Colchicin

Bài viết biên soạn dựa theo

Dược thư quốc gia Việt Nam, lần xuất bản thứ ba

Do Bộ Y Tế ban hành Quyết định số 3445/QĐ-BYT ngày 23 tháng 12 năm 2022

COLCHICIN 

Tên chung quốc tế: Colchicine. 

Mã ATC: M04AC01. 

Loại thuốc: Thuốc điều trị bệnh gút. 

1 Dạng thuốc và hàm lượng 

Viên nén: 0,5 mg, 0,6 mg, 1 mg. 

Dạng kết hợp: Colchicin 0,5 mg và probenecid 0,5 mg. 

2 Dược lực học 

Colchicin có tác dụng giảm sưng đau khớp trong cơn gút cấp (đợt cấp của viêm khớp do gút). Colchicin nên được bắt đầu sử dụng ngay khi có những dấu hiệu đầu tiên của cơn gút cấp. Colchicin cũng có tác dụng dự phòng tái phát cơn gút cấp. Thuốc có tác dụng chống viêm yếu, không có tác dụng giảm đau. Thuốc không có tác dụng lên nồng độ acid uric trong huyết thanh, bài tiết acid uric qua nước tiểu. Cơ chế tác dụng của colchicin chưa rõ ràng. Colchicin có tác dụng chống gián phân bằng cách ngăn cản quá trình polyme hóa beta-tubulin hình thành vi ống và thoi phân bào ở pha G1. Tác dụng này mạnh nhất lên các tế bào phân chia nhanh như bạch cầu trung tính và tế bào biểu mô Đường tiêu hóa. Thuốc ức chế quá trình hoạt hỏa, thoát hạt và di chuyển của bạch cầu trung tính, một yếu tố trung gian có vai trò quan trọng trong bệnh gút.

3 Dược động học 

3.1 Hấp thu

Colchicin được hấp thu ở ống tiêu hóa và chuyển hóa một phần ở gan. Thuốc chưa chuyển hóa có thể được hấp thu lại ở ruột. Nồng độ đỉnh trong huyết thanh thường đạt được sau khi uống thuốc 30 - 120 phút. Sự xuất hiện của nồng độ đỉnh thứ hai, có nồng độ từ 39 - 155% nồng độ đỉnh thứ nhất, xuất hiện ở một số cá thể sau 3 - 36 giờ sau khi dùng thuốc, có thể do thuốc chưa chuyển hóa được hấp thu lại ở ruột và/hoặc qua tuần hoàn gan ruột. Thức ăn không ảnh hưởng đến tốc độ hấp thu nhưng làm giảm mức độ hấp thu 15%. Sinh khả dụng tuyệt đối của thuốc khoảng 45%.

3.2 Phân bố

Tỷ lệ liên kết với protein huyết thanh là 39%, chủ yếu liên kết với Albumin. Thuốc có Thể tích phân bố lớn, tập trung trong tế bào bạch cầu, ngoài ra cũng phân bố vào các mô khác bao gồm thận, gan, lá lách, không phân bố vào tim, cơ xương và não. Thuốc có khả năng phân bố qua nhau thai, với nồng độ thuốc trong huyết tương thai nhi khoảng 15% nồng độ thuốc trong huyết tương mẹ. Thuốc có khả năng phân bố vào sữa mẹ. Nếu uống thuốc dài ngày với liều 1 - 1,5 mg/ngày, nồng độ đỉnh của thuốc trong sữa tương tự như nồng độ trong huyết thanh và dao động từ 1,9 - 8,6 nanogam/ml.

3.3 Chuyển hóa

Thuốc được chuyển hóa một phần ở gan theo cơ chế demethylat thông qua CYP3A3. 

3.4 Thải trừ

Thuốc có vòng tuần hoàn gan ruột và được bài tiết chủ yếu qua mật. Khoảng 80% thuốc thải trừ dưới dạng không đổi hoặc dạng chuyển hóa qua phân. Chỉ khoảng 10 - 20% thuốc được bài tiết qua nước tiểu. Thuốc chịu ảnh hưởng của hệ vận chuyển P-glycoprotein và không bị loại qua lọc máu. Sau khi sử dụng đa liều colchicin (0,6 mg × 2 lần/ngày), nửa đời thải trừ trung bình của colchicin ở người tình nguyện khỏe mạnh khoảng 26,6 - 31,2 giờ. Trong khi đó, sau khi sử dụng đơn liều 1 mg colchicin, nửa đời thải trừ trung bình của colchicin là 4,4 giờ ở người có chức năng thận bình thường và kéo dài đến 18,8 giờ ở người rối loạn chức năng thận. Ở bệnh nhân suy thận giai đoạn cuối cần phải lọc máu, thanh thải của thuốc giảm 75%. Bệnh nhân suy gan có sự biến đổi về dược động học của thuốc. Ở một số bệnh nhân có suy gan nhẹ và trung bình, thanh thải của thuốc giảm và nửa đời thải trừ kéo dài hơn, tuy nhiên không thấy hiện tượng này ở bệnh nhân xơ gan mật nguyên phát. 

