Cladribine

CLADRIBINE

Tên chung quốc tế: Cladribine

Mã ATC: L01BB04, L04AA40

Loại thuốc: thuốc hoá trị / thuốc ức chế miễn dịch

1 Dạng thuốc và hàm lượng

Viên nén: 10mg.

Thuốc tiêm: 10ml (1mg/1ml)

Biệt dược gốc: Leustatin, Mavenclad

2 Dược lực học

Cladribine là một chất tương tự nucleoside purine có cấu trúc giống với cấu trúc phân tử của deoxyadenosine hoạt động như 1 chất chống chuyển hoá. Thông qua quá trình photphoryl hoá, Cladribine được chuyển đổi nội bào thành chất chuyển hoá hoạt động Cladribine triphosphate (Cd-ATP, 2-chlorodeoxyadenosine triphosphate). Cd-ATP cạnh tranh với Adenine triphosphate trong quá trình tổng hợp DNA, dẫn đến đứt gãy chuỗi DNA. Ngoài ra, Cd-ATP ức chế enzyme ribonucleotide reductase, gây cản trở quá trình tổng hợp và sửa chữa DNA. 

Cladribine là thuốc chống ung thư có tác dụng gây độc tế bào đối với các tế bào lympho B và T đang phân chia tích cực hoặc đang ở trạng thái nghỉ. 

3 Dược động học

3.1 Hấp thu

Thuốc hấp thu nhanh từ đường tiêu hoá, Sinh khả dụng đường uống khoảng 40%.

Thời gian nồng độ đạt đỉnh trong huyết tương lúc bụng rỗng:  0,5 - 1,5 giờ.

Thời gian nồng độ đạt đỉnh trong huyết tương (đường tiêu hoá chứa nhiều chất béo): 1 - 3 giờ.

3.2 Phân bố

Cladribine phân bố rộng rãi khắp cơ thể và thấm vào dịch não tuỷ.

Thuốc liên kết với protein trong huyết tương khoảng 20%.

Thể tích phân bố ở trạng thái ổn định trung bình: 480 - 490L (đường uống).

3.3 Chuyển hoá

Cladribine là tiền chất được phosphoryl hóa thành cladribine monophosphate (Cd-AMP) bởi deoxycytidine kinase và deoxyguanosine kinase ty thể trong tế bào lympho. Cd-AMP tiếp tục được phosphoryl hóa thành cladribine diphosphate (Cd-ADP) và phần hoạt động Cd-ATP. Sự khử phosphoryl hóa và bất hoạt Cd-AMP được xúc tác bởi 5'-nucleotidase tế bào chất (5'-NTase).

Chuyển hoá không đáng kể ở gan.

3.4 Thải trừ

Bài tiết qua nước tiểu 18% qua đường truyền tĩnh mạch.

Bài tiết qua nước tiểu 28,5% qua đường uống.

Thời gian bán thải (đường uống): 24 giờ

Thời gian bán thải (đường tiêm tĩnh mạch): 3 - 22 giờ 

Thời gian bán thải (đường tiêm dưới da): 2 - 11 giờ.

4 Chỉ định

Cladribine được chỉ định trong điều trị:

• Bệnh bạch cầu tế bào lông
• Bệnh bạch cầu lymphocytic mãn tính tế bào B
• Các dạng tái phát của bệnh đa xơ cứng.
• Bệnh macroglobulin Waldenstrom.

5 Chống chỉ định

Nhiễm HIV.

Các nhiễm trùng mạn tính đang hoạt động (viêm gan, lao).

Bệnh ác tính đang hoạt động.

Người suy giảm miễn dịch.

Người có khả năng sinh sản nhưng không có kế hoạch sử dụng biện pháp tránh thai hiệu quả trong quá trình dùng thuốc và trong 6 tháng sau liều điều trị cuối cùng của mỗi đợt điều trị (đường uống).

Suy gan từ trung bình đến nặng

Suy thận từ trung bình đến nặng

Phụ nữ đang mang thai và cho con bú

Không sử dụng Cladribine đồng thời với vaccine sống, vaccine giảm độc lực sống trong suốt quá trình điều trị

Không điều trị cùng liệu pháp ức chế miễn dịch hoặc ức chế tuỷ khác.

6 Thận trọng

6.1 Đường uống

Bệnh nhân có tiền sử hoặc nguy cơ ác tính cao.

Người bệnh không có tiền sử đã mắc virus varicella-zoster (VZV) hoặc đã tiêm vaccine virus varicella-zoster (VZV).

