Cidofovir

Bài viết biên soạn dựa theo

Dược thư quốc gia Việt Nam, lần xuất bản thứ ba

Do Bộ Y Tế ban hành Quyết định số 3445/QĐ-BYT ngày 23 tháng 12 năm 2022

CIDOFOVIR 

Tên chung quốc tế: Cidofovir. 

Mã ATC: J05AB12. 

Loại thuốc: thuốc kháng virus. 

1 Dạng thuốc và hàm lượng 

Dung dịch nồng độ 75 mg/ml để pha dịch truyền tĩnh mạch, lọ 5 ml dùng một lần. 

2 Dược lực học 

Cidofovir là dẫn chất cytidin, có hoạt tính in vitro và in vivo chống lại các chủng Cytomegalovirus (CMV) gây bệnh trên người, bao gồm một số chủng đã kháng ganciclovir. Thuốc có tác dụng ngăn cản sự sao chép của virus do ức chế chọn lọc quá trình tổng hợp DNA và làm giảm tốc độ tổng hợp DNA của virus. Trong tế bào, cidofovir lần lượt được phosphoryl hóa thành cidofovir monophosphat, cidofovir diphosphat và cidofovir phosphat-cholin. Cidofovir diphosphat có tác dụng ức chế enzym DNA polymerase của virus Herpes typ 1, typ 2 và của Cytomegalovirus ở nồng độ thấp hơn nồng độ cần thiết để ức chế DNA polymerase alpha, beta, gama ở tế bào người từ 8 - 600 lần. Khác với ganciclovir, chuyển hóa của cidofovir trong tế bào không phụ thuộc vào enzym thymidin kinase của virus, do đó thuốc có thể duy trì tác dụng đối với cả các chủng virus đã kháng Aciclovir và foscarnet. 

Phổ tác dụng 

Cidofovir có phổ tác dụng rộng trên các chủng virus Herpes, bao gồm HSV typ I, HSV typ 2, Varicella zoster (bao gồm các chủng thiếu enzym thymidin kinase), Cytomegalovirus, virus Epstein-Barr. 

Hoạt tính in vitro của cidofovir trên các chủng Cytomegalovirus mạnh gấp 100 lần so với foscarnet và gấp 10 lần so với ganciclovir. 

Xu hướng đề kháng 

Các chủng Cytomegalovirus mang đột biến gen UL97 kháng Ganciclovir nhưng không kháng cidofovir. Trái lại, các chủng Cytomegalovirus kháng ganciclovir mang đột biến gen DNA polymerase có kháng chéo với cidofovir. 

Các chủng kháng foscarnet thường vẫn nhạy cảm với cidofovir. 

3 Dược động học 

Sau khi truyền tĩnh mạch 5 mg/kg cidofovir trong 1 giờ (dùng kèm với probenecid dạng uống), nồng độ trung bình trong máu là 19,6 ± 7,18 microgam/ml. 

Thể tích phân bố là 0,54 lít/kg. Chỉ có khoảng 6% thuốc liên kết với protein huyết tương. Thuốc vào dịch não tủy không đáng kể. 

Nửa đời thải trừ của thuốc trong huyết tương khoảng 2,6 giờ. Nửa đời của các chất chuyển hóa có hoạt tính của thuốc dài nên thuốc có tác dụng kéo dài: Nửa đời của cidofovir diphosphat trong tế bào là 17 - 65 giờ, của cholin phosphat là 87 giờ. Do đó, cidofovir được dùng 1 - 2 lần/tuần. 

Cidofovir chủ yếu được lọc ở cầu thận và bài tiết qua ống thận dưới dạng không biến đổi. Ở người bệnh có chức năng thận bình thường, có khoảng 80 - 100% liều dùng xuất hiện trong nước tiểu dưới dạng không biến đổi trong vòng 24 giờ sau khi truyền. Không tìm thấy chất chuyển hóa nào trong huyết thanh và trong nước tiểu người bệnh. 

