Cyclosporine

Cyclosporine được sử dụng trong lâm sàng nhằm mục đích điều trị viêm khớp dạng thấp tiến triển nặng, hội chứng thận hư do bệnh ở tiểu cầu thận hay đề phòng sự thải loại mảnh ghép thận, gan, tim trong cấy ghép tạng... Trong bài viết này, Trung Tâm Thuốc Central Pharmacy (trungtamthuoc.com) xin gửi đến bạn đọc những thông tin về Cyclosporine.

1 Cyclosporine là thuốc gì? Cyclosporin thuộc nhóm nào?

Cyclosporine hay Cyclosporin, Cyclosporin A  có tên chung quốc tế là Ciclosporin, đây là một loại thuốc ức chế miễn dịch.

Mã ATC: L04AD01, S01XA18.

1.1 Lịch sử ra đời

Lần đầu tiên phân lập được Cyclosporine là vào năm 1970, chủng nấm được phân lập từ các mẫu đất lấy ở Mỹ và Na Uy bởi các nhân viên của Novartis (Thụy Sĩ).

Một thử nghiệm sàng lọc về ức chế miễn dịch do Hartmann F. Stähelin thiết kế năm 1972 đã phát hiện ra tác dụng ức chế miễn dịch của Cyclosporine.

Và đến năm 1096, tại Novartis, cấu trúc hóa học của Cyclosporine mới được xác định.

Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) đã phê duyệt Cyclosporine để sử dụng lâm sàng vào năm 1983.

1.2 Đặc điểm hoạt chất Cyclosporine

Công thức phân tử của Cyclosporine là C₆₂H₁₁₁N₁₁O₁₂.

Trọng lượng phân tử là 1202,6 g/mol.

Trạng thái tồn tại: dạng tinh thể hình kim hay lăng trụ màu trắng.

Công thức cấu tạo 

2 Tác dụng dược lý của hoạt chất Cyclosporine

2.1 Dược lực học và cơ chế tác dụng 

Ciclosporin là một tác nhân ức chế miễn dịch mạnh, có tác dụng đặc hiệu với tế bào lympho, mà chủ yếu là tế bào lympho T. Nó tạo phức hợp với thụ thể protein cyclophilin; phức hợp này gắn kết và ức chế sự hoạt hóa của calcineurin, là giai đoạn quan trọng trong sản sinh các lymphokin, bao gồm cả interleukin-2 và dẫn đến ức chế sự đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào. Không như các thuốc ức chế miễn dịch độc hại tế bào khác, như cyclophosphamid, Cyclosporine ít ảnh hưởng đến tủy xương.

Cyclosporine, thường được dùng với corticoid (hoặc các thuốc ức chế miễn dịch khác) trong ghép cơ quan và mô để phòng thải loại mảnh ghép hoặc chế ngự phản ứng thải loại mảnh ghép cho bệnh nhân trước đó đã dùng thuốc ức chế miễn dịch khác. 

Nó cũng được dùng để điều trị các thể nặng của: viêm da dị ứng, vảy nến, viêm khớp, mà việc điều trị thông thường không hiệu quả hoặc không thích hợp, và cũng được dùng trong hội chứng thận hư. Cyclosporine cũng đã từng được thử dùng trong một số bệnh, được coi là có yếu tố tự miễn như: thiếu máu không tái tạo, hen, hội chứng Behcet, viêm gan mạn hoạt động, bệnh xơ cứng rải rác, bệnh nhược cơ nặng, viêm củng mạc hoặc viêm màng bồ đào và các bệnh ngoài da khác.

2.2 Dược động học

Hấp thu: Cyclosporine được hấp thu tốt qua đường uống.

Phân bố: Thuốc được phân bố rộng rãi ở các mô và dịch cơ thể như gan, phổi, tụy, nhau thai, sữa mẹ. Thể tích phân bố 4 - 6 lít/kg ở bệnh nhân ghép thận, gan, và tủy (ít hơn ở ghép tim). Liên kết protein huyết tương: 90 - 98%, phần lớn là lipoprotein.

Chuyển hóa: Ở gan qua CYP3A4, ít nhất có 25 chất chuyển hoá. 

Sinh khả dụng đường uống: Tùy thuộc vào bệnh nhân và loại ghép (10% ở người lớn ghép gan và 89% ở bệnh nhân ghép thận, trẻ em khoảng 28%). Cyclosporine qua được nhau thai và phân bố vào sữa mẹ.
Thời gian đạt nồng độ đỉnh trong huyết thanh đường uống là 2 - 6 giờ.

