Ciclosporin (Cyclosporin, Cyclosporin A)

Bài viết biên soạn dựa theo

Dược thư quốc gia Việt Nam, lần xuất bản thứ ba

Do Bộ Y Tế ban hành Quyết định số 3445/QĐ-BYT ngày 23 tháng 12 năm 2022

CICLOSPORIN 

(Cyclosporin, cyclosporin A) 

Tên chung quốc tế: Ciclosporin. 

Mã ATC: L04AD01, S01XA18. 

Loại thuốc: Thuốc ức chế miễn dịch. 

1 Dạng thuốc và hàm lượng 

Viên nang chứa chất lỏng (dạng bào chế truyền thống): 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg. 

Viên nang chứa chất lỏng để tạo vi nhũ tương (dạng bào chế cải tiến): 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg. 

Dung dịch uống để tạo vi nhũ tương (dạng bào chế cải tiến): 100 mg/ml, lọ 50 ml. 

Dung dịch đậm đặc tiêm truyền 50 mg/ml: ống 1 ml và 5 ml. 

2 Dược lực học 

Ciclosporin tác dụng chủ yếu trên hệ miễn dịch qua trung gian tế bào do tác dụng trên tế bào lympho T, một phần lên hệ miễn dịch dịch thể. Nó tạo phức hợp với thụ thể protein cyclophilin có trong bào tương tế bào đích; phức hợp này gắn với calcineurin và ức chế hoạt tính phosphatase của enzym này. Sự ức chế enzym calcineurin dẫn đến ức chế quá trình biệt hóa và phát triển của tế bào lympho T do ức chế sự tạo thành interleukin-2 và các lymphokin khác. 

3 Dược động học 

Hấp thu: Hấp thu không hoàn toàn và không ổn định qua đường uống, phụ thuộc vào thức ăn, acid mật và nhu động đường tiêu hóa. Thời gian đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương đường uống dạng bào chế truyền thống là 2 - 6 giờ. Dạng bào chế cải tiến cho thời gian đạt nồng độ đỉnh sau 1,5 - 2 giờ ở bệnh nhân ghép thận. 

Phân bố: Thuốc được phân bố rộng rãi ở các mô và dịch cơ thể như gan, phổi, và tụy. Thuốc chủ yếu phân bố ngoài hệ tuần hoàn và có thể phân bố vào nhau thai và sữa mẹ. Thể tích phân bố 4 - 6 lít/kg ở bệnh nhân ghép thận, gan, và tủy (ít hơn ở ghép tim và cao hơn ở bệnh nhân nhi dưới 10 tuổi). Liên kết protein huyết tương: 90 - 98%, phần lớn với lipoprotein (85 - 90%). 

Chuyển hóa: Chủ yếu chuyển hóa ở gan qua một số enzym CYP3A (gồm CYP3A4, CYP3A5...), một phần ở Đường tiêu hóa và thận. Ít nhất 30 chất chuyển hóa của ciclosporin được tìm thấy trong mật, phân, máu, và nước tiểu. 

Sinh khả dụng đường uống: Dạng bào chế truyền thống (ví dụ Sandimmune) có sinh khả dụng tùy thuộc vào bệnh nhân và cơ quan ghép (10% ở người lớn ghép gan và 89% ở bệnh nhân ghép thận, trẻ em khoảng 28%). So với dạng bào chế truyền thống, dạng bảo chế cải tiến (ví dụ Neoral) có sinh khả dụng cao hơn 23% ở bệnh nhân ghép thận; cao hơn 50% ở bệnh nhân ghép gan. 

Thải trừ: Thải trừ qua 2 pha. Ở người có chức năng gan và thận bình thường, nửa đời thải trừ trung bình pha đầu là 1,2 giờ, pha cuối khoảng 8,4 - 27 giờ. Thuốc thanh thải ở trẻ em nhanh hơn người lớn. Thải trừ chủ yếu qua phân, gần như toàn bộ ở dạng chất chuyển hóa. Chỉ khoảng 6% thuốc được thải trừ qua nước tiểu. 

