Cystamin

Cystamine là một diamine béo tuyến tính bao gồm một cầu nối disulfide, được tạo ra từ quá trình oxy hóa hai dư lượng cysteamine. Cystamine gây ức chê hoạt động của transglutaminase, bao gồm cả hoạt động của yếu tố đông máu XIII(a) và là tác nhân tiềm năng điều trị các bệnh rối loạn thoái hóa thần kinh bao gồmg Huntington, Parkinson,..Trong bài viết này, Trung Tâm Thuốc Central Pharmacy (trungtamthuoc.com) xin gửi tới những thông tin về đặc điểm dược lý và ứng dụng lâm sàng của Cystamine.  

1 Giới thiệu chung

Cystamin [NH 2 –(CH 2 ) 2 –S–S–(CH 2 ) 2 –NH 2 ] là disulfua của cysteamine [β-mercaptoethanolamine (MEA), NH 2 –(CH 2 ) 2–SH]. Disulfide liên kết hai gốc MEA của cystamine dễ dàng bị khử bởi các thiol như dithiothreitol (DTT) và GSH nội bào.

Cystamine lần đầu tiên được báo cáo là chất ức chế transglutaminase 2 bởi Lorand và Conrad vào năm 1984. Đến năm 1951, Cystamin và Cysteamin đã được nhà nghiên cứu Bacq Z.M và các cộng sự của mình.chứng minh có tác dụng bảo vệ phóng xạ và từ đó được sự dụng với nhiều lợi ích trong lâm sàng.

2 Đặc điểm dược lực học

2.1 Dược lực học

Cystamine và cysteamine đều là những hợp chất hữu cơ có liên quan cấu thành với quá trình chuyển hóa coenzyme A trong tất cả các mô, do đó chúng được dùng để điều trị hội chứng ứng cystinosis, một tình trạng di truyền trong đó một loại axit amin được gọi là Cystine tích tụ trong các tế bào.

Cơ chế hoạt động của cystamine được cho là chúng ức chế enzym transglutaminase bằng cách tạo thành hỗn hợp disulfide với vị trí hoạt động thiol thông qua cơ chế trao đổi thiol-disulfid, kết quả cystamine bị chuyển thành β-mercaptoethanolamine. Khả năng ức chế TGase của cystamin mạnh hơn cysteamine ở nội bào và ngoại bào tại điều kiện không khử

Các thực nghiệm invitro đã chứng minh, cystamine có khả năng kéo dài thời gian tồn tại của tế bào thần kinh và trì hoãn sự khởi phát của bệnh Bệnh Huntington thông qua phản ứng bất hoạt  caspase-3 và tăng mức độ của các chất chống oxy hóa như Glutathione.

Cystamine ở nồng độ gần với mức sinh lý có nhiều tác dụng đối với quá trình tạo hắc tố, gây ức chế hoạt động của tyrosinase trong các tế bào amelanotic.

2.2 Dược động học

Các dữ liệu về thông số động học chưa được nghiên cứu đầy đủ rõ ràng do sau khi vào cơ thể, Cystamine nhanh chóng bị khử thành cysteamine trong huyết thanh, cũng như bởi gan và thận. Các phân tử cysteamine được tạo thành tương đối ổn định trong huyết tương và nhanh chóng được hấp thu từ máu vào các mô.

Trước khi được tế bào hấp thu, cysteamine trải qua quá trình trao đổi thiol-disulphide với các phân tư cystine ngoại bào để tạo thành hỗn hợp disulphide cysteamine–cysteine​​ tương tự với Lysine. Phức hợp cysteamine–cysteine ​​đi vào tế bào thông qua các chất vận chuyển axit amin và sau đó được khử thành cysteamine và cysteine.

Trong nội bào, cysteamine chứ không phải cystamin ức chế hoạt động của enzym transglutaminase. Cysteamine tập trung nhiều nhất tại ruột non, sau đó đến dạ dày và manh tràng

3 Ứng dụng của Cystamin 

3.1 Chỉ định của Cystamin trước đây

Trước đây, cystamin và cystamin đã được sử dụng trong điều trị bệnh phóng xạ ở những bệnh nhân được xạ trị như một phần của điều trị ung thư nhờ vào khả năng bảo vệ phóng xạ, tuy nhiên, hiệu quả của chúng dường như không rõ rệt đi kèm với nhiều biến chứng cho người bệnh do đó hiện nay không còn áp dụng nữa.