4 Chỉ định, chống chỉ định

4.1 Chỉ định

Điều trị cơn gút cấp.

Dự phòng cơn gút cấp. 

Colchicine giúp giảm các biến cố tim mạch ở những người trưởng thành mắc bệnh tim mạch do xơ vữa động mạch

Mới đây (tháng 6/2023), Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ đã phê duyệt colchicine 0,5 mg (Lodoco) là thuốc chống viêm đầu tiên được chỉ định để giảm các biến cố tim mạch ở những người trưởng thành mắc bệnh tim mạch do xơ vữa động mạch (ASCVD) hoặc có nguy cơ mắc bệnh này (n( Tờ hướng dẫn sử dùng Lodoco do FDA phê duyệt, tải bản PDF tại đây )n)

FDA phê duyệt cho chỉ định này dựa trên dữ liệu từ nghiên cứu mù đôi có đối chứng giữa colchicine và giả dược trong thời gian 28,6 tháng

Kết quả thử nghiệm cho thấy tỷ lệ mắc nhồi máu cơ tim tự phát hoặc tái thông mạch vành do thiếu máu cục bộ (tiêu chí tổng hợp), tử vong do tim mạch hoặc nhồi máu cơ tim tự phát (tiêu chí tổng hợp), tái thông mạch vành do thiếu máu cục bộ và nhồi máu cơ tim tự phát cũng thấp hơn đáng kể với colchicine so với giả dược.

Tỷ lệ tử vong do các nguyên nhân không phải tim mạch cao hơn ở nhóm colchicine so với nhóm giả dược (tỷ lệ mắc, 0,7 so với 0,5 biến cố trên 100 người-năm) (n( Stefan M. Nidorf và cộng sự (Ngày xuất bản: Tháng 5 năm 2020). Colchicine in Patients with Chronic Coronary Disease, Nejm. Truy cập ngày 9 tháng 8 năm 2023. )n) 

4.2 Chống chỉ định

Mẫn cảm với thuốc. 

Phụ nữ mang thai. 

Phụ nữ cho con bú. 

Rối loạn chức năng tạo máu. 

Bệnh nhân suy gan nặng. 

Bệnh nhân suy thận nặng. 

Bệnh nhân suy gan kèm suy thận. 

Bệnh nhân suy gan hoặc suy thận đang sử dụng các thuốc ức chế P-glycoprotein (ví dụ: ciclosporin, Verapamil, quinidin) hoặc các thuốc ức chế mạnh CYP3A4 (ví dụ: ritonavir, atazanavir, indinavir, Clarithromycin, telithromycin, itraconazol). 

5 Thận trọng 

Colchicin có cửa sổ điều trị hẹp và có khả năng gây độc, vì vậy, cần thận trọng không sử dụng quá liều khuyến cáo. 

Colchicin có thể gây ức chế tủy xương nặng (mất bạch cầu hạt, thiếu máu bất sản, giảm tiểu cầu).

Các chỉ số huyết học có thể thay đổi từ từ hoặc rất đột ngột.

Cần định kỳ kiểm tra công thức máu ở bệnh nhân điều trị bằng colchicin. 

Thận trọng ở các bệnh nhân suy gan hoặc thận, bệnh tim mạch, rối loạn tiêu hóa, người cao tuổi hoặc suy kiệt, có rối loạn công thức máu. Sử dụng colchicin đồng thời với các thuốc ức chế P-glycoprotein và/hoặc các thuốc ức chế CYP3A4 mạnh dẫn đến tăng nồng độ colchicin, tăng độc tính và có thể dẫn tới tử vong. Vì vậy, nên cân nhắc ngừng sử dụng colchicin. Trong trường hợp bệnh nhân bắt buộc dùng phối hợp colchicin với các thuốc này ở người có chức năng gan và thận bình thường, cần giảm liều colchicin. 

Độc tính trên thần kinh - cơ và tiêu cơ vân cấp đã được báo cáo ở bệnh nhân sử dụng colchicin, đặc biệt ở những người có rối loạn chức năng thận, người cao tuổi hoặc sử dụng đồng thời với các thuốc có cùng kiểu độc tính này. 

