Bexagliflozin

1 Các thông tin cập nhật

Ngày 20/01/2023, Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) đã phê duyệt thuốc Brenzavvy, hoạt chất Bexagliflozin (công ty TheracosBio) để cải thiện kiểm soát đường huyết ở người lớn bị đái tháo đường type 2 như một liệu pháp bổ sung cho chế độ ăn kiêng và tập thể dục.

Bexagliflozin là thuốc ức chế kênh đồng vận chuyển natri-glucose 2 (SGLT2) và có thể sử dụng được cho người lớn mắc bệnh tiểu đường loại 2 có mức lọc cầu thận ước tính (eGFR) > 30 mL/phút/1,73 m2.

Sự phê duyệt của FDA dựa trên kết quả từ 23 thử nghiệm lâm sàng với hơn 5000 người trưởng thành mắc bệnh đái tháo đường type 2 tham gia. Trong các nghiên cứu giai đoạn 3, bexagliflozin làm giảm đáng kể nồng độ HbA1c và đường huyết lúc đói sau 24 tuần khi dùng đơn trị liệu hoặc kết hợp với Metformin, các thuốc hạ đường huyết và các liệu pháp kết hợp khác. Nó cũng làm giảm nhẹ cân nặng cơ thể và huyết áp tâm thu.

Trong thử nghiệm kết quả tim mạch giai đoạn 3 về Thử nghiệm Hiệu quả và An toàn Bexagliflozin (BEST), thuốc đã đáp ứng các mục tiêu về hiệu quả và an toàn ở những bệnh nhân có nguy cơ tim mạch cao, làm giảm tỉ lệ tử vong do tim mạch, nhồi máu cơ tim, đột quỵ hoặc đau thắt ngực không ổn định.

Tiến sĩ Mason Freeman, MD, Giám đốc Trung tâm Nghiên cứu Dịch thuật tại Bệnh viện Đa khoa Massachusetts cho biết "Là một nhóm thuốc, các chất ức chế SGLT2 đã cho thấy lợi ích to lớn trong việc điều trị cho người lớn mắc bệnh tiểu đường loại 2. Tham gia vào tất cả các thử nghiệm lâm sàng đối với Brenzavvy, tôi rất ấn tượng với hiệu quả của thuốc trong việc làm giảm lượng đường trong máu và tôi tin rằng đây là một bổ sung quan trọng cho nhóm thuốc ức chế SGLT2."

Cũng như các thuốc ức chế SGLT2 khác, các tác dụng phụ được ghi nhận trong các thử nghiệm bao gồm nhiễm toan ceton, giảm thể tích tuần hoàn, nhiễm trùng niệu, viêm bể thận, cắt cụt chi dưới, hoại thư Fournier, nhiễm nấm bộ phận sinh dục và hạ đường huyết khi sử dụng với Insulin hoặc các chất kích thích bài tiết insulin.

Ngày 08/12/2022, Bexagliflozin đã được FDA phê duyệt là loại thuốc động vật mới dùng đường uống đầu tiên để cải thiện việc kiểm soát đường huyết ở những con mèo bị đái tháo đường trước đây chưa được điều trị bằng insulin. Bexacat (viên nén bexagliflozin) cũng là thuốc động vật mới ức chế đồng vận chuyển natri-glucose 2 (SGLT2) đầu tiên được FDA chấp thuận ở bất kỳ loài động vật nào.

Tháng 09/2019, kết quả một thử nghiệm lâm sàng đã cho thấy: Bexagliflozin làm giảm nồng độ hemoglobin A1c ở bệnh nhân đái tháo đường và giảm tiến triển bệnh thận mãn tính giai đoạn 3a/3b và được dung nạp tốt. Các lợi ích quan sát được bổ sung bao gồm làm giảm cân nặng cơ thể, huyết áp tâm thu và Albumin niệu.

Tháng 11/2019, kết quả một thử nghiệm lâm sàng đối chứng ngẫu nhiên đã cho thấy: Bexagliflozin ở liều 20 mg/ngày được dung nạp tốt và đem lại sự cải thiện lâu dài, có ý nghĩa lâm sàng trong việc kiểm soát đường huyết trong 96 tuần đối với những người tham gia thử nghiệm giai đoạn 2 này. Bexagliflozin làm giảm đáng kể cân nặng và huyết áp mà không làm tăng đáng kể tỷ lệ tác dụng phụ.