3.2 Vai trò điều trị ngày nay 

3.2.1 Điều trị hội chứng Cystinosis

Cystinosis là một rối loạn dự trữ lysosomal, gây ra bởi đột biến gen mã hóa cystinosin, chất vận chuyển cystine lysosomal ( CTNS ) trên nhiễm sắc thể 17p3.

Bệnh được đặc trưng bởi sự tích tụ cystine trong các tế bào khắp cơ thể. Bệnh nhân có biểu hiện tổn thương ống lượn gần tổng quát (gọi là hội chứng Fanconi ở thận), dẫn đến đa niệu, uống nhiều và chậm phát triển trong năm đầu đời. Nếu không được điều trị, cystinosis gây ra bệnh thận giai đoạn cuối vào khoảng 10 tuổi.

Cysteamin và cystamin với đặc tính ức chế enzym transglutaminase, có tác dụng phân giải và làm giảm lượng cystine dư thừa trong cơ thể người bệnh.

3.2.2 Bệnh Huntington

Bệnh thoái hóa thần kinh Huntington (HD) (OMIM 143100 ) là do sự tích tụ trong não của Huntingtin, một loại protein lớn được biểu hiện rộng rãi trong quá trình phát triển và có sự phân bố phức tạp và năng động trong các tế bào. Nó được dự đoán là có chức năng đa hướng điều chỉnh quá trình buôn bán sợi trục, phiên mã gen và sự sống của tế bào.

Cysteamin đã được FDA chấp thuận như 1 thuốc chính thức điều trị các bệnh lý thoái hóa thần kinh trong đó có bệnh Huntington và parkison, nhờ ức chế transglutaminase và tăng nồng độ của chất chống oxy hóa glutathione, giúp bảo vệ, ngăn ngừa hoặc làm chậm quá trình thoái hóa tế bào thần kinh đồng thời tăng cường quá trình phục hồi và tái tạo của các tế bào thần kinh.

3.2.3 Trong da liễu

Kem cystamine ngày càng được ưa chuộng và sử dụng rộng rãi để điều trị nám da, phối hợp trong liệu pháp làm trắng, sáng và đều màu da nhờ khả năng ức chế tổng hợp và phân hủy melanin của mình.

4 Tài liêu tham khảo

1. Thomas M. Jeitner và cộng sự (Ngày đăng: ngày 15 tháng 3 năm 2015). Mechanism for the inhibition of transglutaminase 2 by cystamine, . Truy cập ngày 26 tháng 5 năm 2023.

2. Thomas M. Jeitner (Ngày đăng: 2021). Cofactors and Coenzymes | Cysteamine, .Truy cập ngày 26 tháng 5 năm 2023.

3. Ling Qiu và cộng sự (Ngày đăng: tháng 1 năm 2000). Inhibition of Melanin Synthesis by Cystamine in Human Melanoma Cells, .Truy cập ngày 26 tháng 5 năm 2023.

4. Mathieu Lesort  và cộng sự (Ngày đăng: tháng 2 năm 2003). Cystamine Inhibits Caspase Activity: IMPLICATIONS FOR THE TREATMENT OF POLYGLUTAMINE DISORDERS*, .Truy cập ngày 26 tháng 5 năm 2023.

5. C. Gibrat a, F. Cicchetti (Ngày đăng: ngày 30 tháng 3 năm 2011). Potential of cystamine and cysteamine in the treatment of neurodegenerative diseases, .Truy cập ngày 26 tháng 5 năm 2023.

6. Martine Besouw và cộng sự (Ngày đăng: tháng 8 năm 2013). Cysteamine: an old drug with new potential, .Truy cập ngày 26 tháng 5 năm 2023.

7. Thomas M. Jeitner và cộng sự (Ngày đăng: ngày 5 tháng 11 năm 2018). Cystamine and cysteamine as, .Truy cập ngày 26 tháng 5 năm 2023. inhibitors of transglutaminase activity in vivo