Thanh thải của thuốc từ máu qua 2 pha. Nửa đời thải trừ cuối cùng đường uống là 5 - 20 giờ. Thuốc thanh thải ở trẻ em nhanh hơn người lớn. Thải trừ chủ yếu qua phân, qua nước tiểu chỉ 6%.

3 Chỉ định - Chống chỉ định của Cyclosporine

3.1 Chỉ định

Phối hợp với corticosteroid để phòng sự thải loại mảnh ghép (mảnh ghép dị loại) thận, gan và tim. Cyclosporine cũng được dùng để phòng sự thải loại ghép tim - phổi và tụy; phòng sự thải loại ghép sau khi ghép tủy xương; và dự phòng phản ứng mảnh ghép chống người nhận.

Điều trị viêm khớp dạng thấp tiến triển nặng khi đáp ứng kém với methotrexat. Có thể dùng Cyclosporine kết hợp với methotrexat cho người bị viêm khớp dạng thấp không đỡ khi điều trị bằng methotrexat đơn độc.

Điều trị bệnh vảy nến mảng lan rộng gây tàn tật khó chữa trị, mà ít nhất một liệu pháp toàn thân (ví dụ methotrexat) đã không có hiệu quả; hoặc những người mà những liệu pháp toàn thân khác bị chống chỉ định hoặc không dung nạp được.

Điều trị hội chứng thận hư do bệnh ở tiểu cầu thận.

3.2 Chống chỉ định

Quá mẫn với Cyclosporine hoặc bất cứ thành phần nào của dạng thuốc.

Người mắc bệnh viêm khớp dạng thấp và người mắc bệnh vảy nến có giảm chức năng thận, tăng huyết áp không được kiểm soát, hoặc các bệnh ác tính cũng không được dùng thuốc.

4 Liều dùng - Cách dùng của Cyclosporine

4.1 Liều dùng 

Liều lượng thuốc được xác định cho từng cá nhân qua sự theo dõi nồng độ Cyclosporine trong huyết tương.

Dự phòng sự thải loại mảnh ghép:Liều uống bắt đầu thường dùng: 10 - 15 mg/kg, uống một lần, 4 - 12 giờ trước khi ghép, tiếp theo là 10 - 15 mg/kg mỗi ngày trong 1 - 2 tuần sau phẫu thuật, rồi giảm 5% mỗi tuần tới liều duy trì 2 - 6 mg/kg mỗi ngày (theo dõi nồng độ trong máu và chức năng thận để điều chỉnh liều); liều sẽ thấp hơn nếu dùng đồng thời với thuốc giảm miễn dịch khác (ví dụ, corticosteroid).

Ghép tủy xương, dự phòng và điều trị bệnh vật ghép chống người nhận: Liều khởi đầu đường truyền tĩnh mạch 3 - 5 mg/kg/ngày, trước khi ghép 1 ngày, rồi tiếp tục tới 2 tuần, rồi chuyển dần sang uống 12,5 mg/kg mỗi ngày trong 3 - 6 tháng, sau đó giảm dần liều uống, có thể dùng cho tới một năm sau khi ghép (Hoặc ngay từ đầu dùng đường uống thì liều 12,5 - 15 mg/kg/ngày).

Điều trị bệnh vảy nến: Liều uống: khởi đầu 2,5 mg/kg/ngày. Liều tối đa là 4 mg Liều giảm dần dần tới liều thấp nhất có hiệu quả. Nếu với liều tối đa mà thiếu đáp ứng trong vòng 6 tuần thì phải ngừng điều trị.

Viêm khớp dạng thấp: Liều uống bắt đầu là 2,5 mg/kg mỗi ngày, chia 2 lần, trong thời gian 6 hoặc 8 tuần. Nếu đáp ứng lâm sàng không đủ thì có thể tăng dần lên tới tối đa là 4 mg/ngày. Nếu sau 3 - 4 tháng mà không có đáp ứng thì phải ngừng điều trị. 

Hội chứng thận hư do bệnh ở tiểu cầu thận: Liều khuyến cáo uống chia làm 2 lần trong ngày: Ở người lớn 5 mg/kg/ngày và ở trẻ em 6 mg/kg/ngày khi chức năng thận bình thường, ngoại trừ có protein niệu. Nếu có suy thận, liều ban đầu không được vượt 2,5 mg/kg/ngày. Điều chỉnh liều theo từng người bệnh, phụ thuộc vào protein niệu và creatinin huyết thanh, nhưng không bao giờ được vượt quá liều khuyến cáo.

Liều duy trì: Phải giảm dần đến liều thấp nhất có hiệu quả.

Nếu sau 3 tháng điều trị không có tác dụng, phải ngừng thuốc.

