Clorambucil (Chlorambucil)

Bài viết biên soạn dựa theo

Dược thư quốc gia Việt Nam, lần xuất bản thứ ba

Do Bộ Y Tế ban hành Quyết định số 3445/QĐ-BYT ngày 23 tháng 12 năm 2022

CLORAMBUCIL 

Tên chung quốc tế: Chlorambucil. 

Mã ATC: L01AA02. 

Loại thuốc: Thuốc chống ung thư, nhóm alkyl hóa, dẫn chất mù tạc nitrogen (nitrogen mustard). 

1 Dạng thuốc và hàm lượng 

Viên nén: 2 mg. 

2 Dược lực học 

Clorambucil là một thuốc alkyl hóa ngăn cản sự sao chép DNA và sự phiên mã RNA, do đó làm rối loạn sự tổng hợp acid nucleic. Thuốc có tác dụng không đặc hiệu với các pha của chu kỳ phân chia tế bào. 

Chất chuyển hóa chủ yếu của clorambucil (acid phenylacetic mù tạc nitrogen) cũng là một hợp chất alkyl hóa có 2 nhóm chức năng và có tác dụng chống ung thư gần bằng clorambucil trên một số dòng tế bào ung thư ở người. Do đó, chất chuyển hóa này có thể góp phần vào tác dụng chống ung thư của clorambucil in vivo. Clorambucil cũng có một số tác dụng ức chế miễn dịch, chủ yếu do ức chế các tế bào lympho. Thuốc có tác dụng chậm nhất và ít độc nhất so với các dẫn chất mù tạc nitrogen hiện có. 

3 Dược động học 

3.1 Hấp thu

Clorambucil hấp thu nhanh và gần như hoàn toàn qua đường tiêu hóa. Nồng độ đỉnh trong huyết tương sau khi sử dụng liều đơn 0,6 - 1,2 mg/kg đạt được sau khi uống 1 giờ. Sinh khả dụng của clorambucil là 70 - 80% và bị giảm còn 10 - 20% khi dùng với thức ăn. 

3.2 Phân bố

Phân bố của clorambucil chưa được hoàn toàn sáng tỏ. Thể tích phân bố của clorambucil là 0,14 - 0,24 lít/kg. Tỷ lệ gắn với protein huyết tương và mô của clorambucil và các chất chuyển hóa của nó cao (Thử nghiệm in vitro cho thấy 99% clorambucil gắn với protein huyết tương, chủ yếu là Albumin). Clorambucil có thể đi qua nhau thai nhưng vẫn chưa rõ là nó có thể qua hàng rào máu - não hoặc vào sữa mẹ hay không. 

3.3 Chuyển hóa

Clorambucil được chuyển hóa nhanh và mạnh ở gan. Chất chuyển hóa chính là acid phenylacetic mủ tạc nitrogen có hoạt tính. Cả clorambucil và acid phenylacetic mù tạt nitrogen đều bị hydroxyl hóa thành các dẫn chất monohydroxy và dihydroxy. 

3.4 Thải trừ

Nửa đời thải trừ của clorambucil là 1,5 giờ, còn của acid phenylacetic mù tạc nitrogen là 2,5 giờ. Clorambucil bị thải trừ qua nước tiểu, chủ yếu dưới dạng các chất chuyển hóa monohydroxy và dihydroxy (chỉ có 1% thải trừ dưới dạng clorambucil và chất chuyển hóa có hoạt tính acid phenylacetic mù tạc nitrogen). 15 - 60% thuốc được thải trừ qua nước tiểu sau 24 giờ dùng liều đơn. 

4 Chỉ định 

Người lớn: Bệnh bạch cầu mạn dòng lympho, u lympho ác tính không Hodgkin, bệnh Hodgkin, bệnh u lá nuôi do thai nghén, hội chứng mô bào, u sùi dạng nấm. 