Cân nhắc trì hoãn điều trị ở người bệnh có số lượng tế bào lympho < 500 tế bào/mm3 và đang có các triệu chứng nhiễm trùng cho đến khi tình trạng nhiễm trùng được điều trị khỏi hoàn toàn.

Không chỉ định dùng thuốc trên bệnh nhân có hội chứng lâm sàng đơn độc.

Các thuốc dùng cùng Cladribine đường uống phải cách nhau ít nhất 3 giờ.

6.2 Đường tiêm tĩnh mạch/Tiêm dưới da

Thận trọng khi dùng trên bệnh nhân có khối u lớn.

Bệnh ác tính về huyết học nguyên phát.

Suy tuỷ xương nặng. Nếu bệnh nhân có biểu hiện suy tủy xương cần được điều trị trước bằng thuốc ức chế tủy.

Bệnh nhân có nhiễm trùng cấp tính phải được điều trị phải được điều trị trước khi sử dụng Cladribine.

Không nên sử dụng ở bệnh nhân mắc bạch cầu lymphocytic mãn tính.

Ngưng điều trị nếu bệnh nhân nghi ngờ mắc PML.

Thận trọng khi dùng trên bệnh nhân suy gan, suy thận hoặc có suy giảm chức năng gan thận.

7 Thời kỳ mang thai

Cladribine có thể gây ảnh hưởng xấu đến thai nhi do vậy không sử dụng thuốc trong quá trình mang thai. Cả nam và nữ khi sử dụng Cladribine đều cần thực hiện biện pháp tránh thai hiệu quả. Tiếp tục thực hiện biện pháp tránh thai an toàn trong ít nhất 6 tháng sau liều dùng cuối cùng.

Cladribine làm giảm hiệu quả của các biện pháp tránh thai bằng hormone như: sử dụng thuốc tránh thai, que cấy, thuốc tiêm, vòng âm đạo. Vì vậy nên sử dụng các biện pháp tránh thai dạng rào cản (bao cao su, màng ngăn, mũ chụp cổ tử cung) để tránh thai.

8 Thời kỳ cho con bú

Cladribine có khả năng bài tiết vào sữa mẹ, không cho con bú trong quá trình sử dụng và ít nhất 10 ngày sau liều thuốc cuối cùng.

9 Tác dụng không mong muốn (ADR)

9.1 Triệu chứng 

Các triệu chứng có ý nghĩa trên lâm sàng:

• Tăng nguy cơ chuyển biến ác tính, tái hoạt động virus VZV - tiến triển bệnh herpes zoster, giảm bạch cầu lympho (khi dùng đường uống).
• Ức chế tủy xương nghiêm trọng (gây giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu trung tính, thiếu máu).
• Ức chế miễn dịch kéo dài.
• Sốt.
• Độc tính trên gan, có thể gây tổn thương gan nghiêm trọng.
• Sử dụng liều cao gây độc tính cấp trên thận (nhiễm toan, vô niệu, tăng creatinin huyết).
• Phản ứng quá mẫn.

Hệ thống mạch máu và bạch huyết: thiếu máu tan máu, giảm bạch cầu trung tính, giảm toàn bộ thành phần tế bào máu.

Tim mạch: thiếu máu cục bộ cơ tim, tăng nhịp tim, tiếng thổi tim.

Mắt: viêm kết mạc.

Tiêu hoá: nôn và buồn nôn, đau bụng, tiêu chảy, đầy hơi, táo bón.

Rối loạn chung và tình trạng chỗ viêm: phản ứng tại chỗ viêm (đau, sưng, mẩn ngứa), mệt mỏi, ớn lạnh, khó chịu, đau, phù ngoại biên, tiếng ran.

Nhiễm trùng và nhiễm ký sinh trùng: herpes zoster trên da, herpes miệng, sốc nhiễm trùng, nhiễm trùng tại chỗ, nhiễm khuẩn huyết, viêm phổi.

Chấn thương: bầm dập.

Chuyển hoá và dinh dưỡng: giảm cảm giác thèm ăn 

Cơ xương và mô liên kết: đau cơ, đau khớp, yếu cơ, đau xương, viêm khớp, đau lưng (đường uống)..

Khối u (u lành, u ác, u không xác định): ung thư máu nguyên phát, ung thư thứ phát.

Hệ thần kinh: đau đầu, chóng mặt, mất ngủ, lú lẫn, tăng cảm giác lo âu, trầm cảm.