4.2 Cách dùng 

Cyclosporine được dùng uống dưới dạng thông thường hoặc dạng nhũ tương, hoặc được truyền tĩnh mạch. Dạng thông thường và dạng nhũ tương không tương đương về sinh khả dụng và không 
được dùng thay đổi cho nhau mà không có sự giám sát của bác sĩ. Phải dùng dạng Cyclosporine uống theo một thời gian biểu ổn định trong ngày và sự liên quan với các bữa ăn.

Dịch thuốc có thể hoà với sữa hoặc dịch quả (không dùng nước ép bưởi) ngay trước khi uống để cho dễ uống.

Ở người không dung nạp Cyclosporine uống, có thể truyền tĩnh mạch liều bằng một phần ba (1/3) liều uống, truyền chậm trong 2 - 6 giờ hoặc lâu hơn; thuốc được pha loãng với dung dịch natri clorid 0,9% hoặc Glucose 5%, từ 5% thành dung dịch từ 0,05 - 0,25%. Để phòng các phản ứng phản vệ, chuyển sang đường uống càng sớm càng tốt.

Thuốc cũng được dùng đường hít khi ghép phổi.

==>> Xem thêm về hoạt chất: Atazanavir: Thuốc điều trị HIV kháng protease - Dược Thư Quốc Gia 2022

5 Tác dụng không mong muốn của Cyclosporine

6 Tương tác thuốc của Cyclosporine

Nồng độ Cyclosporine trong dịch sinh học có thể thay đổi do thuốc hoặc thức ăn (ví dụ, nước ép Bưởi) tác dụng trên cytochrom P450 3A (CYP 3A) ở gan.

Thuốc làm giảm nồng độ Cyclosporine gồm carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, rifampin, Isoniazid. 

Thuốc làm tăng nồng độ ciclosporin gồm Azithromycin, clarithromycin, Diltiazem, Erythromycin, fluconazol, itraconazol, ketoconazol, nicardipin, Verapamil.

Thuốc làm tăng tác dụng độc hại thận của Cyclosporine là aminoglycosid, amphotericin B, Acyclovir.

Dùng đồng thời Cyclosporine và lovastatin có thể dẫn đến các tác dụng không mong muốn bao gồm viêm cơ, đau cơ, tiêu hủy cơ vân, suy thận cấp. 

Dùng đồng thời với nifedipin làm tăng nguy cơ tăng sản lợi.

Dùng đồng thời với thuốc ức chế miễn dịch khác làm tăng nguy cơ u lympho và nhiễm khuẩn.

==>> Mời quý bạn đọc xem thêm: Cycloserin: Thuốc điều trị lao kháng thuốc - Dược thư Quốc Gia 2022

7 Thận trọng khi sử dụng Cyclosporine

Chỉ dùng Cyclosporine dưới sự giám sát của bác sĩ có kinh nghiệm về liệu pháp giảm miễn dịch. Việc điều trị khi bắt đầu hoặc mỗi khi có thay đổi lớn trong liệu pháp Cyclosporine phải được thực hiện trong bệnh viện có trang bị phương tiện xét nghiệm và hồi sức đầy đủ.

Mặc dù Cyclosporine được dùng phối hợp với corticosteroid, không nên dùng Cyclosporine đồng thời với những thuốc giảm miễn dịch khác vì tăng nguy cơ nhiễm khuẩn và nguy cơ u lymphô.

Vì nguy cơ phản vệ, chỉ truyền tĩnh mạch Cyclosporine cho người bệnh không dung nạp dạng thuốc uống. Phải theo dõi cẩn thận biểu hiện dị ứng ở người được truyền tĩnh mạch Cyclosporine. Khi truyền tĩnh mạch Cyclosporine, phải sẵn sàng trợ giúp hô hấp, các biện pháp hồi sức khác và các thuốc để điều trị phản vệ.

Khi cần thiết (ví dụ, khi khả năng hấp thu thuốc uống thay đổi), phải điều chỉnh liều để tránh ngộ độc do nồng độ thuốc cao trong máu hoặc huyết tương, hoặc dự phòng sự thải loại mảnh ghép có thể xảy ra do nồng độ thuốc thấp. Việc theo dõi nồng độ Cyclosporine trong máu hoặc huyết tương đặc biệt quan trọng ở những người được ghép gan đồng loại, vì sự hấp thu thuốc ở những người này có thể thất thường.

8 Các câu hỏi thường gặp về hoạt chất Cyclosporine

8.1 Cyclosporin giá bao nhiêu?

Tùy từng dạng bào chế cũng như hàm lượng của từng nhà sản xuất mà giá thuốc Cyclosporine có thể thay đổi không giống nhau.