Trẻ em: Bệnh bạch cầu mạn dòng lympho, u lympho ác tính không Hodgkin, bệnh Hodgkin, u sùi dạng nấm. 

5 Chống chỉ định 

Mẫn cảm với thuốc. 

Tăng huyết áp. 

Bệnh nhân không đáp ứng với điều trị clorambucil trước đó. 

6 Thận trọng 

Cần thông báo cho người bệnh biết là dùng thuốc có thể gây ra rất nhiều tai biến. Vì vậy, không bao giờ được tự ý dùng thuốc và phải dùng thuốc theo đúng chỉ định của thầy thuốc. 

Suy tủy xương làm giảm các loại huyết cầu là tác dụng độc hại thường gặp và nặng nhất khi dùng clorambucil. Cần theo dõi hàng tuần số lượng bạch cầu và tiểu cầu trong quá trình điều trị. Không nên dùng clorambucil đủ liều như thường lệ nếu dùng sau một liệu trình xạ trị đầy đủ hoặc sau khi dùng hóa trị liệu phối hợp nhiều thuốc tấn công. Tuy vậy, clorambucil có thể dùng với liều thông thường cùng với liều thấp xạ trị, khi chiếu tia vào một vùng riêng lẻ cách xa tủy xương. 

Dùng thận trọng với người bị suy giảm chức năng thận và chức năng gan. 

Trẻ em bị hội chứng thận hư, người bệnh dùng liều cao và người có tiền sử co giật dễ bị co giật. 

Clorambucil dễ gây kích ứng, tránh để tiếp xúc với da và niêm mạc. Nước tiểu sau khi dùng thuốc trong vòng 24 giờ, nếu dây bẩn vào quần áo cũng dễ gây kích ứng da. 

Độc tính về suy giảm miễn dịch tăng ở người cao tuổi. Bắt đầu với các liều thường dùng thấp nhất ở người lớn cho người cao tuổi. Các dấu hiệu về nhiễm trùng có thể không xảy ra ở người cao tuổi, nhưng hôn mê và lú lẫn là các dấu hiệu thường thấy hơn bệnh nhiễm trùng. 

7 Thời kỳ mang thai 

Clorambucil có thể gây hại cho thai, làm thai dị dạng, nên tránh dùng. Chi dùng thuốc trong trường hợp bệnh đe dọa đến tính mạng mà các thuốc khác không có hiệu quả. 

8 Thời kỳ cho con bú 

Chưa biết clorambucil có tiết được vào sữa mẹ không, nhưng do thuốc gây độc hại nặng cho trẻ, nên nếu mẹ bắt buộc phải dùng thuốc thì phải ngừng cho con bú. 

9 Tác dụng không mong muốn (ADR) 

9.1 Thường gặp 

Huyết học: thiếu máu, bệnh bạch cầu thứ phát, giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu, giảm lympho bào, giảm bạch cầu trung tính (25%; liên quan đến liều và thời gian sử dụng; khởi phát: 3 tuần; phục hồi: 10 ngày sau liều cuối cùng), thiếu máu. Suy tủy xương không hồi phục, ức chế tủy xương. 

Tiêu hóa: buồn nôn, nôn, ỉa chảy, viêm loét miệng do tiếp xúc với thuốc. 

9.2 Ít gặp 

TKTW: run, co giật rung cơ, lú lẫn, vật vã, mất điều hòa, ảo giác, liệt mềm. 

Da: dị ứng, mày đay, phù mạch. 

Phổi: xơ phổi, viêm phổi kê. 

Gan: độc gan, vùng da. 

Nội tiết và chuyển hóa: tổn thương nhiễm sắc tử, nhiễm sắc thể, gây tổn hại cơ quan sinh dục như mất tinh trùng, vô kinh dẫn đến vô sinh, gây đột biến gen và quái thai. 

Tiết niệu: viêm bàng quang. 

9.3 Hiếm gặp 

Thần kinh: cơn động kinh cục bộ hoặc toàn thân, sốt, viêm thần kinh ngoại biên. 