4 Chỉ định 

Điều trị viêm võng mạc do Cytomegalovirus trên bệnh nhân mắc hội chứng suy giảm miễn dịch mắc phải (AIDS). 

Độ an toàn và hiệu quả của cidofovir chưa được xác định đối với các trường hợp nhiễm Cytomegalovirus khác (như viêm phổi, viêm Đường tiêu hóa), bệnh Cytomegalovirus bẩm sinh hay sơ sinh hoặc trên người không nhiễm HIV. 

5 Chống chỉ định 

Quá mẫn với cidofovir hoặc có tiền sử quá mẫn nghiêm trọng với probenecid hoặc các thuốc chứa sulfamid. 

Sử dụng đồng thời với các thuốc có độc tính trên thận. 

Tiêm trực tiếp vào trong nhãn cầu. 

Bệnh nhân có nồng độ creatinin huyết thanh > 132 micromol/lít hoặc có thanh thải creatinin ≤ 55 ml/phút hoặc protein niệu > 100 mg/dl. 

6 Thận trọng 

Độc tính trên thận của cidofovir phụ thuộc vào liều và là độc tính giới hạn liều chủ yếu khi sử dụng thuốc theo đường truyền tĩnh mạch. Đã ghi nhận các trường hợp suy thận cấp dẫn đến phải thẩm tách hoặc tử vong chỉ sau một hoặc hai liều cidofovir. Protein niệu có thể là dấu hiệu sớm của tổn thương thận do cidofovir. Tiếp tục sử dụng thuốc trong trường hợp này có thể dẫn đến tổn thương thêm tế bào ống lượn gần với các biểu hiện bất thường như: Glucose niệu, giảm phosphat, acid uric và bicarbonat huyết thanh, tăng creatinin huyết thanh và/hoặc suy thận cấp. Cần giám sát nồng độ creatinin huyết thanh và protein niệu trong 48 giờ trước mỗi lần dùng thuốc. Nếu chức năng thận suy giảm, cần giảm liều hoặc ngừng thuốc. Đánh giá lợi ích/nguy cơ của việc tái sử dụng thuốc trên các bệnh nhân phục hồi sau tổn thương thận do cidofovir chưa được thực hiện. 

Cần truyền nước muối sinh lý và dùng kèm probenecid đường uống khi truyền cidofovir. Tuy nhiên, probenecid có thể tương tác với nhiều thuốc khác trong quá trình chuyển hóa hoặc bài tiết tại ống thận. 

Độ an toàn của cidofovir chưa được đánh giả trên các bệnh nhân đang sử dụng các thuốc có nguy cơ gây độc tính trên thận như: Aminoglycosid, amphotericin B, foscamet, Vancomycin, các thuốc chống viêm không steroid. Cần ngừng các thuốc này ít nhất 7 ngày trước khi dùng cidofovir. 

Giảm nhãn áp có thể xuất hiện trong khi điều trị bằng cidofovir, đôi khi dẫn đến giảm thị lực. Cần theo dõi nhãn áp trong thời gian sử dụng thuốc. Bệnh nhân cũng cần được khuyến cáo thăm khám nhãn khoa thường xuyên để kịp thời phát hiện các dấu hiệu và triệu chứng của viêm màng bồ đào. 

Số lượng bạch cầu trung tính có thể giảm trong khi điều trị bằng cidofovir, do đó, cần giảm sát số lượng bạch cầu trung tính trên các bệnh nhân đang sử dụng thuốc này. 

Giảm nồng độ bicarbonat huyết thanh kèm theo tổn thương tế bào ống lượn gần và hội chứng suy giảm tái hấp thu tại thận (bao gồm hội chứng Fanconi) đã được ghi nhận trên các bệnh nhân sử dụng cidofovir. Trong đó, đã ghi nhận những trường hợp nhiễm acid chuyển hóa, kèm theo rối loạn chức năng gan, viêm tụy và dẫn đến tử vong. 

