chỉ định danazol cần được tư vấn sử dụng biện pháp tránh thai không sử dụng hormon và cảnh báo nguy cơ có hại đối với thai nhi nếu có thai trong quá trình điều trị.

Nếu vô tình bệnh nhân uống danazol trong quá trình mang thai, hoặc có thai trong quá trình điều trị bằng danazol, cần ngừng thuốc và cho người mẹ biết về nguy cơ có hại cho thai nhi. 

8 Thời kỳ cho con bú 

Do danazol vào được trong sữa mẹ và có nguy cơ gây ra ADR trầm trọng cho trẻ bú sữa mẹ, do đó cần cân nhắc hoặc phải dừng thuốc hoặc ngừng cho trẻ bú tùy thuộc vào mức độ cần thiết sử dụng danazol của người mẹ.  

9 Tác dụng không mong muốn (ADR) 

Chưa có thông tin về tỷ lệ các ADR. 

Hệ nội tiết: ADR thường gặp nhất của danazol là tác dụng androgen (hormon sinh dục nam) như: mọc lông nhiều, vú nhỏ đi, thay đổi giọng nói, da hoặc tóc nhờn, nổi trứng cá, rụng tóc, tăng cân, phù. 

Hiếm gặp hơn có thể là to âm vật, teo tinh hoàn.

Tác dụng giảm hormon estrogen như: nóng bừng, vã mồ hôi, hồi hộp, tình cảm thay đổi thất thường, âm đạo khô, ngứa, nóng rát hoặc chảy máu. Hầu hết các ADR này giảm đi và hết sau khi ngừng thuốc, tuy nhiên có thể một số trường hợp ADR không mất đi sau ngừng thuốc.

Hệ tiết niệu sinh dục: Rối loạn chu kỳ kinh nguyệt (vòng kinh dài hoặc mất kinh) thường gặp ở hầu hết phụ nữ điều trị bằng danazol, phần lớn các trường hợp chu kỳ kinh sẽ trở về bình thường sau ngừng thuốc 2 - 3 tháng. Tuy nhiên, cũng có trường hợp mất kinh vĩnh viễn sau ngừng thuốc. 

Gan: Thường gặp: tăng transaminase huyết thanh. 

Ít gặp: vàng da, viêm gan. Hiếm gặp: ung thư tế bào gan, u gan ác tính trong trường hợp điều trị kéo dài. Có thể gặp trường hợp ứ máu trong gan. 

Hệ TKTW 

• Thường gặp: mệt mỏi, trầm cảm, chóng mặt, thay đổi tính tình. 

• Ít gặp: tăng áp lực nội sọ lành tính (giả u não) thể hiện bằng đau đầu, nôn hoặc buồn nôn, rối loạn trường nhìn. 

• Hiếm gặp: cơn co giật. Ngoài ra bệnh nhân có thể có Hội chứng Guillain-Barré. 

Tìm mạch: Ít gặp: tăng huyết áp, nhịp tim nhanh. Ngoài ra có thể có tắc mạch do huyết khối. Đỏ bừng, tăng huyết áp cấp. 

Da:

• Thường gặp: phản ứng dị ứng như mày đay, nổi ban, ngứa, phù mặt, phản ứng nhạy cảm với ánh sáng. 

• Hiếm gặp: hồng ban cố định nhiễm sắc. 

Cơ - xương: chuột rút hoặc co thắt cơ; đau hoặc sưng khớp, cứng khớp; đau lưng. 

Huyết học: giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu, tăng bạch cầu ưa acid (hiếm gặp). 

Dinh dưỡng và chuyển hóa: tăng kháng Insulin ở bệnh nhân đái tháo đường nhưng đã có báo cáo về các trường hợp hạ đường huyết có triệu chứng ở bệnh nhân không đái tháo đường có tăng nồng độ glucagon huyết thanh, giảm dung nạp Glucose mức độ nhẹ. Tạm thời làm chuyển dạng lipoprotein thành tăng LDL-cholesterol, giảm HDL cholesterol, tác động đến các chất khác và làm giảm apolipoproteins Al và All. Ý nghĩa lâm sàng của sự thay đổi này chưa được thiết lập. 

Cảm ứng aminolevulinic acid (ALA) synthetase, và giảm liên kết hormon tuyến giáp T4 với globulin làm tăng hấp thu T3 mà không làm thay đổi TSH hoặc chỉ số Thyroxin tự do trong quá trình điều trị với danazol. 

Rối loạn thị lực: nhìn mờ hoặc khó khăn trong việc tập trung hoặc đeo kính áp tròng hoặc thay đổi tạm thời chỉ số khúc xạ. 

Hô hấp: đau ngực, viêm phổi kẽ. 

Hướng dẫn cách xử trí ADR 

Danazol gây ra các ADR về nội tiết, các ADR này thường mất đi sau khi ngừng thuốc, tuy nhiên có một số trường hợp tác dụng androgen không hồi phục. Vì vậy, cần theo dõi các dấu hiệu nam hóa.