Da: phản ứng quá mẫn da như ban da, hồng ban đa dạng, hoại tử biểu mô, Hội chứng Stevens-Johnson. 

Ung thư: ung thư thứ phát, thường gặp nhất là bệnh bạch cầu. 

Mắt: giảm thị lực và teo mắt. 

Nội tiết và chuyển hóa: vô kinh, vô sinh, hội chứng tăng tiết ADH (Hormon chống bài niệu) bất thường. 

9.4 Hướng dẫn cách xử trí ADR 

Cần xét nghiệm máu hàng tuần. Đặc biệt có thể xảy ra suy tủy không hồi phục, khi tổng liều trong liệu trình xấp xỉ 6,5 mg/kg. Nếu bạch cầu dưới 3 000 hoặc tiểu cầu dưới 100 000/mm, thì phải ngừng thuốc. Nếu ngừng thuốc sớm thì suy tủy phục hồi được. Tiến hành điều trị hỗ trợ, truyền các thành phần máu, sử dụng kháng sinh chống nhiễm khuẩn. 

Để làm giảm tai biến Đường tiêu hóa, nên uống thuốc vào lúc đi ngủ và uống thuốc chống nôn. Clorambucil ít gây các rối loạn tiêu hóa, trừ khi uống một lần liều 20 mg hoặc cao hơn, thường nhẹ và hết mặc dù tiếp tục dùng thuốc. 

Các ADR về thần kinh thường hết sau khi ngừng thuốc. Nếu thấy phát ban, hồng ban đa dạng, hội chứng Stevens-Johnson, phải ngừng thuốc ngay. Viêm phổi kẽ hoặc xơ phổi thường hết sau khi ngừng thuốc và dùng corticosteroid. Tuy nhiên, có một số biến chứng phổi tiến triển, mặc dù đã ngừng thuốc và một số đã tử vong. Để tránh bệnh ung thư thứ phát, chỉ được dùng clorambucil khi thật cần thiết, đặc biệt đối với các bệnh không phải ung thư. 

10 Liều lượng và cách dùng 

10.1 Cách dùng

Thuốc được dùng đường uống. Để giảm tai biến trên đường tiêu hóa, nên uống thuốc lúc đi ngủ có kèm thêm thuốc chống nôn. 

10.2 Liều dùng thông thường 

Liều clorambucil phải được điều chỉnh sao cho thuốc dung nạp tốt, đáp ứng lâm sàng cao với ADR ít nhất. Bệnh nhân suy thận thường không cần điều chỉnh liều trong khi đó bệnh nhân suy gan thường phải giảm liều. 

Người lớn: Liều khởi đầu hoặc liều dùng trong những đợt điều trị ngắn là 0,1 - 0,2 mg/kg/ngày, uống 1 lần/ngày trong 3 - 6 tuần, thường dùng 4 – 10 mg/ngày; hoặc có thể dùng 3 - 6 mg/m³/ngày.

Trẻ em: Ngày 0,1 - 0,2 mg/kg hoặc 4,5 mg/m³ uống mỗi ngày một lần. 

Nếu clorambucil dùng đợt 4 tuần liền, hoặc sau một đợt điều trị tia xạ, hoặc sau khi điều trị bằng thuốc có thể gây suy tủy, hoặc nếu trước khi điều trị, số bạch cầu, tiểu cầu giảm do bệnh tủy xương, thì liều dùng không được quá 0,1 mg/kg/ngày (người lớn 6 mg).

Liều lượng về sau phải được điều chỉnh, nếu cần, dựa vào huyết đồ. Liệu trình ngắn được coi là an toàn hơn liệu pháp duy trì liên tục, tuy cả hai đều có hiệu quả. 