Tháng 01/2023, kết quả một thử nghiệm lâm sàng đối chứng ngẫu nhiên đã cho thấy: Bexagliflozin không thua kém Glimepiride trong việc làm giảm nồng độ HbA1c, vượt trội hơn Glimepiride trong việc giảm cân nặng cơ thể và huyết áp tâm thu, và có liên quan đến các biến cố hạ đường huyết ít hơn đáng kể so với glimepiride. Một hiệu ứng thuận lợi trên mức lọc cầu thận ước tính (eGFR) đã được ghi nhận.

2 Thông tin về Bexagliflozin

2.1 Đặc điểm

Tên hóa học của bexagliflozin: (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-chloro-3-(4-(2-cyclopropoxyethoxy)benzyl)phenyl)-6-(hydroxymethyl)tetrahydro-2H-pyran-3,4,5-triol. 

Công thức phân tử: C24H29ClO7.

Khối lượng phân tử: 464,94 g/mol. 

Công thức cấu tạo: 

Bexagliflozin là chất bột màu trắng/trắng nhạt đến vàng nhạt. Nó rất ít tan trong nước, tan tốt trong các dung môi hữu cơ như: methanol, acetone, ethylene glycol và propylene glycol; và ít tan trong heptane, cyclohexane, và toluene. 

Bexagliflozin dạng tinh thể không có khả năng hút ẩm. 

2.2 Cơ chế hoạt động 

Bexagliflozin là một loại thuốc kê đơn ức chế kênh đồng vận chuyển natri-glucose 2 (SGLT2) được sử dụng để điều trị bệnh đái tháo đường type 2 như một liệu pháp bổ sung cho chế độ ăn kiêng và tập thể dục.

Một loại thuốc có tác dụng giảm sự hấp thu lại Glucose được lọc qua thận và giảm ngưỡng đường huyết tại đó, từ đó thúc đẩy quá trình tiết Glucose trong nước tiểu. Mục đích của thuốc này là để giảm lượng đường trong máu bằng cách ngăn chặn sự tái hấp thu glucose từ dịch lọc cầu thận trong ống lượn gần và giúp thận bài tiết đường thừa ra khỏi cơ thể qua nước tiểu.

Brenzavvy là tên thương hiệu của bexagliflozin và được khuyến cáo sử dụng mỗi ngày một lần vào buổi sáng với liều 20 mg, có thể dùng cùng hoặc không cùng thức ăn.

2.3 Dược lực học 

• Bài tiết glucose qua nước tiểu và thể tích nước tiểu 

Sự bài tiết glucose qua nước tiểu (UGE) tăng theo liều thuốc và được quan sát thấy ở những người khỏe mạnh và người lớn bị đái tháo đường type 2 sau khi sử dụng bexagliflozin một lần hoặc liên tục. Tuy nhiên, tác dụng của việc chạy thận nhân tạo đối với phơi nhiễm bexagliflozin chưa được xác định. Liên quan đáp ứng - liều lượng đã chỉ ra rằng 20 mg bexagliflozin đem lại hiệu quả gần như tối đa, UGE tăng cao được duy trì sau khi dùng đa liều. 

• Điện sinh lý tim 

Ở liều gấp 5 lần liều khuyến cáo, bexagliflozin không gây kéo dài khoảng QTc và không có ý nghĩa trên lâm sàng. 

2.4 Dược động học 

Dược động học của bexagliflozin tương tự ở những người khỏe mạnh và người lớn mắc bệnh đái tháo đường type 2. 

Sau khi dùng thuốc ở trạng thái nhịn ăn, Cmax trung bình và AUC 0-∞ lần lượt là 134 ng/mL và 1,162 ng.h/mL. 

2.4.1 Hấp thu

Sau khi dùng Brenzavvy qua đường uống, nồng độ đỉnh của bexagliflozin trong huyết tương đã đạt được sau 2 - 4 giờ và có thể bị trì hoãn nếu dùng thuốc sau bữa ăn hoặc phối hợp với thuốc làm chậm tốc độ tháo rỗng dạ dày. 

Cmax và AUC của bexagliflozin tăng tỷ lệ thuận với liều sau khi uống liều duy nhất từ 3 mg (gấp 0,15 lần liều khuyến cáo) đến 90 mg (gấp 4,5 lần liều khuyến cáo). 

Uống Brenzavvy sau một bữa ăn tiêu chuẩn giàu chất béo, giàu calo đã làm tăng Cmax và AUC lần lượt là 31% và 10% so với uống thuốc lúc đói, Tmax trung bình tăng lên 5 giờ. 