6 Thời kỳ mang thai và cho con bú

6.1 Thời kỳ mang thai

Thuốc có khả năng qua hàng rào nhau thai. Đã có bằng chứng cho thấy thuốc gây quái thai trên động vật nhưng chưa có bằng chứng trên người. Chống chỉ định thuốc này ở phụ nữ mang thai. Phụ nữ trong độ tuổi sinh sản cần sử dụng biện pháp tránh thai khi sử dụng thuốc. 

6.2 Thời kỳ cho con bú 

Thuốc có khả năng vào sữa mẹ với nồng độ cao. Do đó, chống chỉ định thuốc này ở phụ nữ cho con bú. 

7 Tác dụng không mong muốn (ADR) 

7.1 Rất thường gặp 

Tiêu hóa: đau bụng, nôn, buồn nôn, tiêu chảy. 

7.2 Thường gặp 

Hô hấp: đau hầu họng. 

7.3 Hiếm gặp 

Da và phần phụ của da: rụng tóc. 

Huyết học: rối loạn huyết học (khi điều trị kéo dài). 

Cơ - xương - khớp: bệnh cơ. 

Thần kinh: bệnh thần kinh ngoại vi. 

7.4 Chưa xác định được tần suất 

Tiêu hóa: xuất huyết tiêu hóa. 

Gan mật: tổn thương gan.

Thận: tổn thương thận. 

Da: phát ban trên da. 

Sinh dục: ức chế sinh tinh trùng. 

7.5 Hướng dẫn xử trí ADR 

Ngừng sử dụng thuốc ngay khi có các dấu hiệu ngộ độc như buồn nôn, nôn, đau bụng và tiêu chảy. 

Khi bệnh nhân có các triệu chứng hoặc dấu hiệu dự đoán rối loạn tế bào tạo máu như sốt, viêm niêm mạc, đau họng, chảy máu kéo dài, bầm tím trên da, cần ngừng sử dụng colchicin và xét nghiệm huyết học ngay. 

8 Liều lượng và cách dùng 

8.1 Cách dùng

Thuốc dùng theo đường uống. 

8.2 Liều dùng 

8.2.1 Người lớn

Điều trị cơn gút cấp: Hiện nay, colchicin không còn là thuốc đầu tay trong điều trị cơn gút cấp. Theo quan điểm mới, không nên sử dụng liều cao colchicin do nguy cơ xảy ra ADR. Nên sử dụng mức liều thấp 1 mg/ngày, trước khi đi ngủ nhưng cần dùng càng sớm càng tốt (trong vòng 12 giờ đầu khởi phát cơn gút). Colchicin có thể phối hợp với một thuốc NSAID nếu không có chống chỉ định để đạt hiệu quả cắt cơn gút. Trong trường hợp bệnh nhân có chống chỉ định với NSAID, colchicin được sử dụng với mức liều 1 mg x 3 lần trong ngày đầu tiên (có thể dùng 0,5 mg, cách nhau 2 giờ một lần nhưng tối đa không quá 4 mg), 1 mg × 2 lần trong ngày thứ 2, 1 mg từ ngày thứ 3 trở đi. Thông thường, các triệu chứng tại khớp sẽ giảm nhanh sau 24 - 48 giờ. 

Theo Hướng dẫn điều trị của Hoa Kỳ, colchicin vẫn là một trong số các lựa chọn cơ bản để điều trị cơn gút cấp. Để điều trị cơn gút cấp, sử dụng liều tải colchicin 1,2 mg; sau 1 giờ, uống 0,6 mg và sau 12 giờ, chuyển sang chế độ dự phòng cơn gút cấp với liều 0,6 mg x 1 - 2 lần/ngày cho đến khi giải quyết được cơn gút cấp. Còn theo Hướng dẫn của Liên đoàn Thấp khớp học Châu  u (European League Against Rheumatism - EULAR), sử dụng liều tải colchicin 1 mg; sau 1 giờ, uống 0,5 mg và sau 12 giờ, tiếp tục sử dụng colchicin trong trường hợp cần thiết, tối đa 0,5 mg × 3 lần/ ngày, cho đến khi cắt được cơn gút cấp. 

Dự phòng tái phát cơn gút cấp: 0,5 - 1,2 mg, uống 1 - 2 lần/ngày, trung bình 1 mg/ngày, kéo dài ít nhất 6 tháng. Thời gian dự phòng phụ thuộc vào các yếu tố như tần suất xuất hiện cơn gút cấp, khoảng thời gian chịu đựng gút, sự xuất hiện và kích thước của hạt tophi. 

