Daclatasvir

Bài viết biên soạn dựa theo

Dược thư quốc gia Việt Nam, lần xuất bản thứ ba

Do Bộ Y Tế ban hành Quyết định số 3445/QĐ-BYT ngày 23 tháng 12 năm 2022.

DACLATASVIR

Tên chung quốc tế: Daclatasvir.

Mã ATC: J05AP07.

Loại thuốc: Thuốc kháng virus viêm gan C, thuốc ức chế NS5A, thuốc điều trị viêm gan virus C.

1 Dạng thuốc và hàm lượng

Viên nén: 30 mg, 60 mg, 90 mg.

2 Dược lực học

2.1 Tác dụng

Daclatasvir là thuốc kháng virus viêm gan C (HCV) trực tiếp thuộc nhóm ức chế NS5A, làm giảm nồng độ HCV RNA trong huyết thanh. Daclatasvir ngăn chặn quá trình nhân lên của HCV bằng cách ức chế đặc biệt các chức năng quan trọng của protein NS5A trong phức hợp sao chép. Daclatasvir không gây kéo dài khoảng QT ngay cả khi được dùng gấp 3 lần liều tối đa được khuyến cáo.

2.2 Cơ chế tác dụng

Daclatasvir ức chế NS5A, một protein không cấu trúc của virus viêm gan C có vai trò trong quá trình nhân lên của HCV. Daclatasvir gắn với NS5A gây ra ức chế sự nhân lên của HCV RNA và ức chế quá trình tập hợp để tạo thành các virion của virus.

2.3 Kháng thuốc

Giảm tính nhạy cảm với daclatasvir có liên quan đến tính đa hình ở các vị trí acid amin NS5A M28, Q30, L31 và Y93 ở bệnh nhân nhiễm genotyp 1a, 1b và 3a. Khuyến cáo xét nghiệm tính kháng thuốc NS5A cho bệnh nhân xơ gan nhiễm HCV genotyp 1a trước khi bắt đầu điều trị, do bệnh nhân nhiễm genotyp 1a có nguy cơ phát triển kháng thuốc cao hơn.

3 Dược động học

3.1 Hấp thu

Khi uống đa liều khoảng từ 1 - 100 mg, 1 lần/ngày, nồng độ cao nhất daclatasvir đạt được trong huyết tương (C_max) sau khi uống 2 giờ. Nồng độ đạt trạng thái bão hòa sau khi uống 1 lần/ngày, trong 4 ngày. Sinh khả dụng khi uống dạng bào chế viên nén đạt khoảng 67%. Tổng lượng thuốc hấp thu ở người khỏe mạnh và người nhiễm HCV tương đương nhau. Dược động học quần thể ước tính trung bình ở người nhiễm HCV mạn tính dùng daclatasvir liều 60 mg/ngày: AUC là 10973 ± 5228 nanogam.giờ/ml, trung bình nồng độ ở 24 giờ sau uống là 182 ± 137 nanogam/ml. Thức ăn ảnh hưởng đến dược động học của daclatasvir, người khỏe mạnh uống 60 mg daclatasvir sau bữa ăn nhiều chất béo và nhiều calo làm C_max giảm 28% và AUC giảm 23% so với uống lúc đói.

3.2 Phân bố

Thể tích phân bố khi uống liều 160 mg là 47 lít. Thuốc gắn với protein với tỷ lệ cao (99%).

3.3 Chuyển hóa

Daclatasvir là cơ chất của CYP3A, được chuyển hóa ở gan, chủ yếu nhờ các isoenzym CYP3A4 bằng con đường oxy hóa. Thuốc trong huyết tương ở dạng không thay đổi chiếm tỷ lệ hơn 97%.

3.4 Thải trừ

Sau khi uống liều đơn 25 mg "C-daclatasvir ở người khỏe mạnh, 88% tổng hoạt tính phóng xạ tìm thấy trong phân, trong đó 53% ở dạng không đổi và 6,6% liều uống được bài tiết qua nước tiểu (chủ yếu ở dạng không đổi). Người nhiễm HCV dùng đa liều từ 1 - 100 mg/lần/ngày dùng hàng ngày, nửa đời thải trừ của daclatasvir khoảng 12 - 15 giờ. Những người uống 60 mg daclatasvir (sau khi dùng 100 mg daclatasvir đường tĩnh mạch) có tổng thanh thải là 4,2 lít/giờ.