Thường điều trị theo đợt rồi nghỉ. Nếu cần điều trị duy trì, thì liều dùng phải thấp, khoảng từ 0,03 mg/kg/ngày và không được quá 0,1 mg/kg/ngày, thông thường người lớn ngày 2 - 4 mg 

10.2.1 Bệnh bạch cầu mạn dòng lympho ở người lớn (có thể kết hợp với corticoid hoặc dùng đơn thuần) 

Dùng liên tục: 0,1 - 0,2 mg/kg/ngày (thường chỉ yêu cầu liều dùng 0,1 mg/kg/ngày), uống 1 lần/ngày. 

Có thể dùng cách 2 tuần một lần. Liều khởi đầu là 0,4 mg/kg. Cứ sau 2 tuần lại tăng thêm 0,1 mg/kg cho đến khi có đáp ứng hoặc có biểu hiện suy tủy. Sau đó, điều chỉnh liều để chỉ giữ ở mức suy tủy nhẹ.

Có thể dùng cách 4 tuần một lần. Liều khởi đầu 0,4 mg/kg. Cứ sau 4 tuần lại tăng liều lên thêm 0,2 mg/kg cho đến khi có đáp ứng hoặc có biểu hiện suy tủy. Sau đó, điều chỉnh liều để chỉ giữ ở mức suy tủy nhẹ. 

Thông thường, thời gian điều trị kéo dài 3 – 12 tháng. Sau 12 tháng, nếu bệnh giảm hoàn toàn thì ngừng thuốc, và dùng lại nếu bệnh tái phát; nếu bệnh chỉ giảm một phần sau 12 tháng, thì tùy tình hình, có thể điều trị tiếp hoặc chuyển sang thuốc khác. 

10.2.2 U lympho ác tính không Hodgkin và bệnh Hodgkin ở người lớn

Liều thông thường 0,1 - 0,2 mg/kg/ngày, dùng 1 lần/ngày trong 3 – 6 tuần.

Bệnh u lympho ác tính không Hodgkin thường chỉ cần dùng liều 0,1 mg/kg/ngày; còn người bệnh bị bệnh Hodgkin dùng liều 0,2 mg/kg/ngày. 

10.2.3 U sùi dạng nấm ở người lớn 

Dùng liên tục 0,1 mg/kg/ngày, ngày uống 1 lần, trong 3 - 6 tuần.

11 Tương tác thuốc 

Clorambucil có thể làm tăng tác dụng và độc tính của natalizumab, vắc xin sống và làm giảm tác dụng của vắc xin bất hoạt. 

Trastuzumab có thể làm tăng tác dụng của clorambucil, ngược lại cây thuốc Cúc tím châu Âu thuộc chi Echinacea làm giảm tác dụng của clorambucil. 

12 Quá liều và xử trí 

12.1 Triệu chứng

Độc trên thần kinh, từ vật vã, mất điều hòa đến lên cơn co giật, hôn mê. Trong 4 trường hợp ngộ độc cấp ở trẻ em, không thấy rõ di chứng tổn thương thần kinh. Một trường hợp người lớn uống liều 280 mg (4,1 mg/kg) trong 5 ngày, nhưng không có biểu hiện gì, ngoài giảm huyết cầu vừa phải và đã hồi phục trong vòng 30 ngày. Xét nghiệm thấy giảm các loại huyết cầu. 

12.2 Xử trí

Chưa có thuốc giải độc đặc hiệu. Dùng các biện pháp cấp cứu, hỗ trợ chung. Nên gây nên nếu bệnh nhân mới uống thuốc và hoàn toàn tỉnh táo. Có thể tiến hành rửa dạ dày nếu bệnh nhân hôn mê và có cơn động kinh. Có thể dùng than hoạt sau khi rửa dạ dày hoặc gây nôn. Phải làm huyết đồ ít nhất 3 lần mỗi tuần cho đến khi hết triệu chứng suy tủy, xử trí các triệu chứng phát sinh. Truyền các thành phần của máu nếu cần. Thẩm tách máu không có kết quả. 

Cập nhật lần cuối: 2017