8.2.2 Trẻ em

Không khuyến cáo sử dụng trên bệnh nhân nhi. 

Người cao tuổi: Điều chỉnh theo chức năng thận của bệnh nhân.

Suy thận: Chống chỉ định với bệnh nhân suy thận nặng (mức lọc cầu thận < 10 ml/phút/1,73 m), bệnh nhân suy thận kèm theo suy gan. Ở bệnh nhân suy thận trung bình, giảm liều hoặc giãn cách khoảng cách đưa thuốc và theo dõi chặt chẽ các ADR ở những bệnh nhân này. Ở những bệnh nhân suy thận nhẹ, thận trọng khi sử dụng thuốc nhưng không cần hiệu chỉnh liều colchicin. 

Suy gan: Chống chỉ định ở bệnh nhân suy gan nặng. Ở những bệnh nhân suy gan nhẹ đến trung bình, thận trọng khi sử dụng thuốc và theo dõi chặt chẽ các ADR ở những bệnh nhân này. 

9 Tương tác thuốc 

Colchicin là cơ chất của CYP3A4 và bơm tống thuốc P-glycoprotein. Khi dùng đồng thời với các thuốc ức chế CYP3A4 và P-glycoprotein, nồng độ colchicin trong máu tăng, tăng nguy cơ gặp độc tính của thuốc. Vì vậy, chống chỉ định colchicin ở các bệnh nhân suy gan hoặc suy thận đang sử dụng các thuốc ức chế P-glycoprotein (ví dụ: ciclosporin, verapamil, quinidin) hoặc các thuốc ức chế mạnh CYP3A4 (ví dụ: ritonavir, atazanavir, indinavir, clarithromycin, telithromycin, itraconazol). Ở các bệnh nhân có chức năng gan hoặc thận bình thường, cân nhắc việc tạm ngừng colchicin trong trường hợp bắt buộc phối hợp hoặc chỉ phối hợp khi lợi ích vượt trội nguy cơ.

Liều colchicin được khuyến cáo giảm 4 lần trong trường hợp phối hợp với các thuốc ức chế CYP3A4 mạnh hoặc các thuốc ức chế P-glycoproyein. Liều giảm 2 lần trong trường hợp phối hợp với thuốc ức chế CYP3A4 trung bình (ví dụ: Diltiazem, Erythromycin, fluconazol, các thuốc điều trị HIV nhóm ức chế enzym Protease khác). 

Hydroxycloroquin, Digoxin, các thuốc điều trị rối loạn lipid huyết nhóm statin, nhóm fibrat: Tăng nguy cơ xuất hiện bệnh cơ và tiêu cơ vân cấp. Cần giám sát độc tính trên cơ nếu dùng đồng thời 2 thuốc (yếu cơ, đau cơ, dị cảm, nước tiểu sẫm màu). 

10 Quá liều và xử trí 

Colchicin là thuốc có khoảng điều trị hẹp, sử dụng thuốc quá liều gây độc tính rất nghiêm trọng. Bệnh nhân có nguy cơ cao gặp độc tính là bệnh nhân suy gan, thận, có bệnh tiêu hóa, tim mạch hoặc bệnh nhân tuổi rất cao. 

Mức liều gây độc tính: Liều gây tử vong có sự khác biệt giữa các cá thể (7 - 65 mg) nhưng thường khoảng 20 mg. 

10.1 Triệu chứng

Triệu chứng ngộ độc cấp có thể xuất hiện chậm (khoảng 3 - 6 giờ): buồn nôn, nôn, đau bụng, xuất huyết tiêu hóa, giảm thể tích tuần hoàn, rối loạn điện giải, tiêu bạch cầu, tụt huyết áp trong trường hợp nặng. Pha thứ hai với các biến chứng nghiêm trọng có thể xảy ra trong 24 - 72 giờ sau khi dùng thuốc: suy đa tạng, suy thận cấp, lẫn lộn, hôn mê, kích thích thần kinh ngoại vi, giảm áp cơ tim, giảm toàn thể tế bào máu, rối loạn nhịp tim, suy hô hấp, bệnh lý đông máu tiêu hủy. Bệnh nhân thường tử vong do suy hô hấp hoặc trụy tim mạch. Nếu không tử vong, bệnh nhân thường gặp các biến chứng do tăng bạch cầu hồi ứng và rụng tóc (có hồi phục) xuất hiện khoảng 1 tuần sau khi dùng thuốc. 