3.5 Dược động học ở quần thể đặc biệt

3.5.1 Người bệnh suy thận

Nghiên cứu dược động học của daclatasvir ở người suy thận không nhiễm HCV sau khi uống liều đơn 60 mg và phân tích hồi quy cho thấy AUC của daclatasvir ước tính 26%, 60% và 80% cao hơn tương ứng ở người có giá trị Độ thanh thải creatinin lần lượt là 60, 30 và 15 ml/phút, so với người có chức năng thận bình thường. Dựa trên dữ liệu nghiên cứu quan sát, những người bệnh thận giai đoạn cuối cần lọc máu có AUC daclatasvir tăng lên 27% so với người có chức năng thận bình thường. Daclatasvir gắn protein huyết tương với tỷ lệ cao nên dường như không bị loại bỏ bởi lọc máu.

3.5.2 Người bệnh suy gan

Nghiên cứu dược động học của daclatasvir ở người không nhiễm HCV có suy gan mức độ nhẹ (Child-Pugh A), vừa (Child-Pugh B) và nặng (Child-Pugh C) sau khi uống liều đơn 30 mg daclatasvir cho thấy C tổng daclatasvir (tự do và gắn protein huyết tương) ở người có suy gan thấp hơn 46% - 55%, AUC thấp hơn 36% - 43%, so với nhóm đối chứng; nồng độ daclatasvir tự do ở người suy gan C thấp hơn 33 - 43% và AUC thấp hơn 2 - 40% so với nhóm đối chứng, tùy theo mức độ suy gan.

3.5.3 Trẻ em

Dược động học của daclatasvir ở trẻ em chưa được đánh giá.

3.5.4 Người cao tuổi

Phân tích dược động học quần thể ở người nhiễm HCV phạm vi tuổi 18 - 79 cho thấy tuổi không ảnh hưởng tới dược động học của daclatasvir ở mức có ý nghĩa lâm sàng.

3.5.5 Giới

Phân tích dược động học quần thể ở người nhiễm HCV cho thấy nữ giới có AUC daclatasvir cao hơn 30% so với nam giới, nhưng sự khác biệt này không thấy có liên quan lâm sàng.

3.5.6 Chủng tộc

Phân tích dược động học quần thể ở người nhiễm HCV thấy chủng tộc không ảnh hưởng tới dược động học của daclatasvir ở mức có ý nghĩa lâm sàng.

4 Chỉ định

điều trị viêm gan virus C mạn tính: Điều trị genotyp 1 và genotyp 3, phối hợp với sofobuvir, có hoặc không phối hợp với ribavirin.

5 Chống chỉ định

Phối hợp với thuốc cảm ứng mạnh CYP3A, ví dụ: Thuốc chống co giật (phenytoin, carbamazepin), thuốc chống lao (Rifampicin), có St. John (Hypericum perforatum), vì các thuốc này làm giảm hấp thu daclatasvir, do đó làm giảm tác dụng của daclatasvir với virus. 

6 Thận trọng

Nguy cơ virus viêm gan B (HBV) tái hoạt động ở những người đồng nhiễm HBV/HCV đang hoặc hoàn thành điều trị HCV bằng thuốc kháng HCV trực tiếp và không điều trị HBV, HBV tái hoạt hóa gây viêm gan, suy gan nặng và có thể tử vong. HBV tái hoạt hóa liên quan đến điều trị bằng thuốc kháng HCV trực tiếp có nguy cơ tăng cao ở những bệnh nhân suy giảm miễn dịch hoặc sử dụng hóa trị liệu.

Sự tái hoạt động của HBV biểu hiện là sự gia tăng nhanh chóng nồng độ HBV DNA trong huyết thanh, có thể đi kèm với viêm gan, tăng nồng độ aminotransferase, trong những trường hợp nghiêm trọng có tăng nồng độ bilirubin, suy gan và có thể xảy ra tử vong. Xác định tiền sử hoặc đang nhiễm HBV bằng xét nghiệm HBsAg và anti-HBc trước khi khởi đầu điều trị HCV bằng daclatasvir. Ở những bệnh nhân có bằng chứng huyết thanh học nhiễm HBV, theo dõi các dấu hiệu lâm sàng và xét nghiệm viêm gan bùng phát hoặc sự tái hoạt động của HBV trong khi điều trị HCV bằng daclatasvir và theo dõi sau điều trị.

Nguy cơ ADR hoặc mất tác dụng với virus do tương tác thuốc: Sử dụng đồng thời daclatasvir với các thuốc khác có thể dẫn đến những tương tác có ý nghĩa như: Mất tác dụng điều trị của daclatasvir và có thể phát triển kháng thuốc, thay đổi liều thuốc dùng kèm hoặc daclatasvir, các ADR có ý nghĩa lâm sàng do tăng AUC thuốc dùng kèm hoặc daclatasvir.