2.4.2 Phân bố

Khoảng 93% Bexagliflozin liên kết với protein huyết tương, bệnh nhân suy thận và suy gan đều không làm thay đổi đáng kể sự liên kết protein. Thể tích phân bố biểu kiến là 262 L. 

2.4.3 Chuyển hóa

Bexagliflozin chủ yếu được chuyển hóa qua trung gian UGT1A9 và ở mức độ thấp hơn là CYP3A. Trong huyết tương, chất chuyển hóa phổ biến nhất được tìm thấy là 3′-O-glucuronide ở dạng không còn hoạt tính dược lý, chiếm 32,2% hợp chất mẹ AUC trong một nghiên cứu đánh dấu phóng xạ. Không có chất chuyển hóa nào được xác định là có tác dụng dược lý có liên quan đến lâm sàng. 

2.4.4 Thải trừ

Độ thanh thải của bexagliflozin là 19,1 L/h theo mô hình dược động học quần thể. Thời gian bán thải của thuốc là khoảng 12 giờ. Sau khi dùng đường uống 

[14C]-bexagliflozin cho những người khỏe mạnh, 91,6% phóng xạ đầu vào đã được phục hồi, 51,1% trong phân, phần lớn là bexagliflozin và 40,5% trong nước tiểu, phần lớn là 3′-O-glucuronide. Tỷ lệ phóng xạ đầu vào được phục hồi dưới dạng bexagliflozin trong nước tiểu và phân lần lượt là 1,5% và 28,7%. 

2.5 Dược động học trên đối tượng đặc biệt

Bệnh nhân suy thận 

Trong một nghiên cứu dược lâm sàng trên bệnh nhân mắc đái tháo đường type 2 và suy thận nhẹ (eGFR 60 - 89 mL/phút/1,73 m2), trung bình (eGFR 30 - 59 mL/phút/1,73 m2) và nặng (eGFR dưới 30 mL/phút/1,73 m2), bexagliflozin đã tăng AUC lần lượt là 7%, 34% và 54% so với bệnh nhân có chức năng thận bình thường, sau khi sử dụng liều Brenzavvy 20 mg. Tuy nhiên, những tăng trưởng này không được coi là có ý nghĩa lâm sàng.

Theo cơ chế hoạt động của bexagliflozin, UGE 24 giờ ở bệnh nhân suy thận nhẹ, trung bình và nặng lần lượt thấp hơn 17%, 60% và 83% so với bệnh nhân đái tháo đường type 2 có chức năng thận bình thường. Điều này cho thấy khả năng hạ glucose đáp ứng dược lực học của bexagliflozin giảm khi mức độ suy thận ngày càng nghiêm trọng.

Tuy nhiên, tác động của chạy thận nhân tạo đến sự tiếp xúc với bexagliflozin vẫn chưa được đánh giá.

3 Tài liệu tham khảo

1. Tác giả Miriam E. Tucker, đăng ngày 23 tháng 01 năm 2023. FDA Approves New Type 2 Diabetes Drug Bexagliflozin, Medscape. Truy cập ngày 01 tháng 02 năm 2023.
2. Chuyên gia FDA, đăng ngày 30 tháng 01 năm 2023. Novel Drug Approvals for 2023, FDA. Truy cập ngày 02 tháng 02 năm 2023.
3. Chuyên gia FDA, đăng ngày 08 tháng 12 năm 2022. FDA Approves First Oral Treatment for Cats with Diabetes Mellitus, FDA. Truy cập ngày 02 tháng 02 năm 2023.
4. Tác giả Andrew S Allegretti và cộng sự, đăng tháng 9 năm 2019. Safety and Effectiveness of Bexagliflozin in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus and Stage 3a/3b CKD, PubMed. Truy cập ngày 02 tháng 02 năm 2023.
5. Tác giả Yuan-Di C Halvorsen và cộng sự, đăng tháng 11 năm 2019. A 96-week, multinational, randomized, double-blind, parallel-group, clinical trial evaluating the safety and effectiveness of bexagliflozin as a monotherapy for adults with type 2 diabetes, PubMed. Truy cập ngày 02 tháng 02 năm 2023.
6. Tác giả Yuan-Di Halvorsen và cộng sự, đăng tháng 01 năm 2023. A 96-week, double-blind, randomized controlled trial comparing bexagliflozin to glimepiride as an adjunct to metformin for the treatment of type 2 diabetes in adults, PubMed. Truy cập ngày 02 tháng 02 năm 2023.
7. Tờ thông tin sản phẩm BRENZAVVY, Fda.gov. Truy cập ngày 02 tháng 02 năm 2023.