4 Chỉ định 

Ghép tạng. 

Ghép tủy xương. 

Viêm loét đại tràng nặng không đáp ứng với liệu pháp corticoid. 

Viêm khớp dạng thấp nặng đáp ứng kém với methotrexat. 

Viêm da dị ứng nặng và rất nặng. 

Vảy nến mảng lan rộng gây tàn tật khó chữa trị, mà ít nhất một liệu pháp toàn thân (ví dụ methotrexat) đã không có hiệu quả; hoặc những người mà những liệu pháp toàn thân khác bị chống chỉ định hoặc không dung nạp được. 

Hội chứng thận hư. 

5 Chống chỉ định 

Mẫn cảm với thuốc. 

Bệnh nhân viêm khớp dạng thấp và bệnh vảy nến có giảm chức năng thận, tăng huyết áp không được kiểm soát, có bệnh ác tính, nhiễm trùng không kiểm soát. 

Bệnh nhân đang xạ trị, trị liệu tia tử ngoại. 

Bệnh nhân đang dùng các tác nhân ức chế miễn dịch khác, psoralen, hắc ín than đá để trị bệnh vảy nến. 

6 Thận trọng 

Chỉ dùng ciclosporin dưới sự giám sát của thầy thuốc có kinh nghiệm về liệu pháp giảm miễn dịch. 

Khi bắt đầu điều trị hoặc mỗi khi có thay đổi lớn trong liệu pháp ciclosporin phải được thực hiện trong bệnh viện có trang bị phương tiện xét nghiệm và hồi sức đầy đủ. 

Mặc dù ciclosporin được dùng phối hợp với corticosteroid, không nên dùng ciclosporin đồng thời với những thuốc giảm miễn dịch khác vì tăng nguy cơ nhiễm khuẩn và nguy cơ u lymphô. 

Vì nguy cơ phản vệ, chỉ truyền tĩnh mạch ciclosporin cho người bệnh không dung nạp dạng thuốc uống. Phải theo dõi cẩn thận biểu hiện dị ứng ở người được truyền tĩnh mạch ciclosporin. Khi truyền tĩnh mạch ciclosporin, phải sẵn sàng trợ giúp hô hấp, các biện pháp hồi sức khác và các thuốc để điều trị phản vệ. 

Khi cần thiết (ví dụ, khi khả năng hấp thu thuốc uống thay đổi), phải điều chỉnh liều để tránh ngộ độc do nồng độ thuốc cao trong máu, hoặc dự phòng sự thải loại mảnh ghép có thể xảy ra do nồng độ thuốc thấp. 

Việc theo dõi nồng độ ciclosporin trong máu hoặc huyết tương đặc biệt quan trọng ở những người được ghép gan đồng loại, vì sự hấp thu thuốc ở những người này có thể thất thường. 

7 Thời kỳ mang thai 

Ciclosporin qua nhau thai. Chưa có công trình nghiên cứu đầy đủ và có kiểm chứng tốt về dùng ciclosporin cho phụ nữ mang thai. Chỉ dùng ciclosporin trong thời kỳ mang thai khi lợi ích dự kiến trội hơn nguy cơ có thể xảy ra với thai nhi. 

8 Thời kỳ cho con bú 

Ciclosporin được phân bố trong sữa. Vì có thể có tác dụng bất lợi nghiêm trọng với trẻ bú sữa mẹ, tránh không cho con bú khi người mẹ đang dùng ciclosporin. 

9 Tác dụng không mong muốn (ADR) 

ADR thường gặp và quan trọng nhất về lâm sàng của ciclosporin là gây độc cho thận. 

Thường gặp 

Tim mạch: tăng huyết áp. 

Da: rậm lông, trứng cá. 

Tiêu hóa: phì đại lợi, khó chịu ở bụng, buồn nôn, nôn. 