Xem thêm phần Chống chỉ định và Tương tác thuốc (Bảng 3). Cần xác định khả năng tương tác thuốc trước và trong quá trình điều trị bằng daclatasvir, cân nhắc sử dụng các thuốc dùng kèm và theo dõi ADR trong quá trình điều trị phối hợp với các thuốc khác.

Nguy cơ chậm nhịp tim có triệu chứng trầm trọng khi dùng daclatasvir trong trị liệu có phối hợp Sofosbuvir và amiodaron: Các trường hợp nhịp tim chậm có triệu chứng sau khi dùng thuốc và trường hợp cần can thiệp bằng máy tạo nhịp đã được báo cáo khi dùng chung amiodaron với chế độ điều trị có sofosbuvir. Một trường hợp ngừng tim gây tử vong đã được báo cáo ở bệnh nhân đang điều trị bằng phác đồ có chứa sofosbuvir (ledipasvir/ sofosbuvir). Nhịp tim chậm thường xảy ra trong vòng vài giờ đến vài ngày, nhưng có trường hợp lên đến 2 tuần sau khi bắt đầu điều trị HCV. Bệnh nhân đang dùng thuốc chẹn beta hoặc có bệnh lý tim mạch tiềm ẩn và/hoặc bệnh gan tiến triển có thể tăng nguy cơ nhịp tim chậm có triệu chứng khi dùng cùng với amiodaron. Nhịp tim chậm thường hết sau khi ngừng điều trị HCV. Cơ chế gây ra nhịp tim chậm vẫn chưa được biết rõ.

Không khuyến cáo sử dụng daclatasvir cùng với amiodaron trong phác đồ có sofosbuvir. Những bệnh nhân đang điều trị bằng amiodaron mà cần phải điều trị daclatasvir phối hợp sofosbuvir do không có trị liệu thay thế cần phải: Thông báo cho bệnh nhân về nguy cơ chậm nhịp tim và theo dõi nhịp tim thường xuyên trong 48 giờ dùng thuốc ở bệnh nhân nội trú, sau đó nếu bệnh nhân ra ngoại trú hoặc tự theo dõi cần theo dõi nhịp tim mỗi ngày một lần trong ít nhất 2 tuần. Những bệnh nhân đang điều trị bằng daclatasvir phối hợp sofosbuvir cần phải điều trị amiodaron do không có trị liệu thay thế, cần đến bệnh viện và theo dõi như đề cập phía trên. Do amiodaron có nửa đời thải trừ dài nên những bệnh nhân ngừng amiodaron ngay trước khi bắt đầu dùng daclatasvir phối hợp sofosbuvir, cần theo dõi tim mạch như đề cập ở trên.

Bệnh nhân xuất hiện các dấu hiệu của nhịp tim chậm nên đi khám ngay lập tức. Các triệu chứng có thể bao gồm: Gần như ngất hoặc ngất, chóng mặt hoặc choáng váng, khó chịu, suy nhược, mệt mỏi quá mức, khó thở, đau ngực, lú lẫn hoặc rối loạn trí nhớ. (Xem thêm Tác dụng không mong muốn, Tương tác thuốc).

Nguy cơ khi điều trị phối hợp với ribavirin: Nếu daclatasvir và sofosbuvir sử dụng cùng với ribavirin, cần lưu ý cảnh báo và thận trọng đối với ribavirin, đặc biệt là tránh mang thai.

7 Thời kỳ mang thai

Chưa đủ dữ liệu đầy đủ để xác định xem daclatasvir có nguy cơ đối với thai nhi hay không. Các nghiên cứu về sinh sản ở chuột và thỏ cho thấy không có bằng chứng về tác hại đối với thai nhi khi uống daclatasvir trong quá trình hình thành cơ quan với liều để AUC cao gấp 6 và 22 lần tương ứng với liều daclatasvir khuyến cáo cho người là 60 mg. Tuy nhiên, độc tính đối với phôi thai đã quan sát thấy ở chuột và thỏ, ở liều gây độc cho mẹ có AUC cao gấp 33 và 98 lần so với AUC ở người dùng 60 mg daclatasvir. Trong các nghiên cứu về sự phát triển trước và sau khi sinh của chuột, không thấy xuất hiện độc tính khi chuột mẹ có AUC daclatasvir cao hơn khoảng 3,6 lần so với AUC ở người dùng liều daclatasvir khuyến cáo.