Thận: suy thận.

Hô hấp: thở bất thường hoặc âm thanh ngực, ho, chảy máu cam, khó thở, thâm nhiễm kẽ phổi, nhiễm trùng đường hô hấp trên, viêm phế quản.

Da và mô dưới da: phát ban, rụng tóc, nổi mề đay, ngứa, ban đỏ, phát ban khu trú, xuất hiện vết bầm tím, tăng tiết mồ hôi, xuất huyết dưới da, viêm mô tế bào.

Rối loạn mạch máu: viêm tĩnh mạch, ban xuất huyết, bất thường trên huyết áp (có thể tăng hoặc giảm).

Xét nghiệm: giảm bạch cầu trung tính, tăng transaminase và bilirubin.

Các triệu chứng hiếm khi xảy ra (độc tính nghiêm trọng trên thần kinh): 

• Liệt 2 chi dưới 
• Liệt tứ chi không hồi phục.

Các ADR có nguy cơ gây tử vong:

• Nhiễm trùng do vi khuẩn, virus, nấm nghiêm trọng.
• Suy tim cấp tính, viêm cơ tim.
• Bệnh não trắng đa ổ tiến triển (PML).
• Bệnh thải ghép.
• Hội chứng ly giải khối u và tăng acid uric (gặp ở bệnh nhân có khối u lớn).

9.2 Hướng dẫn cách xử trí ADR

Khi gặp các phản ứng bất lợi trên cần theo dõi và báo ngay cho nhân viên y tế hoặc ngưng dùng Cladribine ngay lập tức.

10 Cách dùng

10.1 Cladribine (thuốc uống) 

Được dùng đường uống, có thể dùng cùng hoặc không cùng với thức ăn. Nuốt toàn bộ viên nén, không nghiền, không nhai, không bẻ.

10.2 Cladribine (thuốc tiêm)

Thuốc tiêm, truyền theo đường tĩnh mạch, tiêm dưới da.

Hướng dẫn pha thuốc tiêm

Truyền tĩnh mạch (ở bệnh bạch cầu tế bào lông): truyền liên tục trong 24h giờ. Pha loãng liều dùng (0,09mg/kg hoặc 0,09mL/kg) vào túi truyền chứa 100 - 500 ml Dung dịch NaCl 0,9%. Truyền liên tục trong 7 ngày.

Truyền tĩnh mạch (ở bệnh bạch cầu lymphocytic mãn tính tế bào B): truyền liên tục trong 2 giờ. Pha loãng liều dùng (0,12 mg/kg) vào túi truyền chứa 100 - 500 ml dung dịch NaCl 0,9%. Trước mỗi lần truyền, các dung dịch phải được lọc qua bộ lọc ưa nước 0,22 micron vô trùng trước khi thêm vào túi truyền.

11 Liều dùng

11.1 Bệnh bạch cầu Lymphocytic mãn tính tế bào B 

Dùng đường tiêm truyền tĩnh mạch cho người lớn: dùng liều 0,12mg/kg, mỗi ngày truyền liên tục trong 2 giờ từ ngày 1 đến ngày 5 của chu kỳ điều trị 28 ngày. Đánh giá đáp ứng với liệu pháp được xác định sau mỗi 2 chu kỳ điều . Khi đạt được đáp ứng tối đa (giảm nhiều hơn 50% tế bào lympho), nên thực hiện điều trị thêm 2 chu kỳ nữa sau đó đánh giá lại đáp ứng xem có nên tiếp tục liệu pháp không. Người bệnh không đáp ứng sau 2 chu kỳ không được tiếp tục điều trị nữa.

11.2 Bệnh bạch cầu tế bào lông

Dùng đường tiêm truyền tĩnh mạch cho người lớn: dùng 1 liệu trình duy nhất 0,09mg/kg mỗi ngày và truyền liên tục trong 7 ngày liên tiếp. Nếu bệnh nhân không đáp ứng với liều trình cần cân nhắc trì hoãn hoặc ngừng điều trị nếu xuất hiện độc tính trên thần kinh và thận.

Dùng đường tiêm dưới da cho người lớn: liều duy nhất 0,14mg/kg, tiêm mỗi ngày trong 5 ngày liên tiếp. Cân nhắc trì hoãn hoặc ngưng điều trị nếu xảy ra độc tính nghiêm trọng.

Chống chỉ định trên bệnh nhân suy thận từ trung bình đến nặng. 