Thần kinh - cơ và xương: run, co cứng cơ chân. 

Thận: độc hại thận. 

TKTW: co giật, nhức đầu, 

Ít gặp 

Tim mạch: hạ huyết áp, nhịp tim nhanh, cảm 

Nội tiết và chuyển hóa: tăng Kali huyết, giảm magnesi huyết, tăng acid uric huyết, và tăng triglycerid huyết. 

Tiêu Hóa: viêm tụy. 

Gan: độc hại gan. 

Thần kinh - cơ và xương: viêm cơ, dị cảm. 

Hô hấp: suy hô hấp, viêm xoang, cảm giác ấm, đỏ bừng. 

Khác: phản vệ, tăng nguy cơ nhiễm khuẩn, và nhạy cảm với nhiệt độ quá cao hoặc quá thấp. 

Hiếm gặp 

Tiết niệu: nhiễm khuẩn đường niệu, tiểu máu. 

Khác: nữ hóa tuyến vú ở nam giới, rối loạn kinh ở nữ giới, viêm tụy, yếu cơ. 

Hướng dẫn cách xử trí ADR 

Khi có tác dụng độc hại thận, giảm dần liều ciclosporin và theo dõi cẩn thận người bệnh trong nhiều ngày tới nhiều tuần. Khi người bệnh không đáp ứng, dù đã chỉnh liều và đã loại trừ khả năng mảnh ghép bị thải loại, cần xem xét việc chuyển tử điều trị bằng ciclosporin sang các thuốc giảm miễn dịch khác. Khi bị tăng huyết áp do liệu pháp ciclosporin, cần giảm liều và/hoặc dùng thuốc chống tăng huyết áp. Khi thấy run, rậm lông, và tác dụng độc hại gan, cần phải giảm liều. Để giảm nguy cơ tăng sản lợi do ciclosporin, cần duy trì làm vệ sinh miệng cẩn thận trước và sau khi ghép. 

Trong khi truyền tĩnh mạch ciclosporin, nếu phản vệ xảy ra, phải ngừng truyền tĩnh mạch ciclosporin ngay lập tức và áp dụng liệu pháp thích hợp (ví dụ, dùng adrenalin, oxy) theo chỉ định. Nếu xảy ra thải loại mảnh ghép thận, khó khắc phục và không đáp ứng với liệu pháp dùng corticosteroid và kháng thể đơn dòng, thì tốt hơn là chuyển sang liệu pháp giảm miễn dịch khác hoặc để cho thận ghép bị thải loại và lấy đi, thay vì tăng liều ciclosporin tới mức quá cao để cố khắc phục sự thải loại mảnh ghép. 

10 Liều lượng và cách dùng 

10.1 Cách dùng

Ciclosporin được dùng uống dưới dạng thông thường hoặc dạng vi nhũ tương, hoặc được truyền tĩnh mạch. Dạng thông thường và dạng vi nhũ tương không tương đương về sinh khả dụng và không được dùng thay đổi cho nhau mà không có sự giám sát của thầy thuốc. Phải dùng dạng ciclosporin uống theo một thời gian biểu ổn định trong ngày và sự liên quan với các bữa ăn. Dịch thuốc có thể hòa với sữa hoặc dịch quả (không dùng nước ép Bưởi) ngay trước khi uống để cho dễ uống. 

10.2 Liều lượng 

Để xác định liều ciclosporin cho từng cá nhân thì điều quan trọng là theo dõi nồng độ ciclosporin trong máu hoặc huyết tương.

Dự phòng sự thải loại mảnh ghép ở người lớn và trẻ em:

Liều uống dạng bào chế truyền thống bắt đầu thường dùng là 15 mg/kg (14 - 18 mg/kg), uống một lần, 4 - 12 giờ trước khi ghép, tiếp theo là 14 - 18 mg/kg mỗi ngày trong 1 tuần sau phẫu thuật, rồi giảm 5% mỗi tuần (trong 6 - 8 tuần) tới liều duy trì 5 - 10 mg/kg mỗi ngày (theo dõi nồng độ trong máu và chức năng thận để điều chỉnh liều); liều sẽ thấp hơn nếu dùng đồng thời với thuốc giảm miễn dịch khác (ví dụ, corticosteroid). 