Khi sử dụng phác đồ kết hợp daclatasvir và sofosbuvir cùng với ribavirin, các chống chỉ định và thận trọng của các thuốc đó cần áp dụng, đặc biệt đối với phụ nữ mang thai.

Nguy cơ daclatasvir gây tổn hại đến thai nhi đã được chứng minh trong thực nghiệm (kể cả bệnh nhân là nam giới) nên tránh mang thai trong thời gian điều trị bằng daclatasvir.

Không sử dụng daclatasvir trong quá trình mang thai hoặc phụ nữ trong độ tuổi sinh đẻ không dùng biện pháp tránh thai. Nên tiếp tục sử dụng biện pháp tránh thai hiệu quả trong 5 tuần sau khi hoàn thành liệu pháp daclatasvir.

Cần khuyên bệnh nhân không mang thai trong vòng 6 tháng sau khi kết thúc điều trị bằng daclatasvir.

8 Thời kỳ cho con bú

Chưa rõ daclatasvir có vào trong sữa mẹ hay không cũng như ảnh hưởng đến sự tiết sữa hoặc ảnh hưởng đến trẻ bú mẹ. Trong thực nghiệm cho thấy daclatasvir có trong sữa của chuột cống cao hơn 1,7 - 2 lần so với trong huyết tương.

Tùy thuộc vào tình trạng bệnh tật để cân nhắc lợi ích của người mẹ và nguy cơ đối với phát triển, sức khỏe và các ADR tiềm ẩn đối với của trẻ bú mẹ khi sử dụng daclatasvir cho người mẹ.

Nếu sử dụng daclatasvir cùng với Ribavirin ở người mẹ cho con bú, các thông tin về nguy cơ đối với ribavarin cần được áp dụng trong phác đồ phối hợp.

9 Tác dụng không mong muốn (ADR)

ADR hay gặp và trầm trọng: Chậm nhịp tim có thể ở mức trầm trọng (xem phần Thận trọng).

Các ADR khác thường gặp và rất thường gặp, tỷ lệ ghi nhận từ các nghiên cứu lâm sàng ở các quần thể nhiễm HCV khác nhau: HCV genotyp 3, HCV đồng nhiễm HIV (điều trị daclatasvir + sofobuvir), xơ gan các mức độ Child-Pugh A, B, C và tái phát sau ghép gan (điều trị daclatasvir + sofobuvir + ribavirin).

Toàn trạng: mệt mỏi (14 - 17%).

Thần kinh: đau đầu (8 - 30%), mất ngủ (3 - 6%), chóng mặt (6%), ngủ li bì (5%).

Tiêu hóa: nôn (6 - 15%), tiêu chảy (3 - 7%).

Da: ban ngứa (2-8%).

Huyết học: Thiếu máu (19 - 20%).

Thay đổi các chỉ số xét nghiệm:

Nhiễm HCV có xơ gan và sau ghép gan (điều trị daclatasvir + sofobuvir + ribavirin): Hemoglobin giảm (6%), ALT tăng (2%), AST tăng (3%).

Nhiễm HCV đồng nhiễm HIV (điều trị daclatasvir + sofobuvir), nhiễm HCV có xơ gan và tái phát sau ghép gan (điều trị daclatasvir + sofobuvir + ribavirin): Bilirubin tăng (5-8%).

Tất cả các nhóm nhiễm HCV: Lipase tăng (2-4% ).

ADR sau marketing: Ghi nhận từ báo cáo tự nguyện, không rõ tỷ lệ, ADR chậm nhịp tim có triệu chứng trầm trọng ở bệnh nhân dùng amiodaron cùng với daclatasvir + sofobuvir.

10 Liều lượng và cách dùng

10.1 Cách dùng 

Liều uống 1 lần/ngày, có thể uống cùng bữa ăn hoặc xa bữa ăn.

10.2 Liều lượng

Liều thường dùng ở người lớn điều trị HCV: 60 mg/ngày. Các phác đồ điều trị được khuyến cáo trong bảng 1.

Bảng 1: Phác đồ điều trị HCV theo genotyp

Hiệu chỉnh liều do tương tác thuốc: Khi sử dụng cùng các thuốc dưới đây cần hiệu chỉnh liều thuốc. (Xem phần Thận trọng và Tương tác thuốc, đọc kỹ thông tin về thuốc dùng phối hợp).