11.3 Dạng tái phát của bệnh đa xơ cứng

Đối với bệnh nhân người lớn không đáp ứng đầy đủ hoặc không dung nạp với liệu pháp khác: liều tích lũy khuyến cáo là 3,5 mg/kg trong 2  năm, 1 liệu trình điều trị mỗi năm 1,75 mg/kg. Một liệu trình điều trị dài 2 tuần, 1 tuần vào đầu tháng thứ nhất và 1 tuần vào đầu tháng thứ 2 mỗi năm điều trị tương ứng. 1 tuần điều trị dài 4 - 5 ngày, bệnh nhân dùng liều duy nhất là 10mg hoặc 20mg (dựa vào cân nặng) mỗi ngày. Dựa vào số lượng tế bào lympho (bình thường ở năm thứ nhất, ≥ 800 tế bào/mm3 ở năm thứ 2) mà cân nhắc tiếp tục điều trị hay phải gián đoạn, trì hoãn hoặc ngưng liệu trình điều trị.

Không dùng thuốc ở bệnh nhân tái phát bệnh đa xơ cứng mắc bệnh nền suy thận, suy gan từ trung bình đến nặng.

11.4 Bệnh macroglobulin Waldenstrom

Dùng đường tiêm dưới da cho người lớn: tiêm 0,1 mg/kg mỗi ngày trong 5 ngày liên tiếp. Cân nhắc trì hoãn hoặc ngưng điều trị nếu xảy ra độc tính nghiêm trọng.

Chống chỉ định trên bệnh nhân suy gan và suy thận từ trung bình đến nặng. 

12 Tương tác thuốc

Có thể xảy ra kháng chéo với các chất tương tự nucleoside (fludarabine).

Tăng nguy cơ giảm bạch cầu với interferon-β.

Có thể gây tăng tác dụng phụ về huyết học khi dùng cùng các chất ảnh hưởng đến huyết học khác (Carbamazepine).

Có thể gây tăng sinh khả dụng đường uống từ đó gây tăng nồng độ chất ức chế protein kháng ung thư vú (Eltrombopag).

Có thể làm thay đổi  sinh khả dụng, phân bố nội bào và đào thải qua thận với chất ức chế vận chuyển nucleoside cân bằng (ENT1) và nucleoside cô đặc (CNT3) mạnh.

Làm giảm nồng độ với chất gây cảm ứng BCRP mạnh (Corticoid)  hoặc chất gây cảm ứng vận chuyển P-glycoprotein (Rifampicin).

Viên nén Cladribine chứa hydroxypropyl betadex  có thể tạo phức hợp với các thuốc khác đặc biệt là những thuốc có  độ hòa tan thấp, gây tăng nồng độ trong cơ thể của thuốc này. Do vậy cần dùng Cladribine cách nhau ít nhất 3 giờ với các thuốc khác.

Có khả năng gây tử vong: khi dùng đồng thời cùng vaccine sống hoặc vaccine giảm độc lực sống. Tăng tác dụng ức chế miễn dịch và ức chế tủy xương với liệu pháp ức chế miễn dịch ức chế tủy đồng thời (methotrexate, Cyclophosphamide, Cyclosporine, Azathioprine, corticoid mãn tính).

13 Quá liều và xử lý

Các triệu chứng hay gặp khi sử dụng quá liều Cladribine có thể kể đến như: 

• Nôn và buồn nôn, tiêu chảy.
• giảm bạch cầu trung tính, thiếu máu, giảm tiểu cầu (do ức chế tuỷ xương).
• Độc tính dây thần kinh: liệt nửa người, liệt tứ chi không hồi phục.
• Độc tính trên thận cấp.
• Hội chứng Guillain-Barre và Brown-Sequard.

Xử lý

Không có thuốc điều trị đặc hiệu khi dùng quá liều Cladribine. Do vậy xử lý quá liều bằng cách điều trị hỗ trợ các triệu chứng lâm sàng và theo dõi chặt chẽ các thông số bởi nhân viên y tế.

14 Tương kỵ 

Không tương thích với dextrose 5% trong nước.

Không nên trộn đồng thời với các thuốc truyền qua đường tĩnh mạch khác.

15 Tài liệu tham khảo

Chuyên gia Drugbank, Cladribine, Drugbank. Truy cập ngày 07 tháng 05 năm 2025.

Chuyên gia MIMS, Cladribine, MIMS. Truy cập ngày 07 tháng 05 năm 2025.

Chuyên gia Drug.com, Cladribine, Drug.com. Truy cập ngày 07 tháng 05 năm 2025