Danazol có thể gây suy gan, do đó cần theo dõi định kỳ chức năng gan và transaminase ở những bệnh nhân điều trị bằng danazol. Ngoài ra có thể gặp trường hợp ứ máu cục bộ trong gan, u gan lành tính, ung thư tế bào gan, các ADR này thường không biểu hiện triệu chứng cho đến khi có các biến chứng có thể gây đe dọa tính mạng như chảy máu trong ổ bụng. Vì vậy, trong trường hợp điều trị kéo dài phải theo dõi phát hiện sớm các nguy cơ này.

Nguy cơ giả u não có thể xảy ra khi điều trị bằng danazol thể hiện bằng đau đầu, nôn, buồn nôn, rối loạn thị giác; cần soi đáy mắt, nếu có phù đáy mắt phải ngừng thuốc và chuyển ngay đến chuyên khoa thần kinh để điều trị. 

Nếu trong quá trình điều trị bằng danazol ở bệnh nhân đã có u xơ vú mà khối u to ra cần phải kiểm tra để loại trừ ung thư vú. 

10 Liều lượng và cách dùng 

10.1 Cách dùng

Không nên uống cùng với bữa ăn có nhiều mỡ. Ở phụ nữ cần bắt đầu điều trị từ ngày thứ nhất của chu kỳ kinh nguyệt, hoặc khi có kết quả xét nghiệm khẳng định bệnh nhân không có thai. 

Liều hiệu quả thay đổi tùy theo từng người bệnh, vì vậy cần điều chỉnh liều tùy theo mỗi người bệnh để đạt được liều thấp nhất có hiệu quả. 

10.2 Liều lượng 

Lạc nội mạc tử cung mức độ nhẹ: Danazol 100 - 200 mg/lần, 2 lần/ngày liên tục trong 3 - 6 tháng, trong trường hợp cần thiết có thể điều trị tối đa 9 tháng. Điều trị cho đến khi hết chảy máu kinh. 

Lạc nội mạc tử cung mức độ trung bình và nặng: Danazol 400 mg/lần, 2 lần/ngày trong 3 - 6 tháng, trong trường hợp cần thiết có thể điều trị tối đa 9 tháng. Có thể điều chỉnh liều dần dần tùy theo đáp ứng và dung nạp của người bệnh. 

U xơ vú lành tính ở phụ nữ: Danazol 50 - 200 mg/lần, 2 lần/ngày, thay đổi liều tùy theo đáp ứng, điều trị liên tục trong vòng 3 - 6 tháng. 

Bệnh phù mạch di truyền: Danazol 200 mg/lần, 2 - 3 lần/ngày, tùy thuộc vào đáp ứng của bệnh nhân. Khi đạt được liều phù hợp thì giảm dần liều đến 50% hoặc thấp hơn trong khoảng thời gian 1 - 3 tháng. Nếu có đợt cấp thì tăng lên liều hàng ngày đến 200 mg/ngày. Trong thời gian điều chỉnh liều, phải giám sát người bệnh chặt chẽ. 

11 Tương tác thuốc 

Thuốc điều trị động kinh: Danazol có thể ảnh hưởng đến nồng độ carbamazepin trong huyết tương và đáp ứng của bệnh nhân với carbamezepin và Phenytoin. Với Phenobarbital có khả năng xảy ra tương tác tương tự. 

Thuốc chống đông máu đường uống: Danazol có thể làm tăng tác dụng của warfarin. 

Ciclosporin và tacrolimus: Danazol có thể làm tăng nồng độ ciclosporin và Tacrolimus trong huyết tương, làm tăng độc tính thận của các thuốc này. 

Các thuốc có cấu trúc steroid: Mặc dù trường hợp cụ thể đã không được mô tả, có khả năng xảy ra tương tác giữa danazol và các hormon steroid tuyến sinh dục, 

Thuốc điều trị đau nửa đầu: Danazol có thể gây đau nửa đầu và có thể làm giảm hiệu quả của thuốc điều trị đau nửa đầu. 

Alpha calcidol: Danazol có thể làm tăng đáp ứng với calci huyết trong suy tuyến cận giáp nguyên phát đòi hỏi phải giảm liều lượng. 

Các statin: Nguy cơ của bệnh cơ và tiêu cơ vân được tăng lên do dùng đồng thời danazol với các statin chuyển hóa qua CYP3A4 như: Simvastatin, Atorvastatin và lovastatin. 

Thuốc điều trị đái tháo đường: Danazol có thể gây kháng insulin. 

Thuốc điều trị tăng huyết áp: Có thể gây tăng giữ nước, danazol có thể đối kháng tác dụng của thuốc điều trị tăng huyết áp. 

Rượu: Không dung nạp, buồn nôn và khó thở đã được báo cáo. 

Ảnh hưởng đến các xét nghiệm: Điều trị bằng danazol có thể ảnh hưởng đến kết quả xét nghiệm xác định protein hoặc testosteron trong huyết tương. 

12 Quá liều và xử trí 

Ít có khả năng quá liều cấp gây ra phản ứng nặng tức thì, do đó cần theo dõi các phản ứng muộn. Tuy nhiên, khi dùng than hoạt, hấp thu thuốc sẽ giảm đi. 

Cập nhật lần cuối: 2018