Thuốc phối hợp ức chế mạnh CYP3A và một số thuốc kháng HIV: Daclatasvir 30 mg/lần/ngày.

Thuốc cảm ứng trung bình CYP3A và nevirapin: Daclatasvir 90 mg/lần/ngày.

Thuốc cảm ứng mạnh CYP3A: Chống chỉ định phối hợp với daclatasvir.

Ngừng daclatasvir nếu bệnh nhân phải ngừng hẳn sofosbuvir trong phác đồ daclatasvir phối hợp sofosbuvir.

Người cao tuổi: Không cần hiệu chỉnh liều ở người cao tuổi.

Người suy thận: Không cần hiệu chỉnh liều daclatasvir ở người suy thận, khi sử dụng phối hợp sofosbuvir và ribavirin, cần tham khảo thông tin các thuốc này khi dùng cho người suy thận.

Người suy gan: Không cần hiệu chỉnh liều daclatasvir ở người suy gan từ nhẹ đến nặng.

11 Tương tác thuốc

11.1 Ảnh hưởng của các thuốc khác tới daclatasvir

Các thuốc gây cảm ứng CYP3A mức độ vừa và mạnh sẽ làm giảm nồng độ daclatasvir trong huyết tương và làm giảm hiệu lực điều trị của daclatasvir. Các thuốc ức chế mạnh CYP3A (clarithromycin, itraconazol, ketoconazol, ritonavir) có thể làm tăng nồng độ daclatasvir trong huyết tương (Chi tiết cụ thể xem bảng 3).

11.2 Ảnh hưởng của daclatasvir đến các thuốc khác

Daclatasvir là một chất ức chế chất vận chuyển P-glycoprotein (P-gp), vận chuyển polypeptid anion hữu cơ (OATP) 1B1 và 1B3, protein kháng ung thư vú (BCRP). Khi uống daclatasvir có thể làm tăng AUC của các thuốc là cơ chất của P-gp, OATP 1B1 hoặc 1B3, BCRP, do đó có thể làm tăng hoặc kéo dài tác dụng điều trị hoặc ADR.

11.3 Tương tác giữa daclatasvir và các thuốc có ý nghĩa trên lâm sàng (Xem bảng 2)

Bảng 2: Tương tác giữa daclatasvir với các thuốc có ý nghĩa lâm sàng và khuyến cáo xử trí

Các tương tác không có ý nghĩa lâm sàng:

Dựa trên các kết quả thử nghiệm về tương tác thuốc, ghi nhận có thay đổi về AUC của các thuốc sau nhưng không có ý nghĩa lâm sàng khi sử dụng cùng daclatasvir: cyclosporin, darunavir (kèm ritonavir), dolutegravir, Escitalopram, ethinyl estradiol/ norgestimat, lopinavir (kèm ritonavir), methadon, Midazolam, Tacrolimus, tenofovir.

Thay đổi AUC của daclatasvir nhưng không có ý nghĩa lâm sàng được ghi nhận khi dùng cùng các thuốc: cyclosporin, darunavir (kèm ritonavir), dolutegravir, escitalopram, famotidin, lopinavir (kèm ritonavir), omeprazol, sofosbuvir, tacrolimus, tenofovir. Ảnh hưởng của thức ăn đến hấp thu daclatasvir: Thức ăn làm giảm hấp thu, thể hiện bằng Cu và AUC của daclatasvir khi uống cùng bữa ăn có nhiều mỡ và nhiều calo; nhưng nếu uống thuốc cùng bữa ăn có ít mỡ và lượng calo thấp thì không thấy ảnh hưởng đến hấp thu thuốc.

12 Quá liều và xử trí

12.1 Triệu chứng

Có rất ít dữ liệu về quá liều do ngẫu nhiên của daclatasvir trong các nghiên cứu lâm sàng. Trong nghiên cứu lâm sàng giai đoạn 1, những người khỏe mạnh đã uống 100 mg/lần/ ngày trong tối đa 14 ngày hoặc liều duy nhất lên đến 200 mg nhưng không thấy triệu chứng ADR 

12.2 Xử trí

Không có thuốc giải độc cho quá liều daclatasvir. Điều trị quá liều với daclatasvir bao gồm các biện pháp điều trị hỗ trợ chung, theo dõi các dấu hiệu quan trọng và theo dõi tình trạng lâm sàng của bệnh nhân. Vì daclatasvir liên kết với protein cao (> 99%), nên thẩm tách máu không làm giảm đáng kể nồng độ thuốc trong huyết tương.

Cập nhật lần cuối: 2021.