Liều uống dạng bào chế cải tiến (tạo vi nhũ tương sau khi uống) phụ thuộc cơ quan ghép, uống 4 - 12 giờ trước khi ghép hoặc có thể uống sau khi ghép. Ghép thận: khởi đầu 9 mg/kg; ghép gan: khởi đầu 8 mg/kg; ghép tim: khởi đầu 7 mg/kg (chia 2 lần). Bệnh nhân đang dùng dạng bào chế truyền thống muốn chuyển sang dùng dạng bào chế cải tiến thì nên bắt đầu dùng liều ngang nhau sau đó điều chỉnh liều dựa vào kết quả định lượng ciclosporin trong máu và đáp ứng điều trị. Liều duy trì dạng bào chế cải tiến thường thấp hơn dạng bào chế truyền thống, 

Ở người không dung nạp ciclosporin uống, có thể truyền tĩnh mạch liều bằng một phần ba (⅓) liều uống, truyền chậm trong 2 - 6 giờ hoặc lâu hơn; thuốc được pha loãng với dung dịch Natri clorid 0,9% hoặc Glucose 5%, từ 5% thành dung dịch từ 0,05 - 0,25% ngay trước khi truyền; dung dịch pha loãng không dùng trong 24 giờ phải loại bỏ. Để phòng các phản ứng phản vệ, chuyển sang đường uống càng sớm càng tốt. 

Ghép tủy xương: 

Đường uống: Dạng bào chế cải tiến: Khởi đầu 12,5 - 15 mg/kg mỗi ngày, chia 2 lần, bắt đầu 1 ngày trước khi ghép. Liều duy trì khoảng 12,5 mg/kg mỗi ngày, chia 2 lần, ít nhất 3 - 6 tháng. Giảm dần liều đến 0 sau 1 năm ghép. 

Đường tiêm: Dạng bào chế truyền thống: Khởi đầu 3 - 5 mg/kg mỗi ngày (truyền trong khoảng thời gian 2 - 6 giờ), bắt đầu 1 ngày trước khi ghép. Có thể dùng liều tiêm này trong vòng 2 tuần. Tuy nhiên, cần chuyển sang dùng đường uống sớm nhất có thể. 

Lưu ý: Khởi đầu ưu tiên sử dụng thuốc tiêm sau đó chuyển sang dùng thuốc uống. 

Viêm loét đại tràng nặng không đáp ứng với liệu pháp corticoid:

Người lớn uống 2,3 - 3 mg/kg mỗi 12 giờ (dạng bào chế cải tiến) hoặc truyền tĩnh mạch 2 - 4 mg/kg trong 24 giờ (dạng bào chế truyền thống).

Điều chỉnh liều dựa vào nồng độ thuốc trong máu. Bệnh nhân truyền tĩnh mạch nên chuyển sang đường uống khi có thể. 

Viêm da dị ứng nặng: Liều uống: Người lớn, khởi đầu 1,25 mg/kg/lần (tối đa 2,5 mg/kg), 2 lần/ngày (tối đa 8 tuần). 

Viêm da dị ứng rất nặng: Liều uống: Người lớn, khởi đầu 2,5 mg/kg, 2 lần/ngày (tối đa 8 tuần). 

Điều trị bệnh vảy nến: Liều uống: Người lớn, khởi đầu 2,5 mg/kg/ ngày (dạng bào chế cải tiến), chia 2 lần. Liều tối đa là 4 mg/kg/ ngày. Liều giảm dần tới liều thấp nhất có hiệu quả. Nếu với liều tối đa mà kém đáp ứng trong vòng 6 tuần thì phải ngừng điều trị. 