10.2 Xử trí

Nguyên tắc: Ngay khi phát hiện dùng quá liều, tất cả các bệnh nhân cần được xử trí ngay lập tức, cho dù chưa có bất cứ dấu hiệu gì. Không có thuốc giải độc đặc hiệu. Rửa dạ dày trong vòng 1 tiếng sau khi ngộ độc cấp. Cân nhắc sử dụng than hoạt 50 g ở những bệnh nhân đã sử dụng trên 0,1 mg/kg cân nặng trong vòng 1 giờ và ở trẻ em đã dùng mọi mức liều trong vòng 1 giờ. Liều có thể lặp lại mỗi 4 giờ ở cả người lớn và trẻ em nếu đã uống hơn 0,3 mg/kg cân nặng, nếu bệnh nhân không nôn. Các trường hợp quá liều chủ yếu điều trị triệu chứng và hỗ trợ: kiểm soát hô hấp, duy trì huyết áp và tuần hoàn, điều chỉnh cân bằng nước và điện giải. Bệnh nhân cần được giám sát trong tối thiểu 6 giờ sau khi dùng thuốc hoặc 12 giờ nếu bệnh nhân đã uống trên 0,3 mg/kg cân nặng. Lọc máu không có hiệu quả trong trường hợp quá liều do colchicin có thể tích phân bố lớn.

Phần nghiên cứu sau đây không nằm trong Dược thư quốc gia Việt Nam 2022 lần xuất bản thứ 3

11 Nghiên cứu liên quan đến Colchicine

11.1 Mục đích nghiên cứu 

Nghiên cứu này được thực hiện để xác định xem liệu có cần điều trị dự phòng gout bằng colchicine hay không khi tăng liều allopurinol dần dần trong điều trị gout để đạt được urat mục tiêu trong máu.

11.2 Phương pháp nghiên cứu

Nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi, kiểm soát giả dược và nghiên cứu không thấp hơn. Đối tượng nghiên cứu được chỉ định ngẫu nhiên 200 người tham gia. Họ được sử dụng colchicine 0,5 mg mỗi ngày hoặc giả dược. Đồng thời, allopurinol 50 mg/ngày ban đầu, liều hàng tháng tăng thêm 50mg/ngày được dùng cho những người có mức lọc cầu thận ước tính (eGFR) <60 mL/phút/1,73 m² và 100 mg/ngày,liều hàng tháng tăng thêm 100mg/ngày cho những người có eGFR ≥60 mL/phút/1,73 m²; cho đến khi đạt được mức urat mục tiêu <0,36 mmol/L (khoảng <6 mg/dL). Sau 6 tháng đầu tiên, ngừng sử dụng colchicin và giả dược và các nhà nghiên cứu tiếp tục theo dõi kết quả cho đến tháng thứ 12.

Thời gian nghiên cứu từ tháng 2 năm 2019 đến tháng 12 năm 2021. 

11.3 Kết quả nghiên cứu

Trong 6 tháng nghiên cứu đầu tiên, số đợt bùng phát bệnh gout mỗi tháng ở nhóm dùng giả dược (0,61) cao hơn so với nhóm dùng colchicin (0,35). 

Trong 6 tháng sau, bệnh gout bùng phát nhiều hơn ở những bệnh nhân trước đây đã dùng Colchicin so với những người dùng giả dược. Trong khi 22,8% bệnh nhân trong nhóm colchicine bị bùng phát vào tháng thứ 6, thì tháng tiếp theo - sau khi ngừng thuốc - 41,2% bị bùng phát. Để so sánh, 30,8% nhóm dùng giả dược bị bùng phát vào tháng thứ 6 và vào tháng thứ 7, 23,5% bị bùng phát. Số đợt bùng phát tăng vọt ở nhóm dùng colchicin bắt đầu giảm sau tháng thứ 9.

Trong số các nhóm dùng colchicin và giả dược, mức giảm urat huyết thanh lúc 6 và 12 tháng là tương tự nhau, và nồng độ urat huyết thanh trung bình giảm xuống dưới 0,36 mmol/L sau 4 tháng và sau đó. Cả hai nhóm đều đạt được liều allopurinol trung bình là 280 mg/ngày sau 6 tháng.

11.4 Kết luận

Việc sử dụng thuốc dự phòng Colchicin trong quá trình tăng liều Allopurinol từ từ để đạt được nồng độ urat mục tiêu trong máu cho bệnh nhân mắc bệnh gout được chứng minh là cần thiết để giảm nguy cơ bùng phát bệnh gout.
 

Cập nhật lần cuối: 2023