Tinh an toàn và hiệu quả của cidofovir chưa được xác định trên trẻ em dưới 18 tuổi. 

Thuốc có thể tiềm ẩn nguy cơ dài hạn gây ung thư biểu mô hoặc độc tính sinh sản. 

7 Thời kỳ mang thai 

Chưa có dữ liệu liên quan đến sử dụng cidofovir trên phụ nữ mang thai. Các nghiên cứu trên động vật cho thấy thuốc có độc tính trên phôi và có thể gây dị tật thai nhi. Do đó, chỉ nên sử dụng cidofovir nếu lợi ích dự kiến vượt trội so với nguy cơ tiềm tàng đối với thai nhi. 

8 Thời kỳ cho con bú 

Chưa xác định được cidofovir có bài tiết vào sữa mẹ hay không. Chưa có thông tin liên quan đến sử dụng thuốc trên phụ nữ đang cho con bú. Cần ngừng cho con bú trong khi điều trị bằng cidofovir. 

9 Tác dụng không mong muốn (ADR) 

ADR quan trọng nhất của cidofovir là độc với thận. 

Rất thường gặp 

TKTW: đau đầu, suy nhược. 

Da: rụng tóc, phát ban. 

Máu: thiếu máu, giảm bạch cầu trung tính. 

Tiêu hóa: nôn, buồn nôn, tiêu chảy, chán ăn. 

Thần kinh - cơ - xương: mệt mỏi, yếu cơ. 

Mắt: giảm nhãn áp, giảm trương lực cơ vận nhãn, viêm màng bồ đào. 

Thận: tăng creatinin, protein niệu. 

Hô hấp: ho, khó thở. 

Khác: sốt, đau, nhiễm khuẩn, nhiễm nấm Candida, giảm bicarbonat huyết thanh. 

Thường gặp 

Thận: suy thận, hội chứng Fanconi. 

Hô hấp: viêm phổi, khó thở. 

Chưa xác định được tần suất 

Nội tiết - chuyển hóa: suy tuyến thượng thận, nhiễm toan acid lactic, đái tháo đường. 

Thính giác: giảm thính lực. 

Khác: viêm tụy. 

Hướng dẫn cách xử trí ADR 

Để hạn chế độc tính trên thận, phải dùng kèm với probenecid và bồi phụ thể tích tuần hoàn bằng cách truyền dung dịch nước muối sinh lý trước mỗi liều cidofovir. Nếu chức năng thận xấu đi trong quá trình điều trị, cần giảm liều hoặc ngừng thuốc. 

Để giảm nguy cơ buồn nôn và nôn liên quan đến sử dụng kèm probenecid, cần uống thuốc sau khi ăn. Sử dụng thuốc chống nôn nếu cần. 

Nếu bệnh nhân gặp các phản ứng quá mẫn (như phát ban, sốt, ớn lạnh), cân nhắc sử dụng các biện pháp dự phòng hoặc điều trị thích hợp như kháng histamin và hoặc Paracetamol. 

Cần ngừng cidofovir nếu trị số nhãn áp tăng 50% so với thời điểm trước điều trị. Trong trường hợp xuất hiện viêm màng bồ đào, cân nhắc điều trị bằng corticosteroid tại chỗ kèm hoặc không kèm các tác nhân làm liệt cơ thể mi. Nếu bệnh nhân không đáp ứng với corticosteroid hoặc tình trạng này tái phát sau khi đã điều trị thành công, cần ngừng cidofovir 

10 Liều lượng và cách dùng 

10.1 Cách dùng 

Dung dịch thuốc phải được pha loãng trước khi truyền tĩnh mạch. Lấy lượng thuốc vừa đủ pha loãng với 100 ml dung dịch nước muối sinh lý trong tủi dịch truyền thích hợp (như PVC, thủy tinh, polyme ethylen propylen). Toàn bộ dung dịch đã pha loãng phải được truyền với tốc độ hằng định trong thời gian 1 giờ, sử dụng thiết bị truyền có kiểm soát. 