Viêm khớp dạng thấp: Liều uống bắt đầu là 2,5 mg/kg mỗi ngày (dạng bào chế cải tiến), chia 2 lần, trong thời gian 6 hoặc 8 tuần. Nếu đáp ứng lâm sàng không đủ thì có thể tăng dần lên tới tối đa là 4 mg/kg/ngày. Nếu sau 3 - 4 tháng mà không có đáp ứng thì phải ngừng điều trị. 

Hội chứng thận hư do bệnh ở tiểu cầu thận:

Liều uống (dạng bào chế cải tiến):

• Khởi đầu ở người lớn 3,5 mg/kg/ngày (chia 2 lần).

• Trẻ em: 6 mg/kg/ngày khi chức năng thận bình thường, ngoại trừ có protein niệu.

• Nếu có suy thận, liều ban đầu không được vượt 2,5 mg/kg/ngày.

• Điều chỉnh liều theo từng người bệnh, phụ thuộc vào protein niệu và creatinin huyết thanh, nhưng không bao giờ được vượt quá liều khuyến cáo. 

Liều duy trì: Phải giảm dần đến liều thấp nhất có hiệu quả. Nếu sau 3 tháng điều trị không có tác dụng, phải ngừng thuốc.

11 Tương tác thuốc 

Nồng độ ciclosporin trong dịch sinh học có thể thay đổi do thuốc hoặc thức ăn (ví dụ, nước ép bưởi) tác dụng trên cytochrom P450 3A (CYP 3A) ở gan. 

Thuốc làm giảm nồng độ ciclosporin gồm carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, rifampin, Isoniazid. 

Thuốc làm tăng nồng độ ciclosporin gồm Azithromycin, Clarithromycin, Diltiazem, Erythromycin, fluconazol, itraconazol, ketoconazol, nicardipin, Verapamil. 

Thuốc làm tăng tác dụng độc hại thận của ciclosporin là aminoglycosid, amphotericin B, acyclovir 

Dùng đồng thời ciclosporin và lovastatin có thể dẫn đến các tác dụng không mong muốn bao gồm viêm cơ, đau cơ, tiêu hủy cơ vân, suy thận cấp. 

Dùng đồng thời với nifedipin làm tăng nguy cơ tăng sản lợi. 

Dùng đồng thời với thuốc ức chế miễn dịch khác làm tăng nguy cơ u lympho và nhiễm khuẩn. 

12 Tương kỵ 

Dung môi dầu Thầu Dầu, polyoxyl hoặc polysorbat-80 để pha các chế phẩm ciclosporin có thể hòa tan chất diethylhexylphthalat (DEHP) từ đồ dựng và dây truyền bằng PVC, mà chất DEHP có thể gây ung thư. Hiện thường dùng dung môi là Ethanol và/hoặc dầu ngũ cốc. 

13 Quá liều và xử trí 

Triệu chứng: Chủ yếu là tác dụng không mong muốn thường gặp ở mức nặng hơn. Có thể xảy ra tác dụng độc hại gan và độc hại thận nhất thời nhưng có thể hết sau khi thải trừ hoặc ngừng thuốc. 

Xử trí: Khi quá liều ciclosporin uống cấp tính, phải làm sạch dạ dày bằng cách gây nôn. Gây nôn có thể có ích cho đến 2 giờ sau khi uống. Nếu người bệnh hôn mê, có cơn động kinh, hoặc mất phản xạ hầu, có thể rửa dạ dày nếu có sẵn phương tiện để phòng tránh người bệnh hít phải chất thải từ dạ dày. Tiến hành điều trị hồi sức và triệu chứng. Thẩm tách máu không làm tăng thải trừ ciclosporin. Khi xảy ra quá liều ciclosporin, ngừng thuốc trong vài ngày, hoặc . bắt đầu điều trị với ciclosporin cách ngày cho tới khi người bệnh ổn định. 

Cập nhật lần cuối: 2017