Bạn có thể tham khảo thông tin hoặc nhắn tin lên website trungtamthuoc.com hay gọi vào số hotline nhà thuốc 1900 888 633 để được các dược sĩ tư vấn cụ thể. Ngoài ra, bạn cũng có thể đến trực tiếp địa chỉ nhà thuốc tại  85 Vũ Trọng Phụng, Thanh Xuân Trung, Thanh Xuân, Hà Nội để tham khảo và trực tiếp mua thuốc.

8.2 Phụ nữ có thai và cho con bú có dùng được Cyclosporine không?

Cyclosporine có thể đi qua nhau thai. Chưa có nghiên cứu đầy đủ về sự an toàn khi dùng Cyclosporine cho phụ nữ có thai. Vì vậy cần đặc biệt thận trọng và chỉ dùng Cyclosporine cho phụ nữ có thai khi được bác sĩ chỉ định và lợi ích vượt trội hơn so với nguy cơ với thai nhi.

Đối với phụ nữ cho con bú: Vì có thể có tác dụng bất lợi nghiêm trọng với trẻ bú sữa mẹ, tránh không cho con bú khi người mẹ đang dùng Cyclosporine.

9 Cập nhật thông tin về nghiên cứu mới của Cyclosporine  

Cyclosporine dùng để điều trị chấn thương sọ não:

Sự phát triển thuốc trong chấn thương sọ não (TBI) đã bị cản trở bởi sự phức tạp và không đồng nhất của bệnh lý bệnh, cũng như sự hiểu biết hạn chế về dòng chấn thương thứ phát sau chấn thương ban đầu. Kết quả là, bệnh nhân TBI có nhu cầu chưa được đáp ứng về các liệu pháp dược lý hiệu quả. Một loại thuốc có triển vọng là Cyclosporine, một loại polypeptide thường được sử dụng để ức chế miễn dịch ở người nhận cấy ghép.

Cyclosporine ức chế quá trình chuyển đổi tính thấm của ty thể, do đó làm giảm tổn thương não thứ phát và đã cho thấy tác dụng bảo vệ thần kinh trong nhiều mô hình TBI tiền lâm sàng. Hơn nữa, công thức Cyclosporine NeuroSTAT ®cho thấy tác dụng tích cực đối với mức dấu ấn sinh học chấn thương ở những bệnh nhân mắc TBI nặng đã đăng ký tham gia thử nghiệm Cyclosporine chấn thương đầu giai đoạn Ib/IIa Copenhagen (NCT01825044). Nghiên cứu trong tương lai về các hợp chất bảo vệ thần kinh như Cyclosporine nên tận dụng những tiến bộ gần đây về dấu ấn sinh học dựa trên chất lỏng và hình ảnh thần kinh để chọn những bệnh nhân có bệnh lý tương tự cho các thử nghiệm lâm sàng. Điều này sẽ làm tăng sức mạnh thống kê và cho phép đánh giá chính xác hơn về kết quả lâu dài.

10 Các dạng bào chế phổ biến của Cyclosporine  

Cyclosporine được bào chế dạng viên, dạng dung dịch tiêm truyền hay Cyclosporine nhỏ mắt... với các hàm lượng như Cyclosporine 2,5 mg,Cyclosporine 25 mg, Cyclosporine 50 mg, Cyclosporine 100 mg,...

Biệt dược gốc của Cyclosporine là Restasis 0.05% (0,5mg/g). Quy cách: Hộp 30 ống 0,4 ml. Số đăng ký: VN-14894-12.

Ngoài biệt dược gốc này ra, Cyclosporine thuốc biệt dược còn có các chế phẩm sau trên thị trường gồm: Cyclosporine Capsules USP 50 mg, Ciclosporin Pro 50 mg, CycloSPORINE Capsules USP MODIFIED (Soft Gelatin Capsules) 25mg, Paolorin, Sandimmun....

Một số hình ảnh các thuốc chứa Cyclosporine:

11 Tài liệu tham khảo

1. Dược thư quốc gia Việt Nam - lần xuất bản thứ 2 (Xuất bản năm 2018). CICLOSPORIN (Cyclosporin; cyclosporin A) trang 383 - 385, Dược thư quốc gia Việt Nam - lần xuất bản thứ 2. Truy cập ngày 26 tháng 08 năm 2023.
2. Tác giả: Chuyên gia Pubchem (Cập nhật ngày 20 tháng 08 năm 2023). Cyclosporin A, NCBI. Truy cập ngày 26 tháng 08 năm 2023.
3. Tác giả: Magnus J Hansson và cộng sự (Ngày đăng: ngày 10 tháng 08 năm 2023). Cyclosporine as Therapy for Traumatic Brain Injury, Pubmed. Truy cập ngày 26 tháng 08 năm 2023.