Bổ sung dịch đường tĩnh mạch: Cần truyền tối thiểu 1 lít dung dịch Natri clorid 0,9% trong khoảng thời gian 1 - 2 giờ ngay trước khi truyền cidofovir. Những bệnh nhân có thể dung nạp với thể tích dịch lớn hơn cần được truyền thêm 1 lít dung dịch natri clorid 0,9% đồng thời hoặc ngay sau khi truyền cidofovir. Lần truyền dịch thứ hai cần kéo dài là 1 - 3 giờ. 

Sử dụng probenecid: Probenecid phải được dùng cùng với mỗi liều cidofovir để giảm thiểu độc tính trên thận. Liều dùng của probenecid trước và sau mỗi lần truyền cidofovir như sau: Uống 2 g tại thời điểm 3 giờ trước khi truyền; 1 g tại thời điểm 2 giờ và 8 giờ sau khi truyền (tổng cộng 4 g). 

10.2 Liều lượng 

Tiêm võng mạc do Cytomegalovirus: Liều khuyến cáo trên người lớn và thiếu niên nhiễm HIV có nồng độ creatinin huyết thanh < 132 micromol/lít, Độ thanh thải creatinin > 55 ml/phút và nồng độ creatinin niệu < 100 mg/dl (tương đương < 2+) là 5 mg/kg/lần mỗi tuần trong 2 tuần liên tiếp (giai đoạn tấn công), sau đó giảm còn 5 mg/kg, 2 tuần/lần (giai đoạn duy trì). 

Hiệu chỉnh liều trên bệnh nhân suy thận: Không dùng cidofovir trên các bệnh nhân có nồng độ creatinin huyết thanh > 132 micromol/lít hoặc có thanh thải creatinin < 55 ml/phút hoặc protein niệu ≥ 100 mg/dl (tương đương ≥ 2+). 

Liều cidofovir cần được giảm từ 5 mg/kg xuống còn 3 mg/kg (giữ nguyên tần suất) nếu nồng độ creatinin huyết thanh tăng từ 26 - 35 micromol/lít so với trị số trước điều trị. Nếu nồng độ creatinin huyết thanh tăng ≥ 44 micromol/lít hoặc xuất hiện protein niệu mức độ > 3+, cần ngừng sử dụng cidofovir. 

11 Tương tác thuốc 

Dùng đồng thời cidofovir và Tenofovir có thể gây tăng nồng độ thuốc trong máu của một trong 2 thuốc hoặc cả 2 thuốc. 

Các thuốc khác độc với thận như aminoglycosid, amphotericin B, foscarnet, pentamidin tiêm tĩnh mạch làm tăng độc tính lên thận của cidofovir. Cần ngừng các thuốc độc với thận 7 ngày trước khi dùng cidofovir. 

12 Tương kỵ 

Nên pha thuốc với dung dịch natri clorid 0,9% trong chai thủy tinh, trong túi dịch truyền bằng Nhựa PVC hoặc nhựa ethylen/propylen; hệ thống dây truyền PVC. 

Chưa có thông tin về việc trộn thêm một thuốc khác vào thuốc đã pha để truyền cũng như tính tương thích với các dung dịch Ringer, Ringer lactat hoặc các dịch truyền vô khuẩn khác. 

13 Quá liều và xử trí 

Quá liều có thể làm tăng ADR so với liều điều trị. Đã ghi nhận hai trường hợp dùng quá liều cidofovir, với mức liều lần lượt là 16,4 và 17,3 mg/kg. Một trong hai bệnh nhân bị suy giảm nhẹ chức năng thận. Trong trường hợp quá liều, cần ngưng sử dụng thuốc và tiến hành điều trị bằng probenecid đường uống kết hợp bồi phụ thể tích tuần hoàn bằng truyền tĩnh mạch nước muối sinh lý. 

Cập nhật